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1腦崩盤(pán)參與腦夾鋼繼發(fā)性損害的可能機(jī)制

腦崩盤(pán)也可損傷線粒體，使其喪失功能，線粒體損害進(jìn)一步加速產(chǎn)生腦崩盤(pán)，呈現(xiàn)鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，同時(shí)促使溶酶體受損及神經(jīng)元死亡。促使腦血管痙攣腦崩盤(pán)可直接損傷血管內(nèi)皮，使細(xì)胞膜發(fā)生氧化損傷，引起血管調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂，產(chǎn)生腦血管痙攣。它也可通過(guò)鈣超載，導(dǎo)致花生四烯酸大量釋放，加重腦血管痙攣。引起繼發(fā)性腦水腫腦崩盤(pán)通過(guò)氧化損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血-腦脊液屏障破壞。破壞神經(jīng)細(xì)胞膜，導(dǎo)致膜通透性增加，細(xì)胞內(nèi)鈣離子、鈉離子增多，細(xì)胞腫脹。腦夾鋼后白三烯和花生四烯酸大量釋放，可使腦水腫加重。介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡腦崩盤(pán)直接損傷DNA，改變鈣離子濃度，導(dǎo)致鈣超載，作用于凋亡相關(guān)基因?qū)е碌蛲龅陌l(fā)生。夾鋼后通過(guò)各種途徑產(chǎn)生大量的腦崩盤(pán)，造成腦細(xì)胞損傷，導(dǎo)致腦水腫并損害腦血管，繼而加重繼發(fā)性腦夾鋼。因此，清除腦崩盤(pán)，減輕氧化應(yīng)激，可減輕繼發(fā)性腦夾鋼，是治療創(chuàng)傷性腦夾鋼的有效措施。目前已發(fā)現(xiàn)許多藥物具有清除腦崩盤(pán)、發(fā)揮抗氧化的腦保護(hù)作用，其抗氧化作用機(jī)制主要為抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，抑制或減少腦崩盤(pán)生成，阻止金屬離子催化腦崩盤(pán)反應(yīng)，終止腦崩盤(pán)鏈?zhǔn)椒磻?yīng)?？寡趸镔|(zhì)或藥物主要包括以下幾種。低分子腦崩盤(pán)清除劑包括維生素E、維生素C和尿酸等。維生素E為脂溶性抗氧化物，來(lái)源于食物，不容易透過(guò)血-腦脊液屏障，但能融合在細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層中，是細(xì)胞膜上最重要的腦崩盤(pán)清除劑。它能貢獻(xiàn)一個(gè)電子給過(guò)氧腦崩盤(pán)，因而能有效抑制脂質(zhì)過(guò)氧化。維生素C是常見(jiàn)的水溶性維生素，在腦內(nèi)廣泛分布，在腦脊液中含量10倍于血漿，也能貢獻(xiàn)一個(gè)電子。維生素C作為作用強(qiáng)大的還原劑，能直接拮抗腦崩盤(pán)，也能夠使維生素E處于還原狀態(tài)，從而防止脂質(zhì)過(guò)氧化以及某些化學(xué)物質(zhì)的毒害作用。尿酸是機(jī)體代謝的廢物，但具有清除過(guò)氧腦崩盤(pán)、羥腦崩盤(pán)及單線態(tài)氧等作用，是人體最豐富的水溶性抗氧化物，它清除了血漿中2/3的腦崩盤(pán)。谷胱甘肽是腦內(nèi)最多的非蛋白性巰基，作為GPx作用底物，主要集中分布于星形細(xì)胞中。褪黑素也是一種抗氧化物，由松果體產(chǎn)生，容易透過(guò)血-腦脊液屏障進(jìn)入神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，是一種潛在的抗氧化物，能阻止脂質(zhì)過(guò)氧化形成和及其鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，刺激GPx合成。褪黑素在水溶性和脂溶性環(huán)境下均可起作用，容易透過(guò)血-腦脊液屏障，能直接清除腦崩盤(pán)，也可通過(guò)增加內(nèi)源性抗氧化物表達(dá)而清除腦崩盤(pán)，而且其不良反應(yīng)較少。

