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那么,“生物免疫治療”到底是何方神圣?對腫瘤治療能起什么作用?哪些病人才適合這樣的治療方式呢?
生物治療:
對付腫瘤的未來方向
據(jù)廣州醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師金川介紹,手術(shù)、放療和化療是目前公認(rèn)的腫瘤治療“指定動作”。但一個不可回避的事實(shí)卻是,光靠這些傳統(tǒng)的方法,已經(jīng)難以殺滅患者體內(nèi)殘存的腫瘤細(xì)胞。正因如此,隨著科技進(jìn)步,目前腫瘤治療已進(jìn)入生物治療時代,而且生物治療將成為日后腫瘤治療的主導(dǎo)。
而“免疫細(xì)胞治療”其實(shí)就是生物治療的一種?!罢f起‘生物治療’,大家可能覺得很陌生,但如果提及靶向治療,相信大家都不陌生,其實(shí)靶向治療就是生物治療的一種?!苯鸫ㄕf。目前臨床上比較常見的生物治療方法,一種是靶向藥物,另一種則是免疫細(xì)胞治療。
作用機(jī)理:
激發(fā)自身抵抗力殺滅癌細(xì)胞
金川指出,其實(shí)“免疫細(xì)胞治療”并不是什么新鮮事物,它在國內(nèi)外開展的時間已有三四十年。
金川說,免疫細(xì)胞治療等生物治療與傳統(tǒng)化學(xué)藥物最大的區(qū)別在于,前者主要是利用人體自身的免疫細(xì)胞而不是傳統(tǒng)的化學(xué)藥品來殺傷腫瘤細(xì)胞的。而且與傳統(tǒng)方法相比,生物治療的針對性更精確,“它瞄準(zhǔn)的是腫瘤細(xì)胞本身,不會‘傷及無辜’?!?/p>
而具體到免疫細(xì)胞治療,其方法就是從患者的外周血中采集單個核細(xì)胞,然后送到專業(yè)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)進(jìn)行培養(yǎng)、擴(kuò)增、誘導(dǎo),刺激細(xì)胞中的腫瘤抗原,從而獲得能識別癌細(xì)胞的DC細(xì)胞和具有高殺瘤活性的CIK細(xì)胞,然后如同打點(diǎn)滴一樣分次回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。這樣一來,這些攜帶了“秘密武器”的免疫細(xì)胞就能有效抑制腫瘤細(xì)胞生長、消除轉(zhuǎn)移病灶,達(dá)到預(yù)防和控制腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,實(shí)現(xiàn)延長患者生存期、提高患者生活質(zhì)量的多重目標(biāo)。“值得一提的是,免疫細(xì)胞治療目前已經(jīng)納入了廣州的醫(yī)保?!?/p>
適應(yīng)癥:
晚期癌癥患者獲益不大
前言
口腔頜面部惡性腫瘤主要發(fā)生在口腔與頜骨處,約占全身惡性腫瘤的3%,其中鱗狀上皮細(xì)胞癌最常見??谇活M面部的勝利解剖形態(tài)較為特殊,對于人體面部的美觀及口腔行使正常生理功能有著重要影響,因此,對于口腔頜面部惡性腫瘤的治療,臨床上治療方法的選擇不僅僅對疾病的治療與預(yù)后有著重大意義,且對患者面容外觀有著重要影響。本文將就治療口腔頜面部惡性腫瘤的方法進(jìn)行簡述。
1 單一治療法
目前臨床上對與口腔頜面部惡性腫瘤的治療手段主要有三種,即手術(shù)治療,化學(xué)治療及放射治療,針對不同的病人,病情以及其他特殊情況,三種治療方式均有不可替代性。而隨著醫(yī)學(xué)的法杖與進(jìn)步,臨床上對腫瘤的研究進(jìn)一步加深,相繼出現(xiàn)新的治療手段,如生物治療以及中醫(yī)治療等有效治療手段。
1.1 手術(shù)治療 目前臨床上治療口腔頜面部惡性腫瘤的主要手段仍為外科手術(shù)治療。外科手術(shù)治療包括對病灶的清除及對缺損組織的修復(fù)兩部分,病灶的清除應(yīng)遵循"無瘤"原則,即最大程度的切除腫瘤同時保留正常組織。手術(shù)治療的主要目的是保存患者的生存質(zhì)量,其次要恢復(fù)患者口腔頜面部的生理功能與美觀。隨著吻合血管的顯微技術(shù)在外科手術(shù)中的應(yīng)用與修復(fù)外科的發(fā)展,腫瘤的切除率在臨床上得到了較大的提高,并且對生理功能的恢復(fù)及美觀的保證有著積極意義【2】。
