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摘要炎癥性腸病是臨床一類病因不明，治療棘手的嚴(yán)重疾患，且由于其具有惡變傾向而對(duì)患者造成更大的威脅。本文從免疫學(xué)的角度綜述了炎癥性腸病病因和發(fā)病機(jī)理的研究進(jìn)展，以期能找到特異的治療方法和途徑，阻斷疾病的發(fā)展，或者從根本上預(yù)防炎癥性腸病的發(fā)生。

炎癥性腸病(inflammatoryboweldisease,IBD)包潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerativecolitis,UC）和克隆氏?。–rohn’sdisease,CD)，是胃腎腸道中除惡變外最嚴(yán)重的疾病之一，其病因和確切的發(fā)病機(jī)理目前仍不清楚。一般認(rèn)為是在遺傳物質(zhì)基礎(chǔ)上，由于抗原刺激和體內(nèi)免疫系統(tǒng)的激活，各種環(huán)境因素相互作用而引起一種以腸道炎癥為主要表現(xiàn)的慢性疾患[1，2]。目前免疫因素在IBD發(fā)病中的作用已經(jīng)得到肯定且研究日益深入。本文就迄今為止國內(nèi)外對(duì)IBD的病因的發(fā)病機(jī)理在免疫學(xué)上的研究進(jìn)展作一綜述。

1回顧

多年來，有許多學(xué)者提出了IBD的各種致病假說。1984年，Chiodini等[3]首次在CD患者的病變組織中分離出副結(jié)核分枝桿菌，隨后Sanderson等[4]應(yīng)用PCR擴(kuò)增技術(shù)證實(shí)并提出了副結(jié)核分枝桿菌與CD之間的病因?qū)W關(guān)系。還有研究認(rèn)為[5]，機(jī)體免疫系統(tǒng)的異常是誘發(fā)IBD的重要原因。1992年，Pavli等[6]提出傳入肢理論，認(rèn)為微生物及飲食等大分子抗原和機(jī)體腸粘膜通透性增高是CD發(fā)生的因素之一。1996年國際IBD會(huì)議上，普遍認(rèn)為IBD有基因易感性和遺傳特質(zhì)性，并將飲食、吸煙、產(chǎn)期事件、闌尾切除術(shù)、口服避孕藥等列為誘發(fā)IBD的危險(xiǎn)因素。

2IBD與MHC

IBD與免疫系統(tǒng)的激活及免疫細(xì)胞產(chǎn)物之間的關(guān)系非常密切。無論細(xì)胞免疫還是體液免疫，人類白細(xì)胞抗原（HLA）的限制在免疫反應(yīng)中起了關(guān)鍵作用。正常的結(jié)腸上皮不表達(dá)HLA-Ⅱ類抗原，但在IBD活動(dòng)期卻具有表達(dá)能力，使得上皮細(xì)胞成為抗原提呈細(xì)胞而導(dǎo)致進(jìn)一步的免疫激活。Toyoda等[7]用分子學(xué)基因分類及結(jié)合使用PCR等位基因特異性寡核苷肽雜交技術(shù)系統(tǒng)研究了HLA-Ⅱ類基因與IBD的關(guān)系。結(jié)果表明，CD患者的HLA-DR1出現(xiàn)率增加（P＜0.05)，UC患者的HLA-DR2出現(xiàn)率增加（P＜0.01)，而HLA-DR4與HLA-DRw6出現(xiàn)率均減少（P＜0.05）。Masuda等[8]研究則發(fā)現(xiàn)，DR4出現(xiàn)在左半結(jié)腸的頻率比全結(jié)腸炎高，DRw11-DR2結(jié)合型在全結(jié)腸炎患者中有非常高的檢出率，而在患者行結(jié)腸切除術(shù)后，DRw11出現(xiàn)率減少。

3IBD與抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）

ANCA是一組針對(duì)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞顆粒蛋白的特異性抗體。近幾年ANCA與IBD的關(guān)系是研究熱點(diǎn)之一，進(jìn)展很快，已證實(shí)大部分UC患者血清中存在ANCA。ANCA采用免疫熒光檢測可分為胞漿型（cANCA）和核旁型（pANCA），后者與IBD相關(guān)。對(duì)pANCA研究發(fā)現(xiàn)普遍人群中陽性率為2.9%，CD患者陽性率為10%~20%，而UC患者的陽性率達(dá)50%~85%。反映了病變過程中機(jī)體存在免疫功能紊亂。由于ANCA在UC患者中呈家族聚集現(xiàn)象，有希望成為UC較特異的血清標(biāo)記物[9]。