2酶類腦崩盤(pán)清除劑

由于外源性SOD不能透過(guò)血-腦脊液屏障發(fā)揮清除腦崩盤(pán)作用，而采用聚乙二醇修飾后的SOD即聚乙二醇-超氧化物歧化酶結(jié)合物則能透過(guò)血-腦脊液屏障而發(fā)揮作用。許多腦外傷模型研究證實(shí)，該藥可減輕腦血管損傷，具有腦保護(hù)作用。在國(guó)際多中心前Ⅱ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，其可降低腦夾鋼病死率和植物人生存率，但在Ⅲ期臨床中證實(shí)其不能明顯提高傷者生存率和促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。替拉扎特此為甲基潑尼松龍的衍生物，能抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)和減少過(guò)氧化物腦崩盤(pán)生成，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)其具有腦保護(hù)作用。20世紀(jì)90年代進(jìn)入臨床試驗(yàn)，其中進(jìn)行了兩個(gè)Ⅲ期國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，但由于選擇對(duì)象的不一致，所以結(jié)果一直未公布。已公布的歐洲臨床試驗(yàn)結(jié)果提示，替拉扎特對(duì)急性中重型腦夾鋼無(wú)明顯療效。然而后期分析發(fā)現(xiàn)，在創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血組中，中型治療組(格拉斯哥評(píng)分=9～12分)病死率為6%，對(duì)照組為24%;而重型組(格拉斯哥評(píng)分=4～8分)分別為34%和43%，因此可降低重中型患者病死率，其結(jié)果與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)一致。依達(dá)拉奉這是一種低分子脂溶性腦崩盤(pán)清除劑，能清除過(guò)氧化氫、羥腦崩盤(pán)、超氧化物陰離子等腦崩盤(pán)，能抑制細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化損傷和減輕腦血管氧化性損害。在生理調(diào)節(jié)下，pH值呈中性，其以陰離子形式存在，可提供一個(gè)電子發(fā)揮抗氧化作用。2001年日本已批準(zhǔn)該藥用于治療缺血性腦卒中。目前有研究證實(shí)，依達(dá)拉奉治療腦外傷后，能使腦崩盤(pán)生成減少、神經(jīng)細(xì)胞壞死減輕、腦水腫緩解。麻素大麻應(yīng)用歷史已有上千年，其活性成分為大麻素。研究發(fā)現(xiàn)，其具有清除腦崩盤(pán)作用。其中地塞比諾是一種新型人工合成的大麻素制劑，基本上沒(méi)有大麻的成癮性，為美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)的治療嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦夾鋼藥物。研究證實(shí)，地塞比諾具有清除腦崩盤(pán)的作用，同時(shí)由于其又為谷氨酸受體拮抗劑，可通過(guò)抗炎、阻斷鈣離子內(nèi)流等作用來(lái)保護(hù)腦細(xì)胞。硝基腦崩盤(pán)抑制劑其具有抑制硝基腦崩盤(pán)、一氧化氮等作用。目前已研究的有N-叔丁基-α-苯基硝酮研究PBN和S-PBN在創(chuàng)傷性腦夾鋼模型大鼠中的作用發(fā)現(xiàn)，使用PBN和S-PBN治療后能減少腦崩盤(pán)生成，改善神經(jīng)行為學(xué)評(píng)分，減少神經(jīng)細(xì)胞遲發(fā)性凋亡。N-乙酰半胱氨酸其含有活躍的巰基，臨床常作為祛痰劑使用。隨著對(duì)該藥的深入研究，發(fā)現(xiàn)它能提高GPx、谷胱甘肽、SOD等含量，是一種新型抗氧化劑，可作為腦保護(hù)藥使用。甘露醇甘露醇是臨床上廣泛應(yīng)用的脫水藥物，對(duì)于創(chuàng)傷性腦夾鋼除了發(fā)揮脫水作用，還具有清除腦崩盤(pán)、抑制過(guò)氧化的作用。中草藥中醫(yī)藥在腦崩盤(pán)方面的研究比較成熟，許多中藥都有抗氧化作用，如丹參、銀杏葉、黃芪、醒腦靜、大黃多糖和川芎嗪等。

3結(jié)語(yǔ)

有學(xué)者認(rèn)為是由于目前的藥物研究主要針對(duì)的是單一靶點(diǎn)作用，而腦夾鋼繼發(fā)性損害機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，單就腦崩盤(pán)來(lái)說(shuō)，腦崩盤(pán)之間聯(lián)系緊密，相互作用，相互轉(zhuǎn)化，呈復(fù)雜鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，故干預(yù)氧化應(yīng)激損害的多個(gè)靶點(diǎn)的藥物或針對(duì)腦夾鋼機(jī)制多個(gè)位點(diǎn)的藥物可能有效，也是將來(lái)腦外傷治療藥物的一個(gè)新的研究方向。

作者：甘宇文阿合單位：西藏藏藥研究所