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摘要：免疫細(xì)胞療法作為目前最先進(jìn)的療法之一，在癌癥等疾病的治療中起著重要作用。免疫細(xì)胞治療藥物由于在原料來(lái)源和制備工藝等方面與傳統(tǒng)藥物差異很大，臨床試驗(yàn)階段存在諸多不確定因素和風(fēng)險(xiǎn)。本文通過梳理國(guó)內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則，結(jié)合我國(guó)臨床試驗(yàn)實(shí)施現(xiàn)況，就免疫細(xì)胞治療藥物臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)管理作一探討，供業(yè)界借鑒和參考。

關(guān)鍵詞：免疫細(xì)胞治療藥物臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)管理

2017年，免疫細(xì)胞治療藥物tisagenlecleucel（商品名：Kymriah）和axicabtageneciloleucel（商品名：Yescarta）先后獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，引起醫(yī)藥學(xué)界的廣泛關(guān)注。細(xì)胞療法是藥物療法的一種全新范式，其中免疫細(xì)胞療法為目前最先進(jìn)的療法之一，已被證實(shí)對(duì)惡性腫瘤、感染和自身免疫疾病等治療有效。隨著免疫學(xué)、基因工程技術(shù)、基因編輯技術(shù)和合成生物學(xué)等不斷發(fā)展，免疫細(xì)胞療法除效力和安全性不斷得到提高外，其潛在適用范圍也在逐漸擴(kuò)大[1]。我國(guó)是目前世界上免疫細(xì)胞治療藥物研發(fā)和臨床研究最為活躍的地區(qū)之一[2]，在美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心ClinicalTrials.gov上登記的基因修飾免疫細(xì)胞療法臨床研究數(shù)達(dá)367項(xiàng)，其中179項(xiàng)由企業(yè)發(fā)起。國(guó)內(nèi)免疫細(xì)胞療法研究如火如荼，給監(jiān)管帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)。免疫細(xì)胞治療既有技術(shù)屬性，又有產(chǎn)品屬性。對(duì)此，我國(guó)相應(yīng)地也有兩種監(jiān)管模式：一種是由國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)（以下簡(jiǎn)稱為“衛(wèi)健委”）按第三類醫(yī)療技術(shù)的備案制進(jìn)行監(jiān)管，醫(yī)療機(jī)構(gòu)可依法自行決定該技術(shù)的臨床應(yīng)用；另一種是由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（以下簡(jiǎn)稱為“藥監(jiān)局”）將其作為藥品并按注冊(cè)制進(jìn)行監(jiān)管，臨床試驗(yàn)和上市銷售都須獲得批準(zhǔn)。兩套監(jiān)管法規(guī)都有效[2]。國(guó)家衛(wèi)健委和國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心都了一系列與細(xì)胞治療相關(guān)的臨床研究技術(shù)規(guī)范類文件，但這些文件均較少涉及免疫細(xì)胞治療藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理和風(fēng)險(xiǎn)管理。本文主要從臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理的角度探討免疫細(xì)胞治療藥物臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)管理，供業(yè)界借鑒和參考。

1免疫細(xì)胞治療藥物的分類和特點(diǎn)

