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自從1965年chestman和Smith首先開始軟骨細胞體外培養(yǎng)用于軟骨缺損修復的研究以來［1］，人們開始對關節(jié)軟骨損傷不能通過自身的軟骨增殖修復的概念有了新的認識。實驗證明不僅年幼且年老的關節(jié)軟骨標本仍可在體外培養(yǎng)出新生透明軟骨［2］。雖然軟骨細胞增殖能力有限，其質(zhì)與量直接影響體外培養(yǎng)擴增效果，軟骨細胞生長環(huán)境不同所表現(xiàn)出的生物學特性也有差別。軟骨細胞在懸浮培養(yǎng)或半固體瓊脂培養(yǎng)基中生長良好并保持表型穩(wěn)定，在培養(yǎng)瓶底水凝膠覆蓋的四維培養(yǎng)環(huán)境中長期培養(yǎng)時軟骨細胞可形成結節(jié)結構其細胞形態(tài)胞外基質(zhì)分泌和軟骨特異性基因表達皆與關節(jié)軟骨相似。軟骨細胞的生長密度對其生長也至關重要。在同樣的條件下體外單層培養(yǎng)時，由于細胞密度不同，軟骨細胞的生長分裂經(jīng)過和形態(tài)功能完全不同。組織學檢查表明，細胞形態(tài)不同，其堿性磷酸酶活性、細胞分泌特異性基質(zhì)的功能及對細胞作用因子的反應也不同，進一步研究表明，軟骨細胞靠自分泌或旁分泌信號的方式而存活。

1細胞因子對體外培養(yǎng)軟骨細胞的影響

軟骨細胞的有限增殖性及存活密度的要求是限制軟骨細胞單層培養(yǎng)修復關節(jié)軟骨缺損及體外大量擴增的因素之一，隨著細胞生物學的發(fā)展，軟骨細胞體外培養(yǎng)特異基因表達的研究日益深入，細胞因子參與調(diào)節(jié)軟骨細胞的增殖、分化過程漸被人們所揭示，這對軟骨細胞體外培養(yǎng)研究又提出了一個新方向。近年來，關于細胞因子等多肽蛋白質(zhì)對軟骨細胞體外增殖分化等的影響研究也較多。也有些學者發(fā)現(xiàn)軟骨細胞內(nèi)含許多細胞因子及其受體，且表明許多細胞因子通過自分泌或旁分泌兩種基本方式來調(diào)節(jié)軟骨細胞。目前認為促進軟骨細胞增殖和基質(zhì)合成代謝的細胞因子有：IGFs.TGF-βs.PDGF,FGF.EGF，對軟骨細胞有抑制作用的有IL-1、IL-2、IL-7、TNF-α、IFN-γ等，現(xiàn)就對軟骨細胞有顯著調(diào)節(jié)的細胞因子分述如下：

1.1轉化生長因子beta(TGF-β)