口腔頜面部惡性腫瘤的早期切除能很好地提高患者的生存率,多數(shù)患者在術(shù)后都能生存較長的一段時間,但臨床上,多數(shù)患者進(jìn)行手術(shù)時已經(jīng)處于腫瘤晚期,此時,不僅僅手術(shù)需要切除范圍大,且難度高,在現(xiàn)有的醫(yī)療手段下很難提高患者的生存率,延長患者生存時間。
總的來講,手術(shù)治療口腔頜面部惡性腫瘤在臨床上的治療特點(diǎn)僅僅體現(xiàn)在疾病的某一特殊進(jìn)程中,而不能再任意時段體現(xiàn)出很好的效果。
1.2 化學(xué)治療 化學(xué)治療是應(yīng)用不良反應(yīng)小且被證實(shí)治療效果好的單一或聯(lián)合藥物來治療口腔頜面部惡性腫瘤的手段。我國臨床使用化學(xué)治療起步于二十世紀(jì)中后期,對腫瘤治療的有效率應(yīng)個體差異而有較大的浮動。
臨床試驗(yàn)證實(shí),化學(xué)治療除卻淋巴造血系統(tǒng)腫瘤和未分化的癌以外,單純的化學(xué)藥物對口腔中產(chǎn)生的大部分惡性實(shí)體瘤均不能起到很好的治療效果,而聯(lián)合藥物治療由于針對性低,容易對機(jī)體起到非特異性殺傷作用從而對自身健康組織造成損傷【3】。
由于化學(xué)治療的局限性,臨床現(xiàn)在已將之與手術(shù)治療結(jié)合,以手術(shù)治療為主,輔助以化學(xué)治療,輔助化學(xué)治療應(yīng)其條件易于控制,在口腔頜面部惡性腫瘤進(jìn)行手術(shù)治療前。
1.3 放射治療 放射治療在臨床上治療口腔頜面部惡性腫瘤亦是一種較為重要的手段。與手術(shù)治療相比,放射治療同樣具有局限性,但其在治療過程中無需使用麻醉劑,對解剖部位及重要器官的影響小,故而安全性較高,患者也易于接受。臨床應(yīng)用表明,放射治療能對大多數(shù)的口腔頜面部惡性腫瘤起到效果。
放射治療的不足之處在于其術(shù)后不良反應(yīng)多,容易出現(xiàn)并發(fā)癥。對于早期的口腔頜面部惡性腫瘤,放射治療能較好的保留局部組織的生理功能與外形,達(dá)到使患者長期生存的目的。但是,晚期的腫瘤病變,單一的放射治療不僅治愈率低,同時保留組織器官功能的能力也會大大下降,患者就診時往往處于腫瘤病變中晚期,放射治療在殺死腫瘤細(xì)胞的同時也對正常組織細(xì)胞造成一定程度的傷害。
除此之外,還有生物治療與中醫(yī)治療,隨著對腫瘤發(fā)展機(jī)制研究的不斷深入以及生物技術(shù)迅猛提高,生物治療口腔頜面部惡性腫瘤已成為臨床上的一種治療模式,它包括免疫治療,基因治療,細(xì)胞因子治療等。目前生物治療僅僅應(yīng)用于早期的口腔頜面部惡性腫瘤,清除較小的腫瘤細(xì)胞,以及防止腫瘤的轉(zhuǎn)移,因其穩(wěn)定性不足,故而臨床上極少單獨(dú)使用生物治療。
中醫(yī)治療口腔頜面部腫瘤的方式根據(jù)腫瘤期的改變而不同,早期一般應(yīng)用中藥來抑制殺死腫瘤細(xì)胞來達(dá)到治療的目的,中期輔以滋補(bǔ)身體,增強(qiáng)機(jī)體免疫力來對抗腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移,到了晚期,中藥的應(yīng)用起到扶正祛邪的作用,大量臨床觀察表明,合理的中藥藥劑能增強(qiáng)患者術(shù)后的免疫能力,對患者術(shù)后的生產(chǎn)率的提高有著積極作用【4】。
2 綜合治療法
在單一治療無法達(dá)到預(yù)期治療效果時,人們逐漸意識到了其治療的局限性,20世界90年代開始,口腔頷面部的治療方案臨床上選擇了綜合序列治療方案,治療效果較佳。
綜合序列治療的適用人群較為特殊,主要是針對Ⅲ期或晚期患者,而且這些患者必須具備基本治療如放療、生物治療等治療過程中所需承受的傷害。綜合序列治療時,要正確結(jié)合幾種不同的治療方法,規(guī)范綜合治療,但是就國內(nèi)來說,其綜合系列治療的操作步驟和規(guī)范還不夠明確。
最后,我們要認(rèn)識到并非所有的口腔頷面部患者均適應(yīng)于綜合序列治療方案,綜合序列治療的最終目的是提高患者的生命質(zhì)量,減少患者機(jī)體損傷,在對患者進(jìn)行綜合序列治療方法時,我們要明確其治療目的,在多個專家對病例認(rèn)可后方可選擇一個規(guī)范化的綜合治療方案,治療過程中還要能根據(jù)患者在治療過程中的治療效果和各方面的反應(yīng),對治療方案及時作出調(diào)整和更改,一方面能縮短患者病程,減輕痛苦,較輕不必要的醫(yī)療費(fèi)用,另一方面以便及時發(fā)現(xiàn)問題,較早作出處理【5】。
