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中醫(yī)藥是中國優(yōu)秀傳統(tǒng)文化的瑰寶,是數(shù)千年實踐經(jīng)驗的集結(jié),經(jīng)過歷代醫(yī)家不斷的發(fā)展創(chuàng)新,取優(yōu)棄粕,逐漸形成了系統(tǒng)的中醫(yī)藥理論及獨(dú)特的學(xué)術(shù)體系,在人類防病治病、維護(hù)健康中作出了巨大的貢獻(xiàn),而“整體觀”、“辨證論治”和“個體診治”即是其精髓所在。隨著單靶點高選擇性的化學(xué)藥物在臨床應(yīng)用上的毒副作用大、對復(fù)雜疾病的治療效果差等缺點,公眾“回歸自然”的呼聲越來越高,國際社會逐漸形成一股中醫(yī)藥熱[1?3]。但是由于中醫(yī)獨(dú)特的哲學(xué)思想與理論體系,很難被各國醫(yī)生及患者理解與接受。中藥及其復(fù)方具有多成分、多途徑、多靶點協(xié)同作用的特點,這種復(fù)雜性使得中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不明確、作用機(jī)制不清楚、中藥和中藥材質(zhì)量難以控制、缺乏科學(xué)合理有效的藥效和安全性評價體系,從整體到組織器官、細(xì)胞和分子水平都很難進(jìn)行全面系統(tǒng)地研究[4]。這些大大限制了我國中醫(yī)藥的現(xiàn)代化和國際化的進(jìn)程。但是近10年來,隨著現(xiàn)代基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等“組學(xué)”理論的發(fā)展,系統(tǒng)生物學(xué)視角的引入以及生物信息學(xué)的應(yīng)用[5,6],網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)(networkpharmacology)概念應(yīng)運(yùn)而生,它是在系統(tǒng)生物學(xué)與計算機(jī)技術(shù)高速發(fā)展的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的,基于“疾病?基因?靶點?藥物”相互作用網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上,通過網(wǎng)絡(luò)分析,系統(tǒng)綜合地觀察藥物對疾病網(wǎng)絡(luò)的干預(yù)與影響,揭示多分子藥物協(xié)同作用于人體的奧秘[7],這與中醫(yī)學(xué)從整體的角度去診治疾病的理論,中藥及其復(fù)方的多成分、多途徑、多靶點協(xié)同作用的原理殊途同歸,無疑為跨越中西醫(yī)間的鴻溝架起了橋梁,為中醫(yī)藥的現(xiàn)代化和國際化指明了方向。

1中醫(yī)藥現(xiàn)代化面臨的機(jī)遇與挑戰(zhàn)

生物醫(yī)學(xué)發(fā)展至今,各項理論和技術(shù)日新月異,傳統(tǒng)的中醫(yī)藥必須加緊現(xiàn)代化的步伐,與時俱進(jìn),才能有更廣闊的發(fā)展空間。從以下幾方面闡述現(xiàn)階段中醫(yī)藥現(xiàn)代化面臨的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。

1.1人類疾病譜發(fā)生了變化隨著人類物質(zhì)文明的高度發(fā)展,生活方式的改變,以及老齡化進(jìn)程的加劇,以腫瘤、心血管疾病和糖尿病等為代表的慢性病已替代感染性疾病成為影響人類健康的重要因素。這類復(fù)雜性疾病是多基因、多步驟作用的結(jié)果。對這些疾病的治療,單靶點高選擇性藥物顯示出了治療效果差、副作用大等弊端。而在診斷上注重整體的和功能的動態(tài)變化,治療上強(qiáng)調(diào)辨證論治,力求從整體水平上調(diào)控機(jī)體,從而治療局部性病變和恢復(fù)整體功能平衡的傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)顯示出了良好的治療效果[8]。