TGF-β最初是由Robert等學者在1978年作為一種可誘導大鼠成纖維細胞增殖因子而描述。TGF-β可以誘導間充質(zhì)細胞轉化為軟骨細胞?，F(xiàn)已實驗證明TGF-βs具有促進軟骨細胞增殖、調(diào)節(jié)其分化和胞外基質(zhì)合成的能力［3］。F.Redni等實驗證明培養(yǎng)兔關節(jié)軟骨細胞表達了不同的TGFβ受體且與軟骨細胞生長周期功能有關，軟骨細胞在S期表現(xiàn)了低親和力受體表型(kd=appiox1100pm)然而GO/G期的軟骨細胞表現(xiàn)了高親和力受體。因此，TGF-β對軟骨細胞的作用有多種受體參與。同時也有實驗證明TGF-β更多的結合在GO/G1期比S期的同步化軟骨細胞，從而說明TGF-βs對軟骨細胞的作用是通過不同的途徑［4］。也有學者證明TGF-βs在不同的條件下對成軟骨細胞有促進分化或降低分化的雙重作用，1-10ng/ml濃度的TGF-β可誘導大鼠胚胎肌細胞分化成軟骨細胞，合成特異性的Ⅱ型膠原和蛋白多糖，而在0.4mol/L濃度下，TGF-β可誘導大鼠顱骨成骨細胞的堿性磷酸酶活性，減少軟骨細胞Ⅱ型膠原、蛋白多糖的合成［5］。同時也有實驗證明TGF-β可抑制培養(yǎng)兔關節(jié)軟骨細胞的終末分化及鈣化。TGF-β可能與多種因素如胞外基質(zhì)和其它分化調(diào)控生?ひ蜃硬斡攵韻赴牡鶻謐饔茫?］。TGF-β在細胞對其它各種分化信號的應答過程中同樣也有調(diào)節(jié)作用。Wen-NingQi等實驗證明Ⅱ型膠原能特異的調(diào)節(jié)TGF-β刺激軟骨細胞合成Ⅱ型前膠原DNA和蛋白多糖，同時說明Ⅱ型膠原在TGF-β存在的條件下調(diào)節(jié)軟骨細胞特異性基因表達具有劑量依賴性(量效關系)。因此Ⅱ型膠原基因表達的變化在TGF存在條件下受Ⅱ型膠原的調(diào)控［7，8］。

體外實驗證明，許多細胞因子對軟骨細胞有協(xié)同或拮抗作用如TGF-βs、IGFs、FGF、BMP、IL-1等，兔關節(jié)軟骨細胞體外培養(yǎng)時，TGF-β對IGF的分泌作用有三種，(1)減少41KD的IGFBP；(2)增加IGF受體的結合位點；(3)下調(diào)了誘導型IGF-1受體的自身磷酸化［9］，從而促進軟骨細胞的增殖和特異性基質(zhì)的合成。也有學者認為TGF-β和IGF可以使反分化的軟骨細胞再分化誘導和持久表達Ⅱ型膠原和蛋白多糖［10］。軟骨細胞在傳代培養(yǎng)中表型的變化可能與軟骨細胞自分泌IL-1有關，而TGFβ可作為一種IL-1的拮抗劑，減少了IL-1對胞外基質(zhì)的分解代謝同時也下調(diào)了IL-1受體及其金屬蛋白酶的表達［11］。TGFβ可能通過以下兩種途徑拮抗IL-1的作用，(1)刺激成軟骨細胞中蛋白糖抑制劑的產(chǎn)生。(2)抑制軟骨細胞蛋白酶的產(chǎn)生，因而對細胞外基質(zhì)的合成有促進作用［12］。

1.2骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)

BMP是TGFβ的超家族成員之一，BMP-7(OP-1)是BMP家族中的一員，其對無血清培養(yǎng)的高密度單層細胞和懸浮在瓊脂糖中的細胞有促進生長和成熟作用，可增加其堿性磷酸酶活性和提高mRNA和Ⅱ型膠原的合成能力。實驗rhBMP(OP-1)能有效促進胚胎和成人關節(jié)軟骨細胞合成蛋白多糖和Ⅱ型膠原而Ⅰ、Ⅲ型膠原沒有增加。也有實驗證明OP-1對人軟骨細胞特異性膠原、蛋白多糖的促合成作用比IGF-Ⅰ、TGF-β和激活素更顯著［13］。在培養(yǎng)軟骨細胞生長周期的不同時期，BMP的作用也不同，rhBMP調(diào)節(jié)軟骨細胞增殖、分化作用依賴于細胞的成熟狀態(tài)，且靜止區(qū)軟骨細胞更敏感，同時對軟骨細胞的自分泌也有作用［14］。關節(jié)軟骨細胞原代培養(yǎng)時表達了BMP-4功能性受體。1998年Rach1,venena等實驗證明BMP2和維生素C共同作用下培養(yǎng)的軟骨細胞沒有誘導其肥大，同時BMP-2獨自干預下細胞凋亡明顯少于維生素C的干預，從而說明軟骨細胞向肥大軟骨細胞的過度與細胞增殖數(shù)量減少而相對高的凋亡水平有關。軟骨細胞體外傳代培養(yǎng)漸反分化為成纖維樣細胞或過度為肥大軟骨細胞與細胞生存的微環(huán)境有關［15］。