免疫細(xì)胞治療屬過繼性免疫細(xì)胞治療，其是一種利用患者自身或供者來(lái)源的免疫細(xì)胞，經(jīng)體外培養(yǎng)擴(kuò)增、活化或基因修飾（編輯）等操作，再回輸至患者體內(nèi)，由此激發(fā)或增強(qiáng)患者的免疫功能，最終控制疾病的治療方法。免疫細(xì)胞治療藥物可主要分為兩大類[3]：一類屬非特異性療法藥物，其沒有明確的作用靶點(diǎn)，系從整體上提高患者的免疫功能而產(chǎn)生疾病治療作用的，如腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的自然殺傷細(xì)胞等傳統(tǒng)免疫細(xì)胞治療藥物；另一類屬特異性療法藥物，其有明確的作用靶點(diǎn)，經(jīng)基因修飾或編輯，能通過激活作用靶點(diǎn)來(lái)激活或提高患者的免疫功能，如嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimericantigenreceptorT-cell,CAR-T細(xì)胞）、T細(xì)胞抗原受體T細(xì)胞（T-cellreceptorT-cell,TCR-T細(xì)胞）等新型免疫細(xì)胞治療藥物。免疫細(xì)胞治療藥物除具有生物制品的性質(zhì)外，還有其自身特點(diǎn)，并由此帶來(lái)了該類藥物的高風(fēng)險(xiǎn)性。因此，在該類藥物的開發(fā)、應(yīng)用過程中均應(yīng)更加重視風(fēng)險(xiǎn)防控問題。理想的風(fēng)險(xiǎn)防控有賴于對(duì)藥物的理解和風(fēng)險(xiǎn)分析，這樣才能制定出有針對(duì)性的風(fēng)險(xiǎn)防控或風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控措施。免疫細(xì)胞治療藥物的制備工藝越復(fù)雜，外源性干預(yù)越多，其總體風(fēng)險(xiǎn)就越高。例如，TCR-T細(xì)胞臨床試驗(yàn)中曾發(fā)生受試者因心源性休克和嚴(yán)重神經(jīng)毒性而死亡的情況[4]；CAR-T細(xì)胞治療的常見不良反應(yīng)包括細(xì)胞因子釋放綜合征、神經(jīng)毒性、過敏反應(yīng)、移植物抗宿主病和腫瘤溶解綜合征等，其中細(xì)胞因子釋放綜合征可引發(fā)致命的全身炎性反應(yīng)[5]。

2臨床試驗(yàn)階段的風(fēng)險(xiǎn)因素

與傳統(tǒng)小分子化學(xué)藥物不同，免疫細(xì)胞治療藥物在人體內(nèi)是通過功能代償產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)的，其動(dòng)物模型研究數(shù)據(jù)可為人體應(yīng)用提供的有效信息相對(duì)有限。因此，在免疫細(xì)胞治療藥物臨床試驗(yàn)中，特別是首次人體試驗(yàn)時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)管控非常重要。

2.1臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)

免疫細(xì)胞治療藥物臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)與該類藥物的性質(zhì)和具體藥物的特點(diǎn)相關(guān)。對(duì)于免疫細(xì)胞治療藥物，由于其臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)外推存在局限性，使得臨床試驗(yàn)早期的劑量探索難度增大，同時(shí)導(dǎo)致對(duì)人體免疫應(yīng)答、脫靶效應(yīng)、遺傳毒性和致癌性等預(yù)測(cè)的不確定性增加。早期臨床試驗(yàn)一般應(yīng)確定關(guān)鍵試驗(yàn)時(shí)所用劑量，但要確定免疫細(xì)胞治療藥物的劑量卻頗具挑戰(zhàn)性：很多免疫細(xì)胞治療藥物往往包含多種類型的免疫細(xì)胞，發(fā)揮治療作用的和引起不良反應(yīng)的免疫細(xì)胞的類型均難以準(zhǔn)確識(shí)別；免疫細(xì)胞治療藥物可能含有影響其轉(zhuǎn)導(dǎo)效率和效力的非活性顆粒，如空衣殼、病毒樣顆粒等；對(duì)于某些自體和異體來(lái)源的免疫細(xì)胞治療藥物，由于起始材料固有的變異性，相同劑量所含有的免疫細(xì)胞數(shù)可能不同；免疫細(xì)胞治療藥物的治療效力可能與其植入或轉(zhuǎn)導(dǎo)效率有關(guān)[6]。此外，免疫細(xì)胞治療藥物為個(gè)體化治療藥物，這使得在早期臨床試驗(yàn)中對(duì)其進(jìn)行安全性和量效關(guān)系評(píng)估的難度增大。免疫細(xì)胞治療藥物的安全性受免疫細(xì)胞類型、生物活性、靶抗原選擇和是否經(jīng)過基因修飾等多種因素的影響，其不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間和嚴(yán)重性也與免疫細(xì)胞在人體內(nèi)的存活、增殖和分布等特征密切相關(guān)，故該類藥物的不良反應(yīng)性質(zhì)、發(fā)生率、持續(xù)時(shí)間和免疫原性均有很大的不確定性。