1.2新藥研發(fā)陷入困境自從PaulEhrlich在20世紀(jì)初提出“化合物受體存在”的學(xué)說后,期望設(shè)計能與疾病發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵靶標(biāo)高度特異結(jié)合的“魔術(shù)子彈”(magicbullet),成為現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)的核心問題[9]。在過去的30年中“一藥,一靶,一病”還原論方法加速了藥物發(fā)現(xiàn)的步伐,取得了突出的成果。然而,其效率低、速度慢以及成功率低的缺點也逐漸的顯露出來,特別是研發(fā)費(fèi)用大而產(chǎn)出率低,二者之間不成比例。許多候選化合物難以全面、系統(tǒng)地反映藥物與疾病的相關(guān)性,往往在臨床前期和臨床試驗中,因低效或無效、藥物動力學(xué)較差、急性或亞慢性毒副作用等問題而被迫退出研發(fā)[10]。新藥研發(fā)正面臨著巨大困難,單靶點高選擇性的新藥研發(fā)思想到了“瓶頸期”,顯示出了其發(fā)展的局限性。系統(tǒng)生物學(xué)的研究揭示了藥物發(fā)揮作用的網(wǎng)絡(luò)特點,表明與單靶點藥物相比,多靶點藥物可能會有更好的臨床療效和較小的毒副作用。而中藥及其復(fù)方發(fā)揮療效具有整體性、多成分和多靶點協(xié)同作用的特點[11],勢必是未來國際上新藥研發(fā)的方向。

1.3中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究現(xiàn)狀肖培根院士2005年發(fā)表了“21世紀(jì)中藥研究的進(jìn)展方向”文章,指出中藥的現(xiàn)代化是指將傳統(tǒng)中藥的特色優(yōu)勢與最新的現(xiàn)代化科學(xué)技術(shù)密切結(jié)合,明確中藥及其復(fù)方在體內(nèi)作用的物質(zhì)基礎(chǔ)及藥理作用機(jī)制,使藥材質(zhì)量達(dá)到穩(wěn)定可控,能夠開發(fā)出具有中醫(yī)藥特色的治療復(fù)雜疾病的新藥[12]。目前科研人員常采用活性追蹤分離法從中藥中篩選活性化合物,但往往分離到的物質(zhì)越純,其藥效活性越弱,難以追蹤到藥效物質(zhì)。在整體觀和辨證論治理論的指導(dǎo)下,中藥及其復(fù)方發(fā)揮療效通常取決于其中的有效成分群的綜合作用[13],但是由于中醫(yī)理論現(xiàn)代化的研究滯后,以及中藥作用整體性、中藥成分復(fù)雜性和作用機(jī)制的多途徑、多靶點,使得中藥有效成分群難以識別,中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不明確、作用機(jī)制不清楚,中醫(yī)理論指導(dǎo)下的新藥發(fā)現(xiàn)與設(shè)計進(jìn)展緩慢,甚至趨于空白,成為制約中藥現(xiàn)代化、國際化和產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程的瓶頸。因此尋找符合中醫(yī)理法方藥理論,遵循中藥復(fù)雜體系、多途徑、多靶點的作用特點,建立與之相關(guān)的研究方法和關(guān)鍵技術(shù),必將是科學(xué)研究中醫(yī)、合理應(yīng)用中藥、復(fù)方推陳出新的關(guān)鍵科學(xué)問題。

2網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)中醫(yī)藥現(xiàn)代化是形式所迫、大勢所趨,尋找適合中醫(yī)藥體系研究的模式和方法是中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展的關(guān)鍵?，F(xiàn)階段興起的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對于中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究來說是一個很好的契機(jī)。