1.3胰島素樣生長因子(IGFs)

IGF于1953年由salmon和Danghaday研究表明，IGFs家族由兩種相關多肽組成即IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ。在軟骨細胞表面有IGF的受體且軟骨細胞能合成和分泌這種多肽。IGF-Ⅰ能與軟骨細胞膜上的受體結合也以旁分泌和自分泌的方式起作用。IGF-Ⅰ能強烈刺激軟骨細胞合成Ⅱ型膠原和蛋白多糖，IGF-Ⅰ還能刺激軟骨細胞集落形成和細胞增殖，體內(nèi)IGF-Ⅰ能促進骨骺軟骨生長。而IGF-Ⅱ能刺激軟骨細胞DNA和RNA的合成且比IGF-Ⅰ更有效的刺激胚胎細胞的生長。但IGF-Ⅰ對成年軟骨細胞的作用強于IGF-Ⅱ，也能促進蛋白多糖的合成。軟骨細胞表面的IGF-Ⅱ的受體與IGF-Ⅰ相比，兩者的結構與體外活性相似，但體內(nèi)生物效應不同。而IGF結合蛋白(IGF1BPs)它通過特異性結合IGFs而起作用，盡管目前對IGFBPs的生理功能還不十分清楚，但它們對IGFs的調(diào)節(jié)作用是肯定的，它們通過結合IGFs減少了IGFs與其受體的相互作用，從而降低了IGFs的活性。onley等人實驗表明細胞因子可以調(diào)節(jié)IGFBPs的產(chǎn)生，IGFBPs反過來調(diào)節(jié)IGF的作用，同時表明IL-1α、TNF-α降低細胞對IGF-Ⅰ的反應性可能是通過增加IGFBPs而起作用。

1.4成纖維細胞生長因子(FGFs)

FGFs最初是從牛腦垂體分離出來的一種蛋白質(zhì)，后來發(fā)現(xiàn)它在人體組織包括骨、軟骨基質(zhì)中廣泛存在，且對胚胎發(fā)育及軟骨修復起重要作用。體外實驗發(fā)現(xiàn)它能促進軟骨細胞的增殖、成熟和胞外基質(zhì)的合成，而bFGF是一種強大的軟骨細胞有絲分裂原，它能刺激生長板中軟骨細胞蛋白多糖的合成。在成人關節(jié)軟骨中它與IGF有協(xié)同作用，兩者協(xié)同刺激軟骨細胞有絲分裂和蛋白多糖的合成，抑制軟骨細胞分化為肥大表型。

1.5白介素和腫瘤壞死因子(IL、TNF)

近來報道IL-1對關節(jié)軟骨細胞代謝的干預作用主要表現(xiàn)為抑制透明軟骨特征性Ⅱ、Ⅳ型膠原的合成，而促進Ⅰ、Ⅲ型膠原的合成使軟骨細胞變性，抑制軟骨細胞增殖和蛋白多糖的合成同時IL-1對關節(jié)軟骨的降解作用主要表現(xiàn)在促進軟骨細胞合成和分泌金屬蛋白酶，并提高軟骨基質(zhì)中溶解蛋白分子酶類的活性。TNF是通過IL-1而抑制Ⅱ型膠原和蛋白多糖的合成，但其作用遠弱于IL-1。