2.2倫理審查的風(fēng)險(xiǎn)

免疫細(xì)胞治療屬于新興治療技術(shù)，臨床研究風(fēng)險(xiǎn)高，對(duì)倫理審查的要求也高。在免疫細(xì)胞治療藥物臨床試驗(yàn)倫理審查中，除傳統(tǒng)藥物臨床試驗(yàn)倫理審查內(nèi)容外，還需特別關(guān)注該類藥物的免疫細(xì)胞來(lái)源、獲取和操作過程是否符合倫理，對(duì)制備過程中不合格和臨床試驗(yàn)中剩余的免疫細(xì)胞治療藥物是否采用了妥善、合法并符合倫理的處理方法等[7]。我國(guó)是免疫細(xì)胞治療藥物研發(fā)大國(guó)，正在進(jìn)行的相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)量龐大，其中約半數(shù)由企業(yè)發(fā)起，存在較大的風(fēng)險(xiǎn)和監(jiān)管缺失問題。須指出的是，若將未嚴(yán)格按照《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》開展的非注冊(cè)臨床研究數(shù)據(jù)用于藥品注冊(cè)申請(qǐng)，存在研究數(shù)據(jù)質(zhì)量無(wú)法保證和不可靠的風(fēng)險(xiǎn)[8]。目前，我國(guó)臨床試驗(yàn)的倫理審查主要由醫(yī)療機(jī)構(gòu)自行發(fā)起和組織的倫理委員會(huì)執(zhí)行，缺乏完善的組織架構(gòu)和科學(xué)的管理制度，且在實(shí)際審查過程中往往缺乏具體的、客觀的審查標(biāo)準(zhǔn)。在對(duì)創(chuàng)新性藥物臨床試驗(yàn)的倫理審查中，由于缺乏可借鑒的經(jīng)驗(yàn)，倫理委員會(huì)常常只注重程序?qū)彶槎鲆晫?duì)科學(xué)性的審查，尤其是對(duì)試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性審查[9]。審查流于形式，審查過程記錄不完整，討論不充分。此外，一些倫理委員會(huì)只重視初始審查而忽視跟蹤審查，對(duì)研究進(jìn)展情況未予以及時(shí)關(guān)注。

2.3申辦者的風(fēng)險(xiǎn)

2.3.1未建立臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系

與傳統(tǒng)藥物相比，免疫細(xì)胞治療藥物屬于個(gè)體化治療藥物，實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化的難度較大，在臨床試驗(yàn)階段的不確定因素很多。但在臨床試驗(yàn)準(zhǔn)備階段，申辦者往往未建立臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系，或建立的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系不完善，使得對(duì)臨床試驗(yàn)過程中風(fēng)險(xiǎn)因素的評(píng)估不夠及時(shí)和有效，導(dǎo)致研究期間有時(shí)會(huì)出現(xiàn)不受控或很多突發(fā)情況，影響受試者的安全和治療效果的評(píng)價(jià)[10-11]。

2.3.2臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理體系不完善

免疫細(xì)胞治療藥物，尤其是其中的特異性療法藥物，臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生可疑非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)（suspectedunexpectedseriousadversereaction,SUSAR）的風(fēng)險(xiǎn)較高。在SUSAR報(bào)告方面，目前仍存在報(bào)告數(shù)量少于實(shí)際發(fā)生數(shù)量和未嚴(yán)格按照相關(guān)要求進(jìn)行快速報(bào)告的情況。此外，提交的SUSAR報(bào)告的質(zhì)量和規(guī)范性均較差，包括遺漏重要信息、對(duì)SUSAR的理解不到位所產(chǎn)生的錯(cuò)報(bào)等。這些問題的存在反映了申辦者沒有對(duì)臨床試驗(yàn)過程中安全性事件的及時(shí)監(jiān)控和完整評(píng)價(jià)體系，存在對(duì)研究期間的藥物警戒作用認(rèn)識(shí)不夠、相關(guān)經(jīng)驗(yàn)不足、藥物警戒人員缺乏等問題[12]；同時(shí)，也反映出申辦者撰寫的研究者手冊(cè)在內(nèi)容完整性上存在欠缺，使得研究者對(duì)試驗(yàn)藥物的認(rèn)識(shí)不深，申辦者與研究者之間對(duì)研究者手冊(cè)內(nèi)容的溝通不充分，對(duì)研究期間發(fā)生的安全性數(shù)據(jù)的溝通不及時(shí)，未建立快速溝通機(jī)制。