口腔頷面部腫瘤采取綜合序列治療的治療方法,是建立在大量的臨床病例基礎(chǔ)上的,雖然口腔頷面部腫瘤綜合序列治療方法未能在較大范圍內(nèi)得到共識和廣泛應(yīng)用,但是大量案例表明:有選擇性的為小部分患者選擇綜合序列治療方法,能提高患者5年左右的存活率,提高患者的生命質(zhì)量【6】。對此,我們曾對23例口腔頷面部患者進(jìn)行了病例分析,均為口腔頜面部鱗癌,采取的治療方法為術(shù)前輔助化療,后期手術(shù)治療的綜合序列治療方案,治療結(jié)果發(fā)現(xiàn)化療有助于抑制原發(fā)腫瘤,能明顯延長患者的生命,并其不增加術(shù)后并發(fā)癥。采取化療治療和手術(shù)治療的綜合治療組與單純手術(shù)組患者的3年生存率分別為75.9%和27.1%,兩組數(shù)據(jù)比較具有差異性,5年后,兩組患者的生存率分別為56.8%和12.9%,兩組數(shù)據(jù)比較具有顯著性差異,p<0.05,數(shù)據(jù)表明:綜合序列治療能起到延長患者生命的作用,切無不利影響。
3 其他
綜上所述,口腔頷面部惡性腫瘤的治療方法各種各樣,有手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)療法、生物治療和中醫(yī)治療,除此之外,還有營養(yǎng)治療、鎮(zhèn)痛治療和心理治療等,均可以根據(jù)患者病情程度和病灶轉(zhuǎn)移情況選擇合適的治療方法。一般情況下綜合治療的治療療效較佳,手術(shù)治療仍然是口腔頷面部腫瘤的首要治療方法。特殊情況下如復(fù)發(fā)的口腔頷面部腫瘤、全身轉(zhuǎn)移的口腔頷面部腫瘤以及晚期口腔頷面部腫瘤等還需根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況和腫瘤分化程度采取合適且有效的治療方法。
參考文獻(xiàn)
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在人們的傳統(tǒng)觀念里,癌癥到了晚期已經(jīng)沒有治愈的可能,許多患者選擇放棄治療?,F(xiàn)在,已有許多針對晚期癌癥的新方法問世。晚期癌癥患者應(yīng)積極尋找??漆t(yī)生的幫助,以取得較好的治療效果。
晚期癌癥,通俗來講是已失去根治機(jī)會的惡性腫瘤。此時,腫瘤進(jìn)展形成較大體積且出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(擴(kuò)散),并伴隨一系列的并發(fā)癥,治療比較困難。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展,新的抗癌方法不斷涌現(xiàn),延長晚期腫瘤患者的生存期和提高生活質(zhì)量已經(jīng)成為可能。
治療癌癥通常采用手術(shù)、放療、化療等方法,對晚期腫瘤患者而言,除傳統(tǒng)的放化療以外,還可以采用以下治療方法。
生物治療 生物治療是目前國內(nèi)新興的一種癌癥治療方法,運(yùn)用生物技術(shù)和生物制劑,將從患者體內(nèi)采集的免疫細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)和擴(kuò)增后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。該方法可以激發(fā)和增強(qiáng)患者的自身免疫功能,從而達(dá)到治療癌癥的目的。近年來,另一類生物治療應(yīng)用到臨床并取得明顯療效,即分子靶向治療。分子靶向藥物主要作用于腫瘤相關(guān)的特定分子,阻斷腫瘤的生長,對腫瘤細(xì)胞以外的正常細(xì)胞影響較小,可延長不宜進(jìn)行手術(shù)的中晚期腫瘤患者的生命。
微創(chuàng)治療 臨床統(tǒng)計(jì)顯示,60%以上的中晚期癌癥患者可以通過微創(chuàng)治療得到治療的機(jī)會;射頻消融、微波消融等技術(shù)使不能接受傳統(tǒng)手術(shù)治療的中晚期肝癌患者,獲得了無瘤生存的可能;利用超聲聚焦的方法,可以在腫瘤局部產(chǎn)生60℃以上的高溫,完全滅活腫瘤細(xì)胞,現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于晚期肝癌、胰腺癌、肢體腫瘤的治療;微創(chuàng)治療對控制晚期癌癥的疼痛等癥狀也有較好療效。