2.1網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)概念的形成一直以來,新藥研發(fā)所遵循的基本原則是“對靶點的高選擇性”,認(rèn)為藥物對靶點的選擇性越高,效果就越好,而副作用就越少。然而近幾年這一基本思路受到越來越大的挑戰(zhàn)。近20年來新藥開發(fā)的成功率越來越低,而臨床淘汰率卻越來越高,究其原因可能并不僅僅是技術(shù)、環(huán)境和投入的問題,更重要的可能是新藥開發(fā)的策略所致,即“一個基因,一種疾病,一個藥物”的原則在像癌癥這樣的多基因疾病領(lǐng)域的藥物開發(fā)中可能并不適用。系統(tǒng)生物學(xué)和生物途徑及相互作用網(wǎng)絡(luò)分析表明,生物系統(tǒng)的穩(wěn)定性源于生物系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)具有魯棒性(robustness)特征。這一網(wǎng)絡(luò)里的某一節(jié)點(蛋白)的改變并不總是能使表型發(fā)生很大的變化,這種表型的穩(wěn)定性可以理解為與基因冗余功能和信號通路的代償有關(guān)。多數(shù)情況下,疾病發(fā)生的分子機(jī)制就是細(xì)胞內(nèi)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)異常所致[14,15],所以對網(wǎng)絡(luò)內(nèi)某個成員的高選擇性的藥物并不能使控制疾病的網(wǎng)絡(luò)癱瘓。現(xiàn)階段對疾病分子機(jī)制的認(rèn)識與傳統(tǒng)的中醫(yī)證候理念不謀而合。數(shù)十年的中醫(yī)證候現(xiàn)代研究表明:證候是由許多因素組成的復(fù)雜系統(tǒng),難以用單一的生理生化指標(biāo)來表達(dá)。中醫(yī)證候與生物網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)機(jī)制具有關(guān)聯(lián)性[16]。隨著對生物網(wǎng)絡(luò)認(rèn)識的逐步深入,新藥研發(fā)有了新的策略:多靶點藥物的開發(fā)。如何尋找高效的多靶點藥物,發(fā)揮藥物最大的臨床療效,將副反應(yīng)和毒性降到最低？在這個過程中產(chǎn)生了一種更具體、更有操作性的概念—網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的概念由AndrewLHopkins于2007年首次在NatureBiotechnology上撰文明確[6],2008年在NatureChemicalBiology進(jìn)一步發(fā)表了“網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué):藥物研發(fā)中的下一個研究范式”的綜述文章[5]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是在系統(tǒng)生物學(xué)和多向藥理學(xué)快速發(fā)展的基礎(chǔ)上提出的藥物設(shè)計新方法和新策略,內(nèi)容涵蓋各種組學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、基因的連接性和冗余度以及基因的多效性、計算生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)分析等。它在基于“疾病?基因?靶點?藥物”相互作用網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上,通過分析基因網(wǎng)絡(luò)庫、蛋白網(wǎng)絡(luò)庫、疾病網(wǎng)絡(luò)庫、藥物網(wǎng)絡(luò)庫等現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫的信息資料,結(jié)合從實驗中獲得的譜圖數(shù)據(jù),利用專業(yè)網(wǎng)絡(luò)分析軟件及算法,系統(tǒng)的、整體的揭示疾病?疾病、疾病表型?靶點蛋白、靶點蛋白?藥物、藥物?藥物之間關(guān)聯(lián)的奧秘,從網(wǎng)絡(luò)的層面觀察藥物對疾病的干預(yù)與影響,揭示復(fù)雜藥物協(xié)同作用于人體的奧秘,從而找出高效低毒的多靶點新藥[17]。中醫(yī)理論具有系統(tǒng)觀與整體論的思想,雖然與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的理念不可簡單地相提并論,但它們有一點是共同的,也是非常重要的,即十分注重在整體條件下開展研究,同時十分注重在致病因素或者藥物干預(yù)下機(jī)體及網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的整體反應(yīng),而不僅僅是觀察某些局部的病灶或表型改變[18]。同時,中藥復(fù)方是中醫(yī)防病治病的主要形式,具有多成分、多靶點、多途徑的特征,而這些特點正是網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)所要重點研究和期望達(dá)到的。