2.3.3數(shù)據(jù)管理質(zhì)量不高

在免疫細(xì)胞治療藥物臨床試驗(yàn)過程中，除需常規(guī)收集基線數(shù)據(jù)、有效性和安全性數(shù)據(jù)外，還需收集免疫學(xué)和細(xì)胞學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)，如評(píng)估免疫細(xì)胞在人體內(nèi)增殖、存活和分布的數(shù)據(jù)，通過細(xì)胞和（或）體液免疫應(yīng)答評(píng)估免疫細(xì)胞在人體內(nèi)活性的數(shù)據(jù)，細(xì)胞因子水平監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)等。此外，還有免疫細(xì)胞的制備、保存、轉(zhuǎn)運(yùn)、給藥過程和長(zhǎng)期隨訪等數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)的特殊性和復(fù)雜性對(duì)數(shù)據(jù)管理提出了更高的要求。既往臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查發(fā)現(xiàn)，申辦者在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理中存在很多問題，如數(shù)據(jù)不一致、不完整，修改不規(guī)范等。缺乏有效的數(shù)據(jù)質(zhì)量管理體系會(huì)導(dǎo)致數(shù)據(jù)不真實(shí)、不完整、不準(zhǔn)確和不可溯源，進(jìn)而影響臨床試驗(yàn)的質(zhì)量[10]。

2.3.4試驗(yàn)藥物管理不到位

既往臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查發(fā)現(xiàn)，申辦者也存在試驗(yàn)藥物管理方面的問題，如試驗(yàn)藥物運(yùn)輸過程中的溫度控制不符合要求，試驗(yàn)藥物管理的整個(gè)環(huán)節(jié)的記錄不全等[11]。免疫細(xì)胞治療藥物有保質(zhì)期短、對(duì)保存溫度要求高的特點(diǎn)，對(duì)其試驗(yàn)藥物實(shí)施實(shí)時(shí)性管理非常重要。

2.4臨床研究團(tuán)隊(duì)的風(fēng)險(xiǎn)

免疫細(xì)胞治療屬于新興治療技術(shù)，開展免疫細(xì)胞治療藥物臨床試驗(yàn)，尤其是早期臨床試驗(yàn)，對(duì)臨床研究團(tuán)隊(duì)的學(xué)術(shù)水平和臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的要求非常高。既往臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查發(fā)現(xiàn)，臨床研究團(tuán)隊(duì)往往存在以下問題：研究者的資質(zhì)有欠缺，承擔(dān)的試驗(yàn)項(xiàng)目過多；違背試驗(yàn)方案，包括違背受試者入選、排除標(biāo)準(zhǔn)，給藥劑量及其次數(shù)與試驗(yàn)方案不符，未依從試驗(yàn)方案判斷有效性和安全性，未依從試驗(yàn)方案進(jìn)行治療；試驗(yàn)記錄不完整、不一致，在保護(hù)受試者安全方面有欠缺，對(duì)有臨床意義的異常未隨訪至正?；蚍€(wěn)定；試驗(yàn)藥物的發(fā)放、回收記錄不全等[11]。另外，國(guó)內(nèi)現(xiàn)已上市的免疫細(xì)胞治療藥物數(shù)量很少，臨床研究團(tuán)隊(duì)在實(shí)施該類藥物注冊(cè)臨床試驗(yàn)方面的經(jīng)驗(yàn)相對(duì)不足，在技術(shù)、風(fēng)險(xiǎn)防控甚至規(guī)章制度的建立等方面均存在一定的困難。