中醫(yī)藥治療 中醫(yī)言“存有一分血,便有一分命。存得一分津液,便有一分生機(jī)”。傳統(tǒng)湯藥的使用充分體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治的個體化治療。通過醫(yī)生仔細(xì)的辨證施治,一方面可以提高患者的體質(zhì),調(diào)節(jié)腫瘤所在的微環(huán)境,間接起到控制腫瘤的作用;另一方面,部分清熱解毒的中藥還可以直接抑制腫瘤的生長。如果配合其他有效方法,有可能進(jìn)一步提高療效。當(dāng)然,中醫(yī)藥治療腫瘤必須在整體觀、辨證施治理論指導(dǎo)下實(shí)踐,決不能隨意施藥。
癌癥需要采用多種治療方法及手段,其治療周期和康復(fù)過程相對較長。因此,為晚期癌癥患者創(chuàng)造一個舒適的環(huán)境,能減輕患者痛苦,防止或減少并發(fā)癥發(fā)生。
1.做好患者心理支持 晚期腫瘤患者大多存在不同程度的恐懼心理,有的對治療失去信心、悲觀失望,甚至產(chǎn)生輕生念頭。這些情緒不但無助于機(jī)體調(diào)動自身能動性與疾病作斗爭,反而會抑制機(jī)體的免疫功能。因此,醫(yī)生和家屬要及時了解患者的真實(shí)思想,有針對性地進(jìn)行心理疏導(dǎo)。
【關(guān)鍵詞】 炎性假瘤
0引言
特發(fā)性眼眶炎性假瘤是一種常見的眼眶疾病,其診斷是一個排他性診斷,即在除外眼眶的甲狀腺相關(guān)眼病、感染、肉樣瘤病、淋巴瘤、轉(zhuǎn)移癌、Wegener肉芽腫等病變后,病因未明的炎性病變,現(xiàn)多認(rèn)為是由B和T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自體免疫反應(yīng)性疾病,是一種自限性疾病[1]。
眼眶炎性假瘤發(fā)病率約占眼眶病的5%~7.6%,居第3位[1,2]。各年齡組均可發(fā)病,平均發(fā)病年齡是40~50歲,兒童病例約占6%~17%,文獻(xiàn)報(bào)道最小的發(fā)病年齡為3mo[3]。臨床表現(xiàn)多樣,成人多為單側(cè)發(fā)病,癥狀主要局限在眶部,兒童可雙側(cè)發(fā)病,并伴有全身癥狀,如頭痛、發(fā)熱、嘔吐和嗜睡等。炎性假瘤可根據(jù)病程、組織學(xué)類型或解剖部位分類。按病程可分為急性、亞急性、慢性和復(fù)發(fā)性4期;按病理可分為淋巴細(xì)胞浸潤型、硬化型、混合型;按解剖部位分類可分為肌炎型、淚腺炎型、腫塊型、彌漫型和視神經(jīng)炎型。其中除肌炎型女性患病率是男性的2倍外,其余各型無性別差異。炎性假瘤的治療多從降低免疫反應(yīng)、減少炎性細(xì)胞浸潤和消除局部腫塊方面入手,包括藥物治療、放射治療、手術(shù)治療及生物治療等,現(xiàn)綜述如下。
1臨床觀察
由于炎性假瘤有自限性,有自發(fā)消退的可能[4],所以對于無癥狀的局限性炎性假瘤可以暫不治療,定期進(jìn)行隨診觀察。有的學(xué)者經(jīng)過臨床觀察發(fā)現(xiàn),有些經(jīng)過活檢證實(shí)為炎性假瘤的患者,未進(jìn)行任何治療,但癥狀一直沒有進(jìn)展,有的甚至自發(fā)消退,因而提出一旦經(jīng)手術(shù)或活檢證實(shí)為炎性假瘤后,不給予任何治療,只進(jìn)行臨床觀察是最好的治療方法[5]。
2藥物治療
2.1糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素治療兼有抗炎和免疫抑制作用,一直是治療炎性假瘤的首選方法,大多數(shù)文獻(xiàn)的推薦劑量是口服強(qiáng)的松60~100mg/d,對于糖皮質(zhì)激素抵抗的劑量有的可應(yīng)用到120mg/d[6]以上,然后逐漸減量,持續(xù)數(shù)周至數(shù)月。當(dāng)糖皮質(zhì)激素治療有效時,患者病情迅速好轉(zhuǎn),癥狀在1wk內(nèi)消失。糖皮質(zhì)激素對彌漫性非纖維化型和急性肌炎型療效明顯,對孤立的腫塊型或纖維硬化型療效差[4],炎性假瘤引起的視神經(jīng)炎對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好[7]。