2.2網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)發(fā)展的關(guān)鍵應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)指導(dǎo)新藥研發(fā)最關(guān)鍵的一步就是分析疾病網(wǎng)絡(luò),鑒定疾病網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點。目前有3種互補(bǔ)的方法可以尋找調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點:系統(tǒng)篩選、知識挖掘和網(wǎng)絡(luò)分析。系統(tǒng)篩選指應(yīng)用細(xì)胞篩選模型進(jìn)行化合物組合、化合物與基因組合等的篩選方法。單獨(dú)的化合物可能只針對某一節(jié)點,而兩種(或以上)的組合能產(chǎn)生協(xié)同作用,可能針對的就是整個網(wǎng)絡(luò)?；衔锱c基因組合也是方法之一,首先使某個基因表達(dá)沉默,在此條件下再加入一種化合物,這樣聯(lián)合作用的結(jié)果對病變細(xì)胞會產(chǎn)生單一手段達(dá)不到的作用,例如對病變細(xì)胞的協(xié)同致死性。實際上,這種篩選方法在尋找關(guān)鍵節(jié)點的同時也找到了干預(yù)節(jié)點的多靶點藥物組合,效果很好,然而工作量很大。知識挖掘和網(wǎng)絡(luò)分析是首先應(yīng)用計算機(jī)進(jìn)行計算篩選以尋找最有可能的節(jié)點,之后再進(jìn)行實驗驗證。知識挖掘是用提取數(shù)據(jù)、挖掘文本等方法對文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、疾病數(shù)據(jù)庫、基因數(shù)據(jù)庫等進(jìn)行關(guān)聯(lián),并從中提取出疾病網(wǎng)絡(luò)(基因作用網(wǎng)絡(luò)、蛋白作用網(wǎng)絡(luò))。當(dāng)然這只是一種初步分析,提取的網(wǎng)絡(luò)還需要實驗驗證。中醫(yī)藥發(fā)展至今,積累了大量的數(shù)據(jù)和信息,現(xiàn)階段已有各種中醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫搜索系統(tǒng),從這些已有的數(shù)據(jù)中挖掘關(guān)鍵信息、重要信息,發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥證候方劑的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)特征及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)本質(zhì)是一項重要的研究內(nèi)容。國內(nèi)學(xué)者通過開發(fā)多種算法,探尋方劑復(fù)雜化學(xué)體系和機(jī)體復(fù)雜生物系統(tǒng)的關(guān)聯(lián)性,并取得了較大進(jìn)展[19]。網(wǎng)絡(luò)分析即拓?fù)浞治?也就是分析相互作用的網(wǎng)絡(luò),從中找出關(guān)鍵節(jié)點。例如某一節(jié)點的分支越多,某節(jié)點與其他節(jié)點的路徑越短,那么這一節(jié)點可能就越關(guān)鍵[6]。常用的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮卣饔卸?degree)、聚類系數(shù)(clusteringcoefficient)、最短距離(shortestpath)、介數(shù)(betweenness)等[20]。中醫(yī)藥從證候到方劑均體現(xiàn)了復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的特質(zhì)。中醫(yī)辨證論治的原則是藥證相應(yīng),在處方用藥中存在君藥對主證,臣藥和佐藥對兼證的關(guān)系;主證、君藥類似于網(wǎng)絡(luò)的少數(shù)關(guān)鍵的集散節(jié)點,治則治法是這種復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)關(guān)系的抽象概括,用現(xiàn)代生物信息方法對中醫(yī)藥復(fù)雜體系的網(wǎng)絡(luò)分析,有助于探索中醫(yī)證候—治法—中藥的關(guān)聯(lián)[21]。

3網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中醫(yī)藥現(xiàn)代化的結(jié)合及應(yīng)用

中醫(yī)治療以整體觀、辨證論治為指導(dǎo)原則,具有“君、臣、佐、使”配伍原則的中藥復(fù)方則為臨床防病、治病的主要形式[22]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)本著整體性和動態(tài)性的特點,倡導(dǎo)多靶點、多途徑的給藥原則。因此,在中醫(yī)藥現(xiàn)代化進(jìn)程中,一些中醫(yī)藥研究者借鑒網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究思路,探索中醫(yī)藥“病證方”的本質(zhì)屬性,揭示中藥及其復(fù)方多途徑、多靶點、多成分的綜合整體效應(yīng)[23?26],并取得了良好的階段性成果。

3.1網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中醫(yī)證候生物學(xué)基礎(chǔ)研究中醫(yī)學(xué)的基本特點在于整體觀和辯證論治,以病證結(jié)合、方證相應(yīng),即“病證方”結(jié)合的診療模式為特色。證候是中醫(yī)學(xué)整體觀、辨證論治、復(fù)方干預(yù)這一特色診療體系的核心內(nèi)容。辨證論治與對“癥”治療的區(qū)別在于前者治療時針對體現(xiàn)整體變化的“證”,后者則針對癥狀,頭痛醫(yī)頭,腳痛醫(yī)腳。在認(rèn)識層次上后者較淺,屬于感性認(rèn)識;前者較深,有從感性認(rèn)識上升到理性認(rèn)識的飛躍,是深入到事物內(nèi)部規(guī)律的認(rèn)識階段。闡明證候的生物學(xué)基礎(chǔ)是中醫(yī)藥現(xiàn)代化的關(guān)鍵之一。數(shù)十年的證候現(xiàn)代研究表明:證候是由許多因素組成的復(fù)雜系統(tǒng),難以用單一的生理、生化指標(biāo)來表達(dá)。因此,隨著研究深度和復(fù)雜性的增加,需開辟一條適合于從復(fù)雜系統(tǒng)中發(fā)掘中醫(yī)證候特征的途徑[27]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)融合“疾病?表型?基因?藥物”的信息,從系統(tǒng)的、網(wǎng)絡(luò)的角度理解疾病表型與生命大分子的關(guān)系,其對“疾病表型?生物分子”網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建的思路能用于指導(dǎo)中醫(yī)藥證候生物學(xué)基礎(chǔ)的研究[28]。國內(nèi)一些研究者利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法,從生物分子網(wǎng)絡(luò)角度針對證候的生物學(xué)基礎(chǔ)展開研究,形成了適用于闡釋病證方系統(tǒng)內(nèi)涵的“表型網(wǎng)絡(luò)?生物分子網(wǎng)絡(luò)?藥物網(wǎng)絡(luò)”研究構(gòu)架,并進(jìn)一步提出了“證候生物分子網(wǎng)絡(luò)標(biāo)志”的構(gòu)想,并構(gòu)建了基于神經(jīng)?內(nèi)分泌?免疫(NEI)的寒證、熱證生物分子網(wǎng)絡(luò),通過網(wǎng)絡(luò)功能分析,發(fā)現(xiàn)寒證生物分子網(wǎng)絡(luò)以激素的功能模塊為主,熱證的生物分子網(wǎng)絡(luò)以細(xì)胞因子的功能模塊為主,神經(jīng)遞質(zhì)功能模塊共同分布于兩個網(wǎng)絡(luò)。同時,通過網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)分析,發(fā)現(xiàn)寒熱證生物分子網(wǎng)絡(luò)具有無標(biāo)度(scale-free)性質(zhì),即網(wǎng)絡(luò)的功能實現(xiàn)主要依賴于一些關(guān)鍵節(jié)點,這些關(guān)鍵節(jié)點可視作寒證、熱證的生物分子網(wǎng)絡(luò)標(biāo)志。最后,他們還分析了證候分子網(wǎng)絡(luò)標(biāo)志應(yīng)用于證候客觀化與個體化診療、中醫(yī)藥臨床效果評價、方劑與中藥藥性等研究領(lǐng)域的可能性,為證候生物學(xué)基礎(chǔ)研究提供了一種新思路[29?31]。

