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一術(shù)語和定義下列術(shù)語和定義適用于本文件

1難治性哮喘（DTA）其定義至今尚未完全統(tǒng)一

英國(guó)胸科協(xié)會(huì)（BTS）認(rèn)為，每日需要吸入丙酸倍氯米松（BDP）或布地奈德（BUD）大于800μg，或氟替卡松（FP）大于500μg，不管臨床有無癥狀，均稱為難治性哮喘（DTA）。歐洲呼吸協(xié)會(huì)則認(rèn)為兒童每日吸入＞800μg、成人每日吸入＞2000μg的BDP，或是相當(dāng)劑量的其他吸入型糖皮質(zhì)激素（ICS）而仍有頻繁癥狀、須要用營(yíng)救性的支氣管擴(kuò)張劑每周在3次以上者為DTA。2006年版GINA對(duì)DTA的定義為：經(jīng)第4級(jí)治療（即大劑量ICS＋LABA的聯(lián)合治療）仍要加另一種控制藥（如緩釋茶堿或白三烯調(diào)節(jié)劑），癥狀仍未得到適當(dāng)控制者（即第4級(jí)藥物正規(guī)治療仍出現(xiàn)2級(jí)輕度或3級(jí)中度癥狀者）稱DTA。美國(guó)胸科協(xié)會(huì)（ATS）認(rèn)為DTA由嚴(yán)重哮喘引起。現(xiàn)認(rèn)為按規(guī)范治療不能控制即是DTA。

2咳嗽變異性

哮喘（CVA）是一種特殊類型的哮喘，咳嗽是其惟一或主要臨床表現(xiàn)，無明顯喘息、氣促等癥狀或體征，但有氣道高反應(yīng)性。

3最大呼氣流量

（PEF）也稱最高呼氣流速、最高呼氣流量等，指用力呼氣時(shí)的最高流量，是臨床常用的通氣功能指標(biāo)之一。

41秒用力呼氣容積

（FEV1）指最大吸氣至肺總量位后1秒之內(nèi)快速呼出量，是反應(yīng)氣道阻塞程度的重要指標(biāo)，臨床上常以FEV1/用力肺活量FVC的比值（FEV1%）做判定。

二設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)要點(diǎn)

1研究背景

1.1概述

支氣管哮喘是兒童期最常見的、由多種細(xì)胞，包括炎性細(xì)胞（嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等）、氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞（氣道平滑肌細(xì)胞和上皮細(xì)胞等）和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病。這種慢性炎癥導(dǎo)致氣道反應(yīng)性的增加，通常出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限，并引起反復(fù)發(fā)作性的喘息、氣促、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間和（或）清晨發(fā)作或加劇，多數(shù)患兒可經(jīng)治療緩解或自行緩解。哮喘可見于任何年齡。30%的患兒在1歲時(shí)有癥狀，80%～90%的患兒首兼癥狀出現(xiàn)在4～5歲前。大部分患兒只有偶然的輕、中度發(fā)作，相對(duì)比較容易管理，少數(shù)為嚴(yán)重難治性哮喘，常年發(fā)作多于季節(jié)性發(fā)作。長(zhǎng)期研究指出，50%的哮喘患兒在10～20歲癥狀消失，但在成人還有可能發(fā)作。

1.2品種的前期工作基礎(chǔ)

綜述品種藥學(xué)、藥效學(xué)、毒性、臨床、文獻(xiàn)（同類產(chǎn)品及藥物組成）研究情況，尤其是對(duì)幼年動(dòng)物和不同年齡段兒童的安全有效性情況，從中發(fā)現(xiàn)對(duì)本次臨床試驗(yàn)有價(jià)值的信息，分析品種對(duì)人體的可能危險(xiǎn)與受益。

2研究目標(biāo)

2.1研究計(jì)劃

小兒支氣管哮喘中藥新藥品種的開發(fā)，一般要經(jīng)歷有效性的探索和確證兩個(gè)階段，每個(gè)階段都可能設(shè)計(jì)一個(gè)或多個(gè)臨床試驗(yàn)。因此，制定研發(fā)策略，做好頂層設(shè)計(jì)，對(duì)于品種的成功開發(fā)都非常重要。

2.2試驗(yàn)?zāi)康呐c觀察指標(biāo)