有的學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),雖然有大多數(shù)患者對糖皮質(zhì)激素治療有效,但治愈率只有37%,其中有50%的復(fù)發(fā)率[7]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)及藥物的發(fā)展,一些新的方法和藥物也用于臨床,現(xiàn)在對于復(fù)發(fā)或癥狀明顯的炎性假瘤常給予沖擊療法或局部注射糖皮質(zhì)激素??捎糜跊_擊治療的糖皮質(zhì)激素有地塞米松、甲基強(qiáng)的松龍(甲強(qiáng)龍)、強(qiáng)的松龍等,在沖擊治療后給予口服強(qiáng)的松,逐漸減量直至停藥[6,8]。用于局部注射的藥物有地塞米松、強(qiáng)的松龍、甲強(qiáng)龍、曲安奈德、得寶松等,它主要適用于淚腺炎型和局部腫塊型。復(fù)發(fā)的患者給予糖皮質(zhì)激素治療時,藥物應(yīng)該增加到能控制炎癥的治療量,由于病情反復(fù),用藥常達(dá)數(shù)月,加之糖皮質(zhì)激素治療的副作用很多,所以有的學(xué)者建議應(yīng)限制在3mo以內(nèi)[8]。
2.2免疫抑制劑 對于糖皮質(zhì)激素治療和放射治療不敏感的患者,常給予免疫抑制劑治療,以減少糖皮質(zhì)激素的用量和減輕癥狀。常用的藥物有環(huán)磷酰胺、甲胺喋呤、環(huán)孢素、硫唑嘌呤長春新堿等,給藥途徑有靜脈輸入、口服和球后注射等方法[6]。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展,對于舊的藥物有了進(jìn)一步的認(rèn)識,也有一些新的藥物應(yīng)用于臨床。
近來有的學(xué)者經(jīng)過對甲氨喋呤的療效觀察,提出小劑量甲氨喋呤的耐受性好,副作用少,因而可以替代環(huán)磷酰胺作為免疫抑制劑的首選藥[9]。有的學(xué)者發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素可以使腹膜后纖維化的患者病情得到控制,因而提出對于類似患者,例如硬化型炎性假瘤的患者可以應(yīng)用此種藥物來控制病情[10],這為硬化型炎性假瘤的藥物治療提供了一種新的依據(jù)。
隨著新的藥物的出現(xiàn),將使更多藥物應(yīng)用于治療眼眶炎性假瘤成為可能,最近文獻(xiàn)報(bào)道的新藥有麥考酚酸莫酯 它和硫唑嘌呤作用一樣是特異性藥物,主要作用于淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的鳥苷,因此抑制細(xì)胞的生長,已有成功地應(yīng)用于治療眼部炎癥性病變[11],但在眼眶炎性假瘤中的作用還有待于更多的臨床驗(yàn)證。
2.3其它藥物 應(yīng)用于治療炎性假瘤的藥物還有非甾體類抗炎藥(例布洛芬)、免疫球蛋白等。免疫球蛋白的主要作用是中和體內(nèi)的自身抗體,抑制淋巴細(xì)胞功能,抑制細(xì)胞因子生成,已有成功治療對糖皮質(zhì)激素和放療、免疫抑制劑不敏感的肌炎型炎性假瘤的報(bào)道[12],但對于其它類型的炎性假瘤還缺乏臨床報(bào)道。此類藥物價格昂貴,臨床使用受到一定限制。
3放射治療
放射治療是較早用于治療眼眶炎性假瘤的治療方法之一,它主要適用于對于糖皮質(zhì)激素抵抗、不能耐受或治療后復(fù)發(fā)的患者。有報(bào)道64%~75%的患者療效良好[4,13]。它對于有急性炎癥表現(xiàn)的病例效果良好,對于硬化型的效果較差[4]。放射治療劑量一般是10~35Gy,常用的劑量是20Gy,分10次在2~3wk內(nèi)給予。最近,有學(xué)者經(jīng)過對2例眼眶肌炎的患者的治療和文獻(xiàn)回顧性分析,提出用劑量20Gy,分10次給予放療,雖然在短期內(nèi)可以控制癥狀,但是長期療效并不理想[14]。
4手術(shù)治療
手術(shù)治療主要適用于限局性病變。急性期是手術(shù)禁忌,因?yàn)榧毙云谔瞧べ|(zhì)激素治療效果好,而手術(shù)不易找到腫塊,不易完全切除病變,且易留下瘢痕,術(shù)后可能加重組織纖維化。對糖皮質(zhì)激素、放射、免疫抑制藥物治療不能控制的局限型硬化型和細(xì)胞浸潤型的手術(shù)效果良好[4,15],而對彌漫型治療效果較差,因?yàn)椴∽兦址噶搜劭舻闹匾Y(jié)構(gòu) [1,4]。手術(shù)治療有兩個目的,切除局部病變及活檢證實(shí)病變性質(zhì)。隨著外科技術(shù)的發(fā)展,現(xiàn)在的手術(shù)方法已不局限在單純開眶手術(shù),據(jù)病變解剖部位的不同,可經(jīng)顱、上頜竇等施行手術(shù)[5]。對于視功能喪失、眼球突出明顯、導(dǎo)致暴露性角膜炎和頑固性疼痛的患者,可以行全眶內(nèi)容剜除術(shù)或后部眶內(nèi)容剜除術(shù)以解除痛苦[16]。