3.2網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究中藥藥效物質(zhì)是指中藥及復(fù)方中發(fā)揮藥理作用的化學(xué)成分體系,是中藥質(zhì)量控制的基礎(chǔ),也是中藥現(xiàn)代化的核心。中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)難以歸結(jié)為某一特定的有效化學(xué)成分,其作用機(jī)制也并非作用于某一特異性靶點,而是多成分通過多靶點、多環(huán)節(jié)整體調(diào)節(jié)作用的結(jié)果。成分間、靶點間、環(huán)節(jié)間客觀存在著密切聯(lián)系、相互協(xié)同與制約的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)中,基于藥物與藥物之間在結(jié)構(gòu)、功效等方面的相似性,可以構(gòu)建藥物?藥物網(wǎng)絡(luò),對藥物進(jìn)行功效預(yù)測及對功效進(jìn)行化學(xué)成分的預(yù)測。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的這種方法也能應(yīng)用到中藥有效成分的功效預(yù)測及藥效物質(zhì)化學(xué)組分分析?；谥兴幩幮镔|(zhì)的網(wǎng)絡(luò)屬性,李梢等[28]利用網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)的方法,從方劑中預(yù)測有效成分或組合。以腫瘤血管新生的干預(yù)為例,他們利用互信息熵等信息從3685首絡(luò)病方劑中提取了中藥核心配伍網(wǎng)絡(luò),并從網(wǎng)絡(luò)中預(yù)測出多種成分的抗血管新生作用,并進(jìn)一步證實這些成分均能有效作用于腫瘤血管新生的分子網(wǎng)絡(luò)。王耘等[32]整合已有的中藥藥效物質(zhì),并利用細(xì)胞信號通路數(shù)據(jù)庫、代謝網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫和基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫等構(gòu)建了中藥功效分子網(wǎng)絡(luò),該復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)從分子層次上揭示中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ),網(wǎng)絡(luò)節(jié)點表示中藥化學(xué)成分和機(jī)體內(nèi)源性成分,網(wǎng)絡(luò)的邊表示基于生物化學(xué)反應(yīng)的各成分間相互作用關(guān)系。這些研究從網(wǎng)絡(luò)的角度預(yù)測、理解和闡明中藥的藥效物質(zhì),對于中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的深入研究給予了很好的借鑒和啟示。