治療支氣管哮喘的中藥品種主要有兩類。一是緩解或輔助緩解哮喘癥狀（急性發(fā)作期）的藥物；二是控制或輔助控制哮喘病情（慢性持續(xù)期）的藥物。有效性觀察指標(biāo)包括肺功能（峰值呼氣流速PEF）、日間癥狀、夜間癥狀、應(yīng)急緩解藥的使用次數(shù)、急性發(fā)作（需使用全身激素治療）率等。其安全性評(píng)價(jià)，應(yīng)結(jié)合品種的前期安全性研究數(shù)據(jù)、本病特點(diǎn)，合理選擇觀察指標(biāo)。

3試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)

3.1對(duì)照與聯(lián)合用藥試驗(yàn)

對(duì)于緩解哮喘癥狀類中藥品種，一般選擇公認(rèn)有效的口服速效類緩解藥物作對(duì)照，如有安全有效、同類可比的中藥制劑，也可酌情選用?？刂菩运幬?，可以選擇激素吸入療法（ICS）作對(duì)照。在基礎(chǔ)治療前提下，如病情允許，可以考慮采用或增加安慰劑對(duì)照。若屬于輔助性用藥，可以采用聯(lián)合用藥的試驗(yàn)方法，即在GINA有關(guān)規(guī)范治療基礎(chǔ)上加用被試中藥。

3.2隨機(jī)與分層

建議采用區(qū)組（分段）隨機(jī)法。兒童臨床試驗(yàn)的分層因素主要是年齡。由于5歲以內(nèi)小兒哮喘隨著年齡的增長(zhǎng)，多數(shù)可以自行緩解，其確診難度大，治療方案相對(duì)更加保守。因此，如品種的適用范圍要涵蓋整個(gè)兒童年齡段，建議以5歲為界進(jìn)行年齡分層。

3.3盲法

為解決偏倚，原則上應(yīng)采用雙盲法，如試驗(yàn)藥與對(duì)照藥在規(guī)格與使用方法等不相同，可以考慮采用雙/單模擬技術(shù)。未設(shè)計(jì)盲法者，應(yīng)說明理由或擬采取的補(bǔ)救措施。

3.4多中心

臨床試驗(yàn)需要在多中心（至少3家）同期進(jìn)行，具備地域代表性。

3.5檢驗(yàn)類型

根據(jù)試驗(yàn)階段和對(duì)照藥品的不同，可以選擇差異性檢驗(yàn)、優(yōu)效檢驗(yàn)或非劣效檢驗(yàn)。

3.6樣本量估算

確證性試驗(yàn)需要估算有效性評(píng)價(jià)所需的樣本量。樣本量的估算，除了設(shè)定一、二類錯(cuò)誤的允許范圍外，還要根據(jù)臨床意義，確定非劣效/優(yōu)效界值。同時(shí)，需要該品種或其同類品種前期臨床研究數(shù)據(jù)的支持。樣本量的最終確定，應(yīng)結(jié)合《藥品注冊(cè)管理辦法》和《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》有關(guān)最小例數(shù)的規(guī)定。

4診斷標(biāo)準(zhǔn)

4.1哮喘西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

建議采用全國(guó)兒科哮喘防治協(xié)作組2008年修訂的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》標(biāo)準(zhǔn)。①反復(fù)發(fā)作喘息、咳嗽、氣促、胸悶，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理、化學(xué)性刺激、呼吸道感染以及運(yùn)動(dòng)等有關(guān)，常在夜間和（或）清晨發(fā)作或加劇。②發(fā)作時(shí)在雙肺可聞及散在或彌漫性，以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長(zhǎng)。③上述癥狀和體征經(jīng)抗哮喘治療有效或自行緩解。④除外其他疾病所引起的喘息、咳嗽、氣促和胸悶。⑤臨床表現(xiàn)不典型者（如無明顯喘息或哮鳴音），應(yīng)至少具備以下1項(xiàng)：a支氣管激發(fā)試驗(yàn)或運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)陽性；b證實(shí)存在可逆性氣流受限[支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性：吸入速效β2受體激動(dòng)劑（如沙丁胺醇）后15min，F(xiàn)EV1增加≥12%；抗哮喘治療有效：使用支氣管舒張劑和口服（或吸入）糖皮質(zhì)激素治療1～2周后，F(xiàn)EV1增加≥12%；PEF每日變異率（連續(xù)監(jiān)測(cè)1～2周）≥20%]。符合第①～④條或第④、⑤條者，可以診斷為哮喘。哮喘分期：急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期和臨床緩解期。急性發(fā)作期，指突然發(fā)生喘息、咳嗽、氣促、胸悶等癥狀，或原有癥狀急劇加重。慢性持續(xù)期，指近3個(gè)月內(nèi)總是不同頻度和（或）不同程度地出現(xiàn)過喘息、咳嗽、氣促、胸悶等癥狀。臨床緩解期，指經(jīng)過治療或未經(jīng)治療癥狀、體征消失，肺功能恢復(fù)到急性發(fā)作前水平，并維持3個(gè)月以上。哮喘病情嚴(yán)重程度分級(jí)：主要用于初次診斷和既往雖被診斷但尚未按哮喘規(guī)范治療的患兒，作為制定起始治療方案級(jí)別的依據(jù)。