5生物治療
生物治療是建立于現(xiàn)代免疫學(xué)和分子生物學(xué)基礎(chǔ)上,使用生物大分子、基因以及其他天然或化學(xué)合成藥物,通過調(diào)節(jié)機(jī)體自身免疫防御機(jī)制達(dá)到治療和預(yù)防疾病目的一種全新治療方式,也就是應(yīng)用主要作用于機(jī)體免疫系統(tǒng)的生物物質(zhì)治療疾病。目前應(yīng)用于治療眼眶炎性假瘤的為腫瘤壞死因子-α抑制劑。腫瘤壞死因子(TNF)-α由活化的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞釋放,可促進(jìn)炎癥反應(yīng)。它可與2種受體即1型TNF受體(p55)和2型TNF受體(p75)結(jié)合,并在許多類型的細(xì)胞上有表達(dá)。TNF-α的生物活性可被可溶性TNF受體減弱。TNF-α拮抗劑具有抑制和降低TNF-α和其它致炎細(xì)胞因子(如IL-6,粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子和IL-8)的作用,也可減少血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生,從而減少血管的生成,抑制炎性假瘤的生長。TNF-α拮抗劑的臨床應(yīng)用為炎性假瘤的治療提供了一種新的方法。目前應(yīng)用于臨床的此類藥物有3種:英夫利昔單抗、依那西普和阿達(dá)木單抗。英夫利昔單抗1998年最初由美國食品藥品管理局被批準(zhǔn)用于Crohn病的治療。它是一種嵌合性IgG1抗TNF-α抗體,含有小鼠抗體的抗原結(jié)合區(qū)和人抗體的恒定區(qū),可與可溶性和膜結(jié)合TNF以高親和力結(jié)合,破壞TNF-α與其受體結(jié)合。它也可通過抗體依賴和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用殺傷表達(dá)TNF-α的細(xì)胞。依那西普是一種可溶性TNF受體的融合蛋白,由高親和力2型TNF受體與人IgG1 Fc段連接而成,可與TNF-α及TNF-β結(jié)合,因此可防止二者與各自受體結(jié)合。阿達(dá)木單抗是一種重組人IgG1單克隆抗體,可與人TNF-α以高親和力結(jié)合,破壞細(xì)胞因子與受體結(jié)合,溶解表達(dá)TNF-α的細(xì)胞 。
Wilson(2004年)采用英夫利昔單抗成功治愈1例難治性炎性假瘤的兒童患者[17]。同年12mo,Garrity等[6]報(bào)道治療1例合并克隆病的眼眶肌炎患者,采用英夫利昔單抗治療后發(fā)現(xiàn)患者眼眶肌炎的癥狀也得到控制,隨后又用此藥治療了6例炎性假瘤患者,除1例復(fù)發(fā)外其余都病情穩(wěn)定并成功地戒除了糖皮質(zhì)激素。最近也有人報(bào)道用此類藥物中的阿達(dá)木單抗治療肌炎型收到良好療效[18]。現(xiàn)在臨床報(bào)道僅限于治療肌炎型炎性假瘤,藥物也只有英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗,劑型也只有靜脈輸入型,而且它昂貴的價格也限制了它的應(yīng)用。雖然有以上許多不利因素,但它在眼眶炎性假瘤中的應(yīng)用,給臨床眼科醫(yī)生們治療這種疾病提供了一個新的選擇。炎性假瘤的致病原因還未明確,許多炎性因子可能是導(dǎo)致炎性假瘤發(fā)生的原因,對于炎性假瘤的病因的進(jìn)一步研究,可能提供更多治療依據(jù),使更多的生物治療方法應(yīng)用于治療炎性假瘤。