3風(fēng)險(xiǎn)管理相關(guān)建議

3.1健全和完善倫理審查機(jī)制

針對(duì)免疫細(xì)胞治療藥物臨床試驗(yàn)，組建專業(yè)性強(qiáng)的倫理審查專家組很有必要。倫理委員會(huì)可組建獨(dú)立的專項(xiàng)審查小組，包含有免疫細(xì)胞治療相關(guān)專業(yè)背景的人員，或聘請(qǐng)相關(guān)領(lǐng)域的專家作為顧問。專項(xiàng)審查小組成員應(yīng)持續(xù)跟蹤國(guó)內(nèi)外相關(guān)法規(guī)和指導(dǎo)原則，參加免疫細(xì)胞治療藥物相關(guān)的專題培訓(xùn)和倫理審查培訓(xùn)，持續(xù)提高對(duì)該類藥物的倫理審查能力。倫理委員會(huì)還應(yīng)建立免疫細(xì)胞治療藥物臨床試驗(yàn)倫理審查標(biāo)準(zhǔn)，有針對(duì)性地建立各審查板塊的規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，加強(qiáng)對(duì)試驗(yàn)方案和知情同意書等文件的審查力度，提高審查的質(zhì)量和效率。此外，倫理委員會(huì)應(yīng)提高風(fēng)險(xiǎn)防控意識(shí)，高度重視風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)處置預(yù)案，加強(qiáng)持續(xù)審查意識(shí)。同時(shí)，也應(yīng)關(guān)注臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的依據(jù)。美國(guó)開展的CAR-T細(xì)胞臨床試驗(yàn)一般均在Ⅰ期試驗(yàn)結(jié)束后再進(jìn)行下一期的試驗(yàn)，而中國(guó)開展的CAR-T細(xì)胞臨床試驗(yàn)往往為單中心試驗(yàn)，受試者數(shù)較少，故多直接進(jìn)行Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)更加激進(jìn)。在受試者數(shù)較少的情況下，采用激進(jìn)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)不僅可能導(dǎo)致不能充分獲得有效性證據(jù)，還存在一定的安全性風(fēng)險(xiǎn)[13]。對(duì)于此類臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，倫理審查時(shí)需關(guān)注試驗(yàn)方案中是否明確了從劑量遞增階段轉(zhuǎn)至劑量擴(kuò)展階段的原則和方法[3]。在審查知情同意書時(shí)，應(yīng)特別關(guān)注其是否充分表述了免疫細(xì)胞治療可能有的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，以及受試者受到損害時(shí)的治療和保險(xiǎn)措施等[7]。在跟蹤審查階段，倫理委員會(huì)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注可能會(huì)提高受試者風(fēng)險(xiǎn)或顯著影響臨床試驗(yàn)實(shí)施的改變，上報(bào)的SUSAR及轉(zhuǎn)歸，可能對(duì)受試者的安全或臨床試驗(yàn)的實(shí)施產(chǎn)生不利影響的新信息等。