4IBD與血小板異常[10，11]

近年來研究發(fā)現(xiàn)IBD患者存在著血小板形態(tài)和功能的異常，表現(xiàn)為血小板體積縮小，活化增加，促炎和促血栓作用增強(qiáng)，在IBD粘膜損傷中起重要作用。血小板活化可釋放出多種炎性介質(zhì)，如血小板活化因子（PAF），12-羥二十烷四烯醇酸（12-HETE）、轉(zhuǎn)化生長因子β（TGFβ）、氧自由基等，促使其他炎癥細(xì)胞聚集、趨化、或者通過調(diào)節(jié)其他炎性細(xì)胞活性，參與IBD腸粘膜的炎癥反應(yīng)。如可激活中性粒細(xì)胞釋放大量PAF，后者進(jìn)入腸系膜血循環(huán)，可延長或促進(jìn)血小板活化。致敏的血小板接觸適當(dāng)抗原可使其表面的IgE受體活化產(chǎn)生自由基，氧自由基不僅能造成細(xì)胞毒性損傷，還可作為促進(jìn)血小板活化的介質(zhì)，從而形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致腸粘膜的病理損傷。關(guān)于血小板異常的發(fā)生機(jī)制，有待于進(jìn)一步的研究闡明。

5IBD與NO[12，13]

大量資料證實(shí)，NO參與了UC發(fā)生過程中的炎癥和組織損傷。對(duì)UC活動(dòng)期患者的結(jié)腸粘膜作還原型輔酶Ⅱ（NADPH）檢測發(fā)現(xiàn)：粘膜隱窩中還原型輔酶Ⅱ依賴性黃遞酶（NADPH-diaphourase,Nd）染色增多，表明在UC中有一氧化氮合酶（NOS）誘導(dǎo)存在。NOS分為原生酶（cNOS）和誘生酶（iNOS）兩種，在UC結(jié)腸粘膜層主要以iNOS為主。NO在UC炎癥過程中充當(dāng)了雙重角色，即NO既有保護(hù)作用，又有殺傷毒性和促炎作用。在炎癥初期，可抑制激活的巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的功能，并能抑制血小板聚集，防止血栓形成，同時(shí)抑制髓過氧化物酶的活性，保護(hù)上皮屏障及促進(jìn)上皮修復(fù)。隨著炎癥的發(fā)展，大劑量NO由iNOS催化產(chǎn)生，從而一方面可通過伴隨產(chǎn)生的自由基損傷組織，另一方面啟動(dòng)機(jī)體免疫防御系統(tǒng)，如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞，抑制靶細(xì)胞內(nèi)DNA復(fù)制，或者介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)傳遞，降低靶細(xì)胞內(nèi)cAMP/cGMP比例，激活NK、LAK細(xì)胞，直接增強(qiáng)其細(xì)胞毒性。若作用過強(qiáng)，即可造成正常組織的損傷。

6IBD與細(xì)胞因子(cytokkines,CK)[14-16]

CK是免疫效應(yīng)細(xì)胞間的信息傳遞中介，主要由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生，與IBD發(fā)病有關(guān)的CK包括IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-11、IFN-γ和TNF-α等。CK既可以使大量的T細(xì)胞，尤其是CD4+T細(xì)胞迅速分裂、增殖，形成致敏淋巴細(xì)胞，又可以活化粒細(xì)胞、增強(qiáng)NK細(xì)胞和LAK細(xì)胞的殺傷力，并誘導(dǎo)粘附分子表達(dá)及肥大細(xì)胞脫顆粒，以增進(jìn)炎癥反應(yīng)。根據(jù)已有的研究資料，認(rèn)為IL-1、IL-2在IBD發(fā)生中起的作用非常重要。T細(xì)胞活化產(chǎn)生的IL-2可通過激活T細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生多種CK，從而參與IBD的炎癥過程。TNF-α也是CD粘膜損傷的重要介質(zhì)。用抗TNF抗體和重組人IL-10、IL-11治療CD病人，已發(fā)現(xiàn)可以使腸道炎癥很快消退。IBD炎癥粘膜的內(nèi)皮細(xì)胞成為抗原提呈細(xì)胞向CD4+T細(xì)胞提呈MHC-Ⅱ類抗原后，也有誘導(dǎo)CK異常表達(dá)。