2力學刺激對培養(yǎng)軟骨細胞的影響

關節(jié)軟骨主要由軟骨細胞和胞外基質(zhì)組成，而胞外基質(zhì)主要包括膠原和蛋白多糖，其中Ⅱ型膠原占膠原的95%，聚合素是蛋白多糖的主要成分，關節(jié)運動時軟骨經(jīng)歷循環(huán)應力載荷而發(fā)生周期性變形和恢復，循環(huán)載荷是軟骨細胞執(zhí)行正常功能和維持胞外基質(zhì)正常表型的基本因素。而體外培養(yǎng)軟骨細胞其隨傳代次數(shù)增加而發(fā)生代謝、表型的變化伴有Ⅱ、Ⅳ型膠原合成減少，Ⅰ、Ⅲ型膠原合成增加和蛋白多糖分子量的改變，為維持體外培養(yǎng)軟骨細胞的正常形態(tài)和功能則許多學者進行了軟骨細胞培養(yǎng)的力學刺激實驗研究。這種壓力可分為兩種：一種是持續(xù)靜壓力，一種是循環(huán)動壓力，力學刺激對調(diào)控軟骨代謝和維持其胞外基質(zhì)正常表型起重要作用，其中靜壓力刺激減少了Ⅱ膠原和蛋白多糖的合成，而正常動壓力刺激則促進Ⅱ型膠原和蛋白多糖的合成［16，17］，K.Koarninnta［18］實驗表明持續(xù)高流體靜壓力抑制蛋白多糖的合成和分泌，減少了聚合素mRNA的表達，改變了高爾基氏器的形態(tài)和抑制微絲的組成。在循環(huán)壓力作用下軟骨組織內(nèi)4種物理特性發(fā)生變化；①靜水壓；②毛細液流；③流能；④組織與細胞變形。低頻循環(huán)壓力促進基質(zhì)降解而高頻循環(huán)壓力則促進軟骨細胞合成代謝。所以力學刺激是軟骨細胞的一個重要調(diào)節(jié)者，但軟骨細胞又如何接受力學刺激信號呢自從認識軟骨細胞可以分泌整合素以來，整合素就在軟骨細胞與胞外基質(zhì)信號轉導方面起著重要作用。整合素是一種異二聚體(α、β)轉膜糖蛋白特異性受體，力學刺激使胞外基質(zhì)與整合素結合同時與細胞骨架相連，從而影響著基因表達和調(diào)控細胞生長和分化［19，20］。力學刺激促進膠原合成增加同時整合素合成也上調(diào)，力學刺激增加了α2整事素亞單位mRNA表達。實驗表明在軟骨細胞培養(yǎng)一周后，給予循環(huán)壓力刺激15次/min，結果3h后，循環(huán)壓力促進了Ⅱ型膠原和聚合素mRNA的表達，從而說明胞外基質(zhì)調(diào)節(jié)整合素來應答力學刺激。α2β1整合素是Ⅱ型膠原受體。軟骨基質(zhì)受體作為一種應力感受器在軟骨基質(zhì)網(wǎng)絡中通過力學刺激信號來調(diào)控軟骨細胞。周期性力學刺激促進基質(zhì)合成，而靜壓力則促進基質(zhì)合成減少［21，22］，所以力學刺激信號可能通過力學刺激、細胞外基質(zhì)、整合素、細胞骨架(肌動蛋白)而調(diào)控軟骨細胞的增殖和分化功能。Takahaki-k［23］等實驗證鞒咚降木菜褂盞糏L－6和TNF-αmRNA表達增加而縮減了蛋白多糖核心蛋白的表達，生理水平的靜水壓則增加了蛋白多糖核心蛋白的表達，組織與細胞變形可興奮ECM受體［24］細胞膜張力受體、細胞網(wǎng)架結構［25］而促進合成功能，總之，機構壓力對培養(yǎng)軟骨細胞的作用在有效范圍內(nèi)與壓力值無關，而與壓縮程度(靜壓力)和頻率(循環(huán)壓力)有關，持續(xù)的靜壓力抑制軟骨細胞的合成代謝，一定頻率的循環(huán)壓力則促進軟骨細胞的合成功能［26］。