3.3網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中藥方劑配伍理論的研究中藥復(fù)方是中藥防病治病的主要形式,是在中醫(yī)辨證施治的理論指導(dǎo)下,根據(jù)病機(jī)和藥性理論等,按照君、臣、佐、使等原則配伍組成的具有特定主治功效的藥方。中醫(yī)關(guān)于方劑的配伍有高度的科學(xué)性,中藥復(fù)方蘊(yùn)含了中醫(yī)理論豐富、深刻而復(fù)雜的科學(xué)內(nèi)涵。闡明中醫(yī)方劑配伍理論和規(guī)律是中醫(yī)藥現(xiàn)代化最具挑戰(zhàn)的研究之一。中藥復(fù)方這些多成分、多靶點、多途徑的特征,正是網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)所要重點研究的。李梢等采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究方法,通過對構(gòu)建的草藥網(wǎng)絡(luò)組成以及聯(lián)合模塊的分析來剖析傳統(tǒng)中藥方劑配伍的規(guī)律,他們建立了一個以距離為基礎(chǔ)的交互信息模型(distance-basedmutualinformationmodel,DMIM),用來辨別眾多藥方中有價值的草藥聯(lián)系。該模型以聯(lián)合交互信息的平均信息量以及草藥的間距等數(shù)值來評價中藥之間的相互作用及構(gòu)建草藥網(wǎng)絡(luò)。DMIM被用于檢索草藥配對時,在草藥的出現(xiàn)次數(shù)、獨(dú)立性以及在藥方中的距離上能夠達(dá)到一個很好的平衡。通過DMIM他們利用3865個有關(guān)聯(lián)的藥方構(gòu)建了草藥網(wǎng)絡(luò),很好的解釋了傳統(tǒng)的草藥配對及配伍現(xiàn)象,同時還發(fā)現(xiàn)了新的具有協(xié)同和拮抗作用的藥物配對。另外,他們以網(wǎng)絡(luò)式的六味地黃(LWDH)藥方為例,提出了一個新穎的概念:聯(lián)合模塊,通過草藥?活性分子?疾病的多層網(wǎng)絡(luò)去探討具有可能性的藥方配伍機(jī)制。而且,在對LWDH藥方和LWDH治療的疾病表型分析中發(fā)現(xiàn),LWDH治療的疾病顯示出表型高度一致性,而且這些聯(lián)合模塊在腫瘤路徑和神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫路徑中表現(xiàn)顯著,這也許可以解釋用相同的LWDH方劑治療不同疾病(異病同治)的行為[33]。張培等[34]以中藥藥性中的五味為研究對象,基于中藥飲片的現(xiàn)代藥理和臨床數(shù)據(jù)建立了苦味、辛味和甘味3個貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型,并利用所構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)模型預(yù)測了部分中藥組分的五味,為中藥方劑組分配伍的研究提供了重要的支撐。中藥方劑中藥物配伍的權(quán)重分布具有無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)特點,劉紅等[35]對具有一定代表性和覆蓋度的名老中醫(yī)共性處方配伍進(jìn)行了網(wǎng)絡(luò)分析研究,并在此基礎(chǔ)上開發(fā)了中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)挖掘復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析軟件,能直接利用中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)建模和分析,從中發(fā)現(xiàn)臨床藥物配伍規(guī)律。