7IBD與其他

TCR在T細(xì)胞發(fā)生效應(yīng)過程中起了重要的作用。Waters等[17]發(fā)現(xiàn)TCR-a缺陷小鼠在8~9月齡時(shí)可自發(fā)IBD，而在1周齡時(shí)感染Cryptosporidiumparvum后，4周齡時(shí)即可誘發(fā)IBD，兩者病變相似，即在腸粘膜固有層內(nèi)均有單核細(xì)胞的浸潤和增殖。加速IBD發(fā)生的機(jī)制目前尚不明確，但由此可看出TCR在維持正常非炎癥的腸道免疫調(diào)節(jié)中可能起著潛在作用。

Vainer等[18]研究認(rèn)為，選擇素（E-、P-和L-）及它們的配體、ICAM-1、VCAM-1、VLA-4和整合素β等細(xì)胞粘附分子（CAM）在UC和CD患者腸病變中有重要作用。用于治療IBD的經(jīng)典藥物一糖皮質(zhì)激素和5-氨基水楊酸的作用機(jī)制即部分與CAM的合成與功能有關(guān)。另外，在IBD患者局部粘膜和血清中均還檢測到較高的LTB4、LTC4、LTD3、LTE4、組胺、前列腺素及未分化胸腺細(xì)胞等，認(rèn)為均可能與IBD發(fā)病有關(guān)。

8小結(jié)與展望

一般來說，免疫系統(tǒng)的慢性激活都有其始動(dòng)因素存在：隱性感染；粘膜通透性增高；內(nèi)皮細(xì)胞向T細(xì)胞遞呈抗原增多；在免疫調(diào)節(jié)上出現(xiàn)有利于發(fā)生慢性免疫反應(yīng)的一些微小變化。IBD盡管與免疫因素關(guān)系非常密切，但也不似經(jīng)典的自身免疫性疾病。Fiocchi等[19]曾對(duì)131例IBD病人及其健康家屬作了抗腸上皮抗體測定。結(jié)果表明，該抗體引起的特異性細(xì)胞溶解率在IBD組要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通胃腸道疾病對(duì)照組和自身免疫性疾病組。

Yang[20]把IBD的可能發(fā)病機(jī)理描述成兩個(gè)階段：第一階段，某種始動(dòng)損害因子在其他因素促進(jìn)下，作用于腸粘膜并導(dǎo)致組織損傷。這些損害因子可來源于腸腔內(nèi)的刺激物，如食物抗原或特續(xù)存在感染的微生物。同時(shí)，粘膜屏障本身存在缺陷，使其得以穿過粘膜。粘膜免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)也有異常，或者因?yàn)闄C(jī)體對(duì)腔內(nèi)刺激物的粘膜反應(yīng)起下調(diào)作用的反饋機(jī)制有缺陷，于是對(duì)刺激發(fā)生過度反應(yīng)；疾病發(fā)生的第二階段包括炎癥反應(yīng)的展開與擴(kuò)大。幾種類型的細(xì)胞，包括淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞，聚集在最初損害的部位。這些免疫和炎癥細(xì)胞繼發(fā)產(chǎn)生一系列的介質(zhì)，如CK、廿烷類（Eicosanoids)、自由基及補(bǔ)體通路的成分，最終導(dǎo)致IBD的發(fā)生。

總之，IBD病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及到免疫學(xué)、遺傳學(xué)、分泌學(xué)以及環(huán)境因素等多方面的問題。研究IBD的致病機(jī)理是為了能找到特異的藥物，阻斷疾病的發(fā)展，或者從根本上預(yù)防IBD的發(fā)生。相信隨著對(duì)IBD研究的深入，必將全面的認(rèn)識(shí)醫(yī)學(xué)上這一頑癥，并發(fā)現(xiàn)更多更有效的藥物以使患者獲得痊愈。

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