4.2咳嗽變異性哮喘的診斷

①咳嗽持續(xù)＞4周，常在夜間和（或）清晨發(fā)作或加重，以干咳為主；②臨床上無感染征象，或經(jīng)較長(zhǎng)時(shí)間抗生素治療無效；③抗哮喘藥物診斷性治療有效；④排除其他原因引起的慢性咳嗽；⑤支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性和（或）PEF每日變異率（連續(xù)監(jiān)測(cè)1～2周）≥20%；⑥個(gè)人或一、二級(jí)親屬特應(yīng)性疾病史，或變應(yīng)原檢測(cè)陽性。以上①～④項(xiàng)為診斷基本條件。

4.3中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

建議參照《中醫(yī)兒科常見病診療指南》（2012）。①風(fēng)寒束肺證：主癥，氣喘、喉間哮鳴、咳嗽、胸悶。兼癥：痰液清稀色白、泡沫多、易咯、噴嚏、鼻塞、流清涕、唇青、形寒肢涼、無汗、口不渴、小便清長(zhǎng)、大便溏薄、咽不紅。舌脈：舌質(zhì)淡紅；苔薄白或白滑；脈浮緊，指紋紅。具備主癥2項(xiàng)、兼癥至少5項(xiàng)，參考舌脈可辨證。②痰熱阻肺證：主癥，氣喘，聲高息涌、喉間哮鳴、咳嗽痰壅、胸悶。兼癥，痰黏、色黃、難咯、鼻塞、流涕黃稠、身熱、面紅唇干、夜臥不安、煩躁不寧、口渴、小便黃赤、大便干、咽紅。舌脈，舌質(zhì)紅；苔薄黃或黃膩；脈浮數(shù)或滑數(shù)，指紋紫。具備主癥2項(xiàng)、兼癥至少5項(xiàng)，參考舌脈可辨證。③外寒內(nèi)熱證：主癥，氣喘、喉間哮鳴、咳嗽、胸悶。兼癥，痰黏、色黃、難咯、噴嚏、鼻塞、流清涕、惡寒、發(fā)熱、面色紅赤、夜臥不安、無汗、口渴、小便黃赤、大便干、咽紅。舌脈，舌質(zhì)紅；苔薄白或黃；脈浮緊或滑數(shù)，指紋浮紅或沉紫。具備主癥2項(xiàng)、兼癥至少5項(xiàng)，參考舌脈可辨證。④肺實(shí)腎虛證：主癥，氣喘，動(dòng)則喘甚、喉間哮鳴，持續(xù)較久、胸滿、咳嗽。兼癥，痰稀、色白、易咯、形寒肢冷、面色蒼白或晦滯少華、神疲倦怠、小便清長(zhǎng)。舌脈，舌質(zhì)淡；苔薄白或白膩；脈細(xì)弱或沉遲，指紋淡滯。具備主癥2項(xiàng)、兼癥至少3項(xiàng)，參考舌脈可辨證。⑤脾腎陽虛證：主癥，喘促乏力，動(dòng)則氣喘、咳嗽無力。兼癥，形體消瘦、形寒肢冷、腰膝酸軟、面白少華、腹脹、納差、夜尿多、便溏、發(fā)育遲緩、氣短、心悸。舌脈，舌質(zhì)淡；苔薄白；脈細(xì)弱；指紋淡。具備主癥2項(xiàng)、兼癥至少5項(xiàng)，參考舌脈可辨證。⑥肝腎陰虛證：主癥，喘促乏力，動(dòng)則氣喘、咳嗽無力。兼癥，干咳少痰、痰黏難咯、盜汗、形體消瘦、腰膝酸軟、面色潮紅、午后潮熱、口咽干燥、手足心熱、便秘。舌脈，舌紅少津；苔花剝；脈細(xì)數(shù)；指紋淡紅。具備主癥2項(xiàng)、兼癥至少5項(xiàng)，參考舌脈可辨證。