3.2強(qiáng)化申辦者的主體責(zé)任

3.2.1建立風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、監(jiān)測(cè)與管理體系

作為藥品注冊(cè)申請(qǐng)人，申辦者承擔(dān)臨床試驗(yàn)的主體責(zé)任，在開展免疫細(xì)胞治療藥物臨床試驗(yàn)之前就應(yīng)建立科學(xué)、有效的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系，確定試驗(yàn)中可能出現(xiàn)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，并采取適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)管理策略?？稍谂R床試驗(yàn)方案中明確相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)防控措施，通過收集安全性數(shù)據(jù)逐步減少這種不確定性[14]。申辦者應(yīng)完善臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理體系和組織架構(gòu)，設(shè)置與臨床試驗(yàn)科學(xué)設(shè)計(jì)相關(guān)的醫(yī)學(xué)部門，在臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)方面查缺補(bǔ)漏，有效建立質(zhì)量管理部門與各業(yè)務(wù)部門之間的溝通協(xié)調(diào)機(jī)制[11]。申辦者應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告和風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)管理制度，根據(jù)免疫細(xì)胞治療藥物的性質(zhì)、作用機(jī)制、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果、相關(guān)臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)等進(jìn)行安全性監(jiān)測(cè)，及時(shí)評(píng)估免疫細(xì)胞治療相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)問題[7]。申辦者在整個(gè)臨床試驗(yàn)階段均應(yīng)對(duì)安全性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，及時(shí)分析重要的已知和潛在的風(fēng)險(xiǎn)信息，包括遲發(fā)性不良事件（如致癌性）的發(fā)生率、嚴(yán)重性和危險(xiǎn)因素等，并采取必要的措施使風(fēng)險(xiǎn)最小化[3]。如預(yù)期需對(duì)受試者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，也應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中明確隨訪期間不良事件報(bào)告的要求[6]。

3.2.2保持與研究者、受試者的密切溝通

申辦者在臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)防控中不僅要承擔(dān)主體責(zé)任，還要起到一個(gè)溝通橋梁的作用，在整個(gè)研究期間均應(yīng)與研究者保持密切溝通。申辦者應(yīng)向各研究中心的研究者和受試者及時(shí)通報(bào)嚴(yán)重不良事件、SUSAR等信息，在臨床試驗(yàn)方案中明確規(guī)定申辦者與各研究中心、研究者和受試者之間的安全性數(shù)據(jù)溝通及快速實(shí)施糾正預(yù)防措施的流程[14]。考慮到免疫細(xì)胞治療藥物的儲(chǔ)存、運(yùn)輸和使用條件均有可能影響其質(zhì)量，申辦者應(yīng)向研究者提供藥物管理相關(guān)培訓(xùn)。申辦者應(yīng)將藥物的相關(guān)信息完整提供給研究者和受試者，以避免臨床上的不當(dāng)操作影響藥物質(zhì)量，也為研究者進(jìn)行安全性評(píng)估提供科學(xué)依據(jù)。例如，對(duì)于含有傳染性生物材料的免疫細(xì)胞治療藥物，應(yīng)向研究者提供詳細(xì)的處置說明；如藥物包含有可能脫落的病毒載體，應(yīng)向研究者和受試者明確告知相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)防措施；如受試者有發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，則應(yīng)事先告知研究者可采取的措施（如使用白介素-6抑制劑等）。

3.2.3及時(shí)更新、完善研究者手冊(cè)

在臨床試驗(yàn)過程中，申辦者應(yīng)定期更新研究者手冊(cè)，以納入試驗(yàn)藥物相關(guān)的新信息，特別是關(guān)于不良反應(yīng)和安全用藥的信息，并及時(shí)通告所有研究者。免疫細(xì)胞治療藥物的給藥方案較為復(fù)雜，研究者手冊(cè)應(yīng)提供全面的藥物風(fēng)險(xiǎn)信息，包括與給藥程序相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，如短期和長(zhǎng)期安全性信息、免疫原性等。對(duì)于免疫細(xì)胞治療藥物中的特異性療法藥物，還應(yīng)提供與既往感染史、接種史相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)信息，以及合并用藥、序貫使用其他治療藥物對(duì)試驗(yàn)藥物的潛在影響等。此外，應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案和研究者手冊(cè)中明確關(guān)于保護(hù)受試者免受已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的措施。

3.2.4加強(qiáng)對(duì)試驗(yàn)藥物的管理

免疫細(xì)胞治療藥物的生產(chǎn)者應(yīng)建立可追溯的藥物管理體系，以確保免疫細(xì)胞從供者到受者全過程的可追溯性。需規(guī)范并監(jiān)控生產(chǎn)操作過程，嚴(yán)格防止不同供者或不同批次免疫細(xì)胞治療藥物的混淆[7]。申辦者應(yīng)明確臨床試驗(yàn)各參與方在藥物管理體系中的責(zé)任和職責(zé)，明確藥物管理的記錄方式，并充分告知研究者，以確保免疫細(xì)胞治療藥物的可追溯性[6]。對(duì)于在給藥前的運(yùn)輸和儲(chǔ)存過程中需控制溫度的免疫細(xì)胞治療藥物，申辦者應(yīng)確保滿足所需溫度控制條件；對(duì)于保質(zhì)期短的免疫細(xì)胞治療藥物，應(yīng)在臨床試驗(yàn)記錄中明確記錄從生產(chǎn)到對(duì)受試者用藥的時(shí)間。