總之,由于對炎性假瘤病因的研究尚不清楚,所以對它的治療只是對癥治療,一般的治療是首選糖皮質(zhì)激素,對復(fù)發(fā)、不能耐受糖皮質(zhì)激素治療或有抵抗的患者依次進(jìn)行放射治療、免疫抑制劑或生物治療等,對于以上治療無效或視功能喪失的可給予手術(shù)治療。眼眶炎性假瘤是一種自身免疫性疾病,它和風(fēng)濕學(xué)、腫瘤學(xué)、器官移植學(xué)等學(xué)科有密切的聯(lián)系,這些學(xué)科的許多方面可以引用到治療炎性假瘤上來,隨著這些學(xué)科的發(fā)展和新藥物的出現(xiàn),人們對炎性假瘤本質(zhì)認(rèn)識的進(jìn)一步發(fā)展,將會有更多新的藥物和方法應(yīng)用于臨床,為炎性假瘤患者解除痛苦。
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潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis,UC)是一種局限于結(jié)腸和直腸黏膜或黏膜下層的、邊界清楚的炎性反應(yīng),屬于炎癥性腸病(IBD)的一種。其病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚,免疫系統(tǒng)異常是造成炎癥和組織損傷的內(nèi)在因素,并與遺傳、環(huán)境、微生物等因素密切相關(guān)。60%~85%UC患者血清中可檢測到多種自身抗體,其中報(bào)道較多是該同型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(PANCA),并發(fā)現(xiàn)與HLA-DR2 相關(guān)。臨床表現(xiàn)主要是腹痛、腹瀉、黏液膿血便、里急后重等癥狀。并可伴有關(guān)節(jié)損害,發(fā)生幾率11.5%~15.7%,多累及外周關(guān)節(jié)和中軸關(guān)節(jié),同時還有腸道外,以皮膚病變最常見(約占10%~25%),另外還可出現(xiàn)深在的疼痛性口腔潰瘍、小腿潰瘍、發(fā)熱及體重下降等。由于近年來炎性腸道疾病的動物模型制作已獲得很大的進(jìn)展,UC的治療除了使用傳統(tǒng)的氨基水楊酸外,有很多新療法的研究,其中以免疫治療和生物治療更為突出。
1 免疫抑制劑治療
全身及局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(GCS)目前仍是治UC最快速有效的藥物。GCS是中、重度UC急性期及氨基水楊酸類治療6~8周效果不佳或不能耐受的首選用藥,有最新的制劑多經(jīng)灌腸給藥,不良反應(yīng)少,二丙酸氯地米松(BDP)的臨床緩解率為36.7%。長期應(yīng)用激素治療可引起骨質(zhì)疏松,臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)13例UC患者服用間苯磺酸強(qiáng)的松龍,12周后炎癥評分降低,而骨鈣素和椎骨骨密度無明顯下降。一般認(rèn)為使用足量激素5~7天后無效都稱為激素抵抗型潰瘍性結(jié)腸炎(GRUC),曾有研究表明激素的作用與GCS的受體有關(guān),通過臨床發(fā)現(xiàn)外周血與腸黏膜中GCS的受體表達(dá)不一致,所以GCS受體并不能提供UC患者是否對激素存在抵抗的信息。對于GRUC,研究表明環(huán)孢霉素有效,但是長期使用不良作用較大。他克莫斯與環(huán)孢素有相同的機(jī)制,但療效是環(huán)孢素的100倍,毒性較小,是治療GRUC的理想藥物。靜脈用低分子肝素1周后有75%的GRUC患者達(dá)到臨床緩解,且無明顯腸道失血。機(jī)制可能是抗凝、抗炎、保護(hù)抗?jié)冃纬缮L因子如堿性纖維原生長因子(bFGF)高親和力的受體,但劑量和療程仍需進(jìn)一步研究。
2 生物治療
隨著對UC發(fā)病機(jī)制的深入研究,生物治療將成為未來IBD的重要治療方法。生物治療包括天然的生物制品、重組肽類或蛋白、抗體、核酸、細(xì)胞基因治療。以抗腫瘤壞死因子(TNF-α)單克隆抗體為代表。TNF-α是UC發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸的重要因子,在UC患者的血清、糞便及尿中均顯示TNF-α濃度升高,TNF-α是由T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子,被金屬蛋白酶TNF-α活化酶激活,其中包括黏附分子表達(dá)增加、巨噬細(xì)胞的激活以及炎性細(xì)胞因子的生成。TNF-α單克隆IgG抗體能有效而快速中和TNF-α,同時減少致炎細(xì)胞因子及抗細(xì)胞間黏附分子的釋放。其代表為infliximab(CA2)為人鼠嵌合型IgG1單克隆抗體,有報(bào)道5~20 mg/kg Inflixmab治療8例擬行結(jié)腸切除的重癥UC患者,有5例臨床癥狀得到緩解[1]。臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)患者服用infliximab對輕到重度UC均有效,可避免結(jié)腸切除術(shù)。Infliximab使用后有發(fā)生非何杰金淋巴瘤、狼瘡、結(jié)核等疾病的報(bào)道,建議先確認(rèn)有無結(jié)核感染,治療后應(yīng)長期隨訪。