5受試兒童的選擇

5.1入選標(biāo)準(zhǔn)

①兒童哮喘的病例入選應(yīng)符合GINA及《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》（2008）中定義的診斷標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)應(yīng)符合中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)。②年齡：注冊(cè)前臨床試驗(yàn)的入選年齡多選擇5歲以上（可以進(jìn)行肺功能檢測(cè)）。③分期、分度：以緩解哮喘癥狀為治療目的藥物，一般選擇急性發(fā)作期病例入組。以控制病情為治療目的，一般應(yīng)選擇未經(jīng)規(guī)范治療的輕、中度持續(xù)病例。④病程：急性發(fā)作期病程一般限制在3d以內(nèi)入組；慢性持續(xù)期則在3個(gè)月以上。⑤肺功能指標(biāo)的限定：對(duì)于緩解癥狀類藥物，肺功能可以是療效評(píng)價(jià)的主要指標(biāo)，必要時(shí)應(yīng)規(guī)定基線肺功能指標(biāo)的納入標(biāo)準(zhǔn)，一般可以FEV1或PEF占預(yù)計(jì)值的50%～80%，吸入短效β2受體激動(dòng)劑后FEV1或PEF改善12%～15%為入選條件。⑥診前用藥：若以控制病情為目的，可入選尚未按GINA方案規(guī)范治療者。為避免干擾療效評(píng)價(jià)，可能有必要對(duì)診前用藥給予限定。⑦知情同意過程符合規(guī)定，法定人或與受試兒童共同簽署知情同意書。

5.2排除標(biāo)準(zhǔn)

①可造成氣喘或呼吸困難的其他疾病患兒，宜排除。②與哮喘相似臨床表現(xiàn)和肺功能損害的疾病，如肺結(jié)核、肺間質(zhì)纖維化、支氣管擴(kuò)張、胸廓畸形等疾病患兒，宜排除。③合并心血管、腦血管、肝腎和造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病患者，或有惡性腫瘤、結(jié)核病等消耗性疾病的患兒，宜排除。④不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病情分型，如哮喘間歇狀態(tài)、重度或危重度急性發(fā)作、緩解期的患兒，應(yīng)列入排除標(biāo)準(zhǔn)。⑤部分患兒對(duì)制劑使用存在問題，如不能正確使用氣霧劑等，應(yīng)列為排除病例。⑥某些緩解急性癥狀藥物或維持治療藥物，如合并用藥規(guī)定可用，對(duì)這些藥物過敏及對(duì)已知試驗(yàn)制劑組成成分過敏者應(yīng)排除。⑦既往發(fā)生過重癥哮喘，如行插管或機(jī)械通氣者，為安全起見，宜排除。⑧方案中規(guī)定應(yīng)用ICS者，消化系統(tǒng)潰瘍和/或發(fā)生過消化道出血患兒應(yīng)予排除。⑨診前應(yīng)用β受體阻滯劑者，宜排除。⑩入選前6周內(nèi)發(fā)生呼吸道感染者，由于氣道黏膜尚不一定完全修復(fù)，也應(yīng)考慮排除?！?1根據(jù)研究者的判斷，具有降低入組可能性或使入組復(fù)雜化的其他病變患兒或情況，如生活環(huán)境不穩(wěn)定，交通不便等易造成失訪的患兒，宜排除。