3.4網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中藥藥理學(xué)作用機(jī)制的研究中醫(yī)藥現(xiàn)代化的研究離不開對中藥作用機(jī)制和作用規(guī)律的揭示。中藥復(fù)方的療效是由其組成的各種藥效物質(zhì)之間及其與機(jī)體大分子之間相互作用的結(jié)果。中藥及其復(fù)方的多成分決定了其作用的多靶點和多環(huán)節(jié),不同組分對不同環(huán)節(jié)起作用,最終表現(xiàn)出有利于機(jī)體的變化。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是研究多靶點干預(yù)疾病網(wǎng)絡(luò),達(dá)到理想藥物療效的理論[36]。所以網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的給藥思路和中藥的復(fù)方給藥本質(zhì)殊途同歸,網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的技術(shù)方法能很好的應(yīng)用于中藥作用機(jī)制的研究。比如徐筱杰等[37]利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的手段,運(yùn)用分子對接和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析技術(shù)研究治療慢性腎病中藥所含化學(xué)成分和靶標(biāo)之間的相互作用。結(jié)果顯示治療慢性腎病中藥所含化學(xué)成分-靶標(biāo)相互作用網(wǎng)絡(luò)與西藥的化學(xué)成分-靶標(biāo)相互作用網(wǎng)絡(luò)存在較大的差異,這說明中藥的作用機(jī)制和西藥的作用機(jī)制不完全相同。研究還發(fā)現(xiàn)補(bǔ)益類中藥所含化學(xué)成分-靶標(biāo)相互作用網(wǎng)絡(luò)與攻逐類中藥所含化學(xué)成分-靶標(biāo)相互作用網(wǎng)絡(luò)也存在較大差異,這從復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)研究視角闡釋了古老的中藥作用理論。結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和計算藥理學(xué)方法,他們研究了中藥芪參益氣滴丸中所含的1729個化合物在化學(xué)空間的分布,結(jié)果表明大部分化合物具有較好的類藥性質(zhì)。同時,利用分子對接方法,他們研究了這1729個化合物與26個心血管疾病相關(guān)的公認(rèn)靶標(biāo)的相互作用及它們在靶空間的分布,闡明了芪參益氣滴丸治療血管疾病的可能作用機(jī)制及活性分子[38]。另外,他們采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法結(jié)合分子相似性分析、化學(xué)空間、分子對接、生物網(wǎng)絡(luò)技術(shù)和藥代動力學(xué)性質(zhì)預(yù)測等計算藥理學(xué)方法研究了中藥精制透骨消痛顆粒中514個化合物的藥理學(xué)機(jī)制。結(jié)果表明該復(fù)方所含化合物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上具有多樣性而且大部分化合物在化學(xué)空間上具有類藥性質(zhì);通過分析這514個化合物與35個骨性關(guān)節(jié)炎疾病相關(guān)的公認(rèn)靶標(biāo)的相互作用及它們在靶空間的分布,闡明了精制透骨消痛顆?？赡艿淖饔脵C(jī)制,并發(fā)現(xiàn)了一些潛在的活性分子;通過分析藥物庫中骨性關(guān)節(jié)炎的藥物?靶點的作用網(wǎng)絡(luò)及精制透骨消痛顆粒中分子?靶點的作用網(wǎng)絡(luò)的異質(zhì)性值、特征路徑長度等拓?fù)涮卣?揭示精制透骨消痛顆粒的多藥物、多靶點、多途徑分子作用機(jī)制,這些有助于理解中藥精制透骨消痛顆粒的復(fù)雜藥理作用機(jī)制[39]。

3.5網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中藥方劑毒理學(xué)的研究安全性是藥品屬性的基本要素之一,中藥也不例外。中藥方劑毒理學(xué)是研究中藥及中藥復(fù)方用藥后對機(jī)體產(chǎn)生的不良反應(yīng)。中藥現(xiàn)代化和國際化的客觀現(xiàn)實,使得中藥方劑毒理學(xué)的研究也顯得越來越重要。方劑產(chǎn)生毒性的原因很復(fù)雜,比如中藥本身具有毒性、對藥性及藥物有毒成分缺乏了解、方劑配伍不當(dāng)?shù)取，F(xiàn)階段對于方劑毒理學(xué)的研究,主要是通過各種毒性試驗了解方劑對人體的不良反應(yīng),指導(dǎo)合理用藥。然而,目前常用中藥有數(shù)千種,加上草藥、民間藥、少數(shù)民族藥共計10000余種,而做過系統(tǒng)的化學(xué)及藥理學(xué)研究的品種不過300余種?？梢?我們對中藥的藥性了解很少,對其毒性或配伍后的毒性認(rèn)識更是膚淺。這主要是由于研究手段不多,研究技術(shù)薄弱造成。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)站在整體的角度,全面的理解疾病的分子機(jī)制、藥物作用機(jī)制,使藥物在發(fā)揮治療疾病(針對疾病網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點)的同時,最大限度的不干預(yù)機(jī)體正常的生物網(wǎng)絡(luò)。現(xiàn)階段,應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究中藥方劑毒性及副作用的報道不多。國內(nèi)有學(xué)者基于網(wǎng)絡(luò)大規(guī)模預(yù)測致病基因、藥物靶標(biāo),提出了drugCIPHER方法,預(yù)測的藥物靶標(biāo)譜包含了藥物靶標(biāo)和脫靶效應(yīng),利用靶標(biāo)譜的聚類特征可以發(fā)現(xiàn)藥物的副作用[40]。另外,周明眉等[41]基于代謝網(wǎng)絡(luò)的分析方法對含馬兜鈴酸的中草藥的腎毒性開展了研究,建立了整體、動態(tài)的藥物毒性評價方法。