3 營養(yǎng)治療
70年代初,外國學(xué)者觀察到營養(yǎng)治療對IBD治療作用,特別對于生長遲緩和有嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)的兒童患者營養(yǎng)治療是關(guān)鍵。營養(yǎng)支持可促進(jìn)黏膜修復(fù)、改變腸道菌群、改善骨質(zhì)疏松癥等,具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。
經(jīng)典的UC治療方法配合用非致病性大腸埃希菌的療效與美沙拉嗪相似,麗珠腸樂可提高機(jī)體免疫力,改善營養(yǎng)狀態(tài),促進(jìn)腸道IgA分泌,增強(qiáng)腸免疫屏障等[2],乳酸乳球菌可分泌有活性的IL-10,抑制炎癥及鏈反應(yīng)。多形擬桿菌通過PPARγ與NF-κB亞基Re1A結(jié)合后促進(jìn)NF-κB進(jìn)入漿細(xì)胞,起到抗炎作用。
短鏈脂肪酸特別是丁酸鹽的代謝異??梢鸾Y(jié)腸細(xì)胞損傷。雙歧桿菌發(fā)酵的牛奶100 ml/d,口服治療輕重中度UC,服用12周后臨床和內(nèi)鏡下炎癥活動指數(shù)明顯降低,大便中丁酸鹽、丙酸鹽增加麥芽食品(GBF)可提高腔內(nèi)丁酸鹽含量,減少臨床活動性和黏膜損害,并未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。60例慢性活動性UC患者每日口服緩釋卵磷脂6 g,持續(xù)3個月,炎癥指數(shù)
4 黏附分子抑制治療
黏附分子在炎性細(xì)胞浸潤和組織炎癥形成中起著重要作用。整合素α4β7和黏膜地址素細(xì)胞黏附分子(Mad-CAM) 相互作用介導(dǎo)腸黏膜淋巴細(xì)胞的歸巢。單次輸注3 mg/kg 抗α 4整合素可使10例活動性UC患者中6例病情得到改善。
5 白細(xì)胞提取術(shù)
白細(xì)胞提取術(shù)(LCAP)是近年來新興的治療方法?;顒有曰颊呓?jīng)LCAP治療可減少IL-1、IL-8和TNF-α的表達(dá)、減少細(xì)胞內(nèi)信號傳到通路活化成分如NF-κB、MAPK等,并抑制單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的活化。LCAP治療19例患者中14例炎癥指數(shù)
6 神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)劑
與IBD有關(guān)的促炎神經(jīng)肽有P物質(zhì)、血管活性肽(VIP)、神經(jīng)肽Y等。而降鈣素基因相關(guān)肽、生長抑素以及蛙皮素具有明顯的抗炎作用。
7 其他
國內(nèi)對中醫(yī)中藥治療UC的探討已取得了多方面的成果和經(jīng)驗(yàn),療效高、復(fù)發(fā)率低。雷公藤內(nèi)酯醇可抑制NF-κB,對結(jié)腸炎模型具有保護(hù)作用。柔肝健脾藥可使UC患者P物質(zhì)、血管活性肽減少,有解痙、止痛、消炎作用。
我國學(xué)者提出骨髓干細(xì)胞治療UC的可能性,并進(jìn)行前期預(yù)測試驗(yàn)結(jié)果提示,骨髓干細(xì)胞可隨血液循環(huán)到達(dá)結(jié)腸黏膜并轉(zhuǎn)化為結(jié)腸黏膜干細(xì)胞[3]。此方法雖然目前尚屬實(shí)驗(yàn)階段,但為UC的未來治療提供了可能性的有效途徑,前景廣闊。
此外,還有研究表明在UC治療過程中, 加用抗抑郁藥物及心理支持治療, 可以明顯改善臨床癥狀, 提高UC的治療效果, 與對照組比較差異有顯著性[4]。
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