3其它因素對培養(yǎng)軟骨細胞的影響

體外培養(yǎng)軟骨細胞隨其傳代而表型整個發(fā)生改變，正常的Ⅱ、Ⅳ型膠原合成減少，Ⅰ、Ⅲ型膠原合成增加，在不同的培養(yǎng)條件下(如培養(yǎng)基、PH細胞的接種密度、血清濃度、氧分壓及其培養(yǎng)基的離子濃度、培養(yǎng)方式)其表型不同，有時可以反分化或向肥大軟骨細胞轉化。體外培養(yǎng)只有保持其正常形態(tài)才能保持其正常功能。Freed［27］等將軟骨細胞移植于DGA、PLA進行三維體外培養(yǎng)，證明三維培養(yǎng)6周后其細胞數(shù)擴增了近8.3倍，且傳代后細胞產(chǎn)生蛋白多糖和Ⅱ型膠原的能力較佳，所以軟骨細胞三維培養(yǎng)有利于維持其形狀，常利用膠原纖維蛋白、瓊脂、海澡酸鹽、PGA、PLA等為附屬物進行三維培養(yǎng)。也有學者認為無血清培養(yǎng)可以阻止軟骨細胞反分化。培養(yǎng)基PH值輕度偏堿不利于蛋白多糖的合成，偏酸則相反。低鈣環(huán)境有利于軟骨細胞的穩(wěn)定［28］。1995年Baragi［29］等將IL-Rα和標記基因LacZ分別構建在腺病毒上轉染軟骨細胞并將它們分別與骨關節(jié)炎軟骨組織塊一起培養(yǎng)，結果表明與IL-1Rα轉染軟骨細胞培養(yǎng)的組織塊能抵制IL-1β的作用而與LacZ細胞培養(yǎng)的軟骨細胞塊抵制作用明顯減弱，從而說明基因轉染可以用來調(diào)控軟骨細胞從而維持其表型。

4結束語

體外培養(yǎng)軟骨細胞的優(yōu)點是可以大量擴增及研究其生命活動的狀況，但要維持其正常表型則受到眾多復雜因素的調(diào)控。就其細胞因子而言，細胞因子對體外培養(yǎng)軟骨細胞的作用非單一的，而是一個復雜的網(wǎng)絡調(diào)節(jié)作用，如生長因子的生物學活性是由受體介導的，生長因子在軟骨細胞合成分泌后，多為無活性的前體分子需要經(jīng)過特異性的激活才能發(fā)揮作用。生長因子之間存在基因表達及其活性的相互調(diào)控TGF-β能促進PDGF的A鏈和B鏈的mRNA表達和分泌［30］。bFGF能促進TGF-βmRNA的表達，誘導間充質(zhì)細胞分化成軟骨細胞，增強TGF對軟骨細胞的增殖及其基質(zhì)合成作用。生長因子之間還存在受體水平的調(diào)控，胰島素不影響TGF-Ⅱ型受體的親和力但增加了Ⅱ型受體的數(shù)目引起受體上調(diào)效應，從而Ⅱ型受體與Ⅰ型受體競爭，使胰島素與Ⅰ型受體結合減少。IL-1可使TNF受體下調(diào)，而IFN-γ卻使TNF受體上調(diào)等。但是網(wǎng)絡生長因子如何調(diào)控體外培養(yǎng)軟骨細胞的增殖、分化阻滯反分化或向肥大型轉化、維持其正常軟骨細胞表型及合成特異性胞外基質(zhì)還需進一步的研究?？傊浌羌毎w外培養(yǎng)維持其正常表型則受到眾多因素的影響如培養(yǎng)條件及其方式，細胞的微環(huán)境，PH 值、細胞密度、力學變化、生長因子等等。隨著細胞生物學和分子生物學的發(fā)展，軟骨細胞體外培養(yǎng)大量擴增、分化維持其正常的表型及代謝的調(diào)控因素會漸為人們所明晰，為組織工程化軟骨修復軟骨缺損、體外培養(yǎng)軟骨細胞建立軟骨細胞庫(永生化軟骨細胞)及揭示退變性骨關節(jié)病又開拓了一條新的途徑。

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