3.3建立專業(yè)化的研究團(tuán)隊(duì)

具有豐富臨床試驗(yàn)實(shí)施經(jīng)驗(yàn)和合作精神的研究團(tuán)隊(duì)是臨床試驗(yàn)項(xiàng)目得以順利開展和高質(zhì)量完成的重要保證。在免疫細(xì)胞治療藥物臨床試驗(yàn)開始前，研究者即應(yīng)充分熟悉試驗(yàn)方案和研究者手冊(cè)等中的相關(guān)內(nèi)容，以能嚴(yán)格把握該藥物的使用范圍，及時(shí)評(píng)估受試者的獲益風(fēng)險(xiǎn)比。研究者在臨床試驗(yàn)實(shí)施過程中應(yīng)嚴(yán)格遵守試驗(yàn)方案中的各項(xiàng)規(guī)定，按照規(guī)定的流程和方式進(jìn)行免疫細(xì)胞的采集和回輸。研究者應(yīng)充分熟悉免疫細(xì)胞治療藥物不良反應(yīng)的處理方法和流程。可通過在臨床試驗(yàn)前進(jìn)行應(yīng)急預(yù)案處理流程的演練來(lái)增強(qiáng)應(yīng)對(duì)能力，使之在緊急情況下如出現(xiàn)過敏反應(yīng)、細(xì)胞因子釋放綜合征等情況時(shí)具有應(yīng)急處理能力。另外，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)于接受免疫細(xì)胞治療藥物中的特異性療法藥物治療的患者應(yīng)作長(zhǎng)期隨訪，研究者應(yīng)在給藥期間和給藥后對(duì)受試者進(jìn)行密切觀察，按照臨床試驗(yàn)方案的要求認(rèn)真完成長(zhǎng)期跟蹤隨訪，并做好跟蹤隨訪記錄[14]。研究者還應(yīng)關(guān)注免疫細(xì)胞治療藥物相關(guān)的安全性信息，提高風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)。例如，李艷蓉等[15]近期對(duì)CAR-T細(xì)胞治療藥物臨床試驗(yàn)的SUSAR報(bào)告進(jìn)行了匯總分析，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征和腦病綜合征均主要發(fā)生于60~69歲受試者人群，其中半數(shù)細(xì)胞因子釋放綜合征發(fā)生于給藥后第1~3天，半數(shù)腦病綜合征發(fā)生于給藥后第5~8天，且這兩不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間越早，程度越嚴(yán)重。

4小結(jié)

免疫細(xì)胞治療發(fā)展迅猛，未來(lái)幾年內(nèi)將在惡性腫瘤等疾病治療方面占有重要地位。對(duì)于免疫細(xì)胞治療藥物，歐盟和美國(guó)均按照人用藥品進(jìn)行管理，我國(guó)目前則采取藥品注冊(cè)制和醫(yī)療技術(shù)備案制并行的雙軌制管理模式，非注冊(cè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)也可在一定條件下用于支持其在我國(guó)的注冊(cè)上市和上市后安全性、有效性信息的更新。無(wú)論是走藥品注冊(cè)制還是醫(yī)療技術(shù)備案制途徑，免疫細(xì)胞治療藥物臨床試驗(yàn)的各參與方均應(yīng)落實(shí)自己的責(zé)任，確保研究數(shù)據(jù)的真實(shí)性、完整性、準(zhǔn)確性和可溯源性，通過科學(xué)評(píng)價(jià)，最終提供給患者安全、有效、質(zhì)量可控的免疫細(xì)胞治療藥物。

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作者： 趙真  單位：上海藥品審評(píng)核查中心