5.3受試兒童退出

（脫落）標(biāo)準(zhǔn)①研究者決定退出：a出現(xiàn)過敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良事件，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)停止試驗(yàn)者。b試驗(yàn)過程中，患者罹患其他疾病，影響療效和安全性判斷者。c受試兒童依從性差（試驗(yàn)用藥依從性＜80%，或＞120%），或自動(dòng)中途換藥或加用本方案禁止使用的中西藥物者，如糖皮質(zhì)激素、抗組胺制劑、抗白三烯制劑、長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑、色甘酸鈉等影響療效評(píng)價(jià)者，則應(yīng)退出研究。d各種原因的中途破盲病例。e試驗(yàn)過程中受試者原有病情加重，超出了入選病情，或試驗(yàn)中出現(xiàn)了其它影響有效性判斷的病征，根據(jù)醫(yī)生判斷該病例應(yīng)該停止臨床試驗(yàn)，并作無效病例處理。如因哮喘需住院/急診；因哮喘需增加口服或吸入糖皮質(zhì)激素；FEV1較基線水平降低＞20%；PEF（晨間）較基線水平降低＞35%，持續(xù)2d；每日按需使用β2受體激動(dòng)劑≥10次，持續(xù)2d。f隨機(jī)化后，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重違反納入標(biāo)準(zhǔn)或排除標(biāo)準(zhǔn)者。②受試兒童自行退出：a無論何種原因，患者不愿意或不可能繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，向主管醫(yī)生提出退出試驗(yàn)要求而中止試驗(yàn)者。b受試兒童雖未明確提出退出試驗(yàn)，但不再接受用藥及檢測(cè)而失訪者。

5.4臨床試驗(yàn)的中止

指臨床試驗(yàn)尚未按計(jì)劃結(jié)束，中途停止全部試驗(yàn)。試驗(yàn)中止的目的主要是為了保護(hù)受試兒童權(quán)益，保證試驗(yàn)質(zhì)量，避免不必要的經(jīng)濟(jì)損失。①申辦者、研究者可以中止1項(xiàng)臨床試驗(yàn)，但應(yīng)闡明理由，并通知有關(guān)各方。倫理委員會(huì)可以終止或暫停已批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理部門可以撤銷藥品臨床研究批件。②中止1項(xiàng)臨床試驗(yàn)的理由：a試驗(yàn)中發(fā)生嚴(yán)重安全性問題。b試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)藥物治療效果較差，甚至無效，不具備臨床價(jià)值。c試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)方案有重大失誤，或者方案雖好，但在實(shí)施中發(fā)生嚴(yán)重偏差，難以評(píng)價(jià)藥物療效，應(yīng)中止試驗(yàn)。d申辦者基于其他原因中止試驗(yàn)。

5.5結(jié)束全部臨床試驗(yàn)的規(guī)定

除達(dá)到方案預(yù)先設(shè)定的結(jié)束臨床試驗(yàn)條件外，一般而言，完成計(jì)劃中的最后1例病例隨訪，即標(biāo)志一次臨床試驗(yàn)的結(jié)束。

6給藥方案

6.1試驗(yàn)用藥品規(guī)格、包裝和標(biāo)簽的說明

與《小兒急性上呼吸道感染中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)指南》相應(yīng)部分的內(nèi)容相同。

6.2試驗(yàn)用藥品的隨機(jī)編盲

與《小兒急性上呼吸道感染中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)指南》相應(yīng)部分的內(nèi)容相同。

6.3試驗(yàn)用藥品的登記與使用

記錄、遞送、分發(fā)方式、退回或銷毀及保存、儲(chǔ)藏條件與《小兒急性上呼吸道感染中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)指南》相應(yīng)部分的內(nèi)容相同。

6.4試驗(yàn)用藥品的清點(diǎn)

與《小兒急性上呼吸道感染中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)指南》相應(yīng)部分的內(nèi)容相同。

6.5用法用量

試驗(yàn)用藥品的劑量、給藥途徑、給藥方法和給藥次數(shù)。

6.6療程

對(duì)于兒童哮喘而言，緩解急性發(fā)作癥狀藥物，療程一般設(shè)為1～2周；控制性藥物，往往設(shè)計(jì)療程4～8周甚至6個(gè)月以上或更長(zhǎng)期的試驗(yàn)，來驗(yàn)證療效是否能維持且沒有藥物耐受。

6.7合并用藥的規(guī)定

哮喘是一種可變性疾病，加之中藥的作用特點(diǎn)，在臨床試驗(yàn)中發(fā)生病情變化時(shí)，增加額外的治療措施或合并用藥常常是不可避免的。所有合并用藥的情況，包括支氣管舒張劑、口服糖皮質(zhì)激素、吸入糖皮質(zhì)激素、抗生素、黏痰溶解劑、抗氧化劑等，均要詳細(xì)記錄。試驗(yàn)期間有哮喘癥狀時(shí)可按需使用速效β2受體激動(dòng)劑如