3.6網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中藥復(fù)方新藥的開發(fā)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)從整體的、系統(tǒng)的角度去探索藥物?疾病的關(guān)聯(lián)性,發(fā)現(xiàn)生物網(wǎng)絡(luò)上的藥物靶標(biāo),明確藥物治療疾病的機(jī)制,其宗旨實質(zhì)上是一種新藥研發(fā)的策略。采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)新藥的方法主要有兩種形式,一是“老藥新用”方式,二是通過挖掘網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵節(jié)點和功能模塊研發(fā)單分子多靶點藥物[42],或多分子多靶點的復(fù)方制劑[43]。中藥蘊(yùn)含著巨大的新藥創(chuàng)制潛力,傳統(tǒng)方劑是發(fā)現(xiàn)多靶點藥物的不竭源泉。目前,基于中藥的藥物研發(fā)多將重點集中于中藥的活性成分。然而,中藥的功效往往不是單一成分作用的結(jié)果,而是由多種成分協(xié)同作用實現(xiàn)。按照中藥作用的基本特點,建立中藥藥效成分網(wǎng)絡(luò)、藥效成分靶點網(wǎng)絡(luò)、藥效成分證候網(wǎng)絡(luò)等,探討多成分、多靶點、多環(huán)節(jié)的調(diào)整整合與優(yōu)化,將為基于中藥的藥物研發(fā)提供新的思路。如有實驗室論證了網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)定性與定量分析方法用于大規(guī)模篩選協(xié)同式中藥成分組合的有效性[26],為基于網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)開展組方用藥的理性設(shè)計提供了一定的基礎(chǔ)。圖1概括了網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中醫(yī)藥的相關(guān)性。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的重要任務(wù)包括表型/疾病網(wǎng)絡(luò)(phenotype/diseasenetwork)的構(gòu)建及藥物?藥物網(wǎng)絡(luò)(drug-drugnetwork)的構(gòu)建,并且找出二者之間的關(guān)聯(lián),達(dá)到發(fā)現(xiàn)新藥、治療疾病的目的。中醫(yī)治療疾病的核心是方(formula)證(syndrome)對應(yīng)。構(gòu)建傳統(tǒng)中醫(yī)藥的證候分子網(wǎng)絡(luò)(TCMsyndromemolecularnetwork)類似于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)中對表型/疾病網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)畫;中藥的藥效物質(zhì)成分之間存在多樣的聯(lián)系與區(qū)別,也構(gòu)成了一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)體系,類似于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)中的藥物?藥物網(wǎng)絡(luò)。藥效物質(zhì)(compound)作用于證候分子網(wǎng)絡(luò)中的藥物靶標(biāo)或關(guān)鍵節(jié)點(drugtarget/essentialnode),通過特定的分子藥理學(xué)機(jī)制(pharmacologymechanism)發(fā)揮功效。在方與證之間,存在著中醫(yī)辨證論治(syndromedifferentiationandtreatment)的精髓,也蘊(yùn)含著中藥方劑配伍/君、臣、佐、使(herbalformulacompatibility-monarch,minister,assistant,guide)的深刻內(nèi)涵。

4展望

中醫(yī)藥是一門極為復(fù)雜的醫(yī)學(xué)科學(xué)體系,利用整體、辨證的思維模式和方法來認(rèn)識和研究人體生理活動、發(fā)病機(jī)制、病理變化、治療策略與方法,以及療效評價等,而這種“模式”很難運(yùn)用單因素或多種因素“加和”的微觀分析方法與手段加以闡明和表述,而網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是一種較全面系統(tǒng)的研究技術(shù),在方法學(xué)上具有整體、動態(tài)、分析于一體的特點,符合中醫(yī)整體觀與辯證論治的原則。因而,以網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)來分析研究中藥及其復(fù)方更加適合中醫(yī)藥的學(xué)術(shù)特點和實際,將會為解決現(xiàn)代中藥研究的熱點問題“如何建立客觀科學(xué)研究中藥復(fù)方的關(guān)鍵技術(shù),建立體現(xiàn)自身中醫(yī)藥特點研究方法和評價體系”發(fā)揮巨大的作用,促使中醫(yī)藥科技的總體水平有極大提升。由于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)剛剛起步,很多地方還需要完善,特別是與疾病相關(guān)的關(guān)鍵基因還需要進(jìn)一步尋找,同時中醫(yī)證候相關(guān)基因表達(dá)譜難以確定,中藥的藥效成分群數(shù)據(jù)有待積累。但是隨著疾病和藥物基因組和蛋白質(zhì)組的不斷積累,中藥化學(xué)組學(xué)的不斷挖掘,計算軟件和計算方法的發(fā)展,網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)也必將得到快速的發(fā)展,為中醫(yī)藥復(fù)雜體系的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)詮釋提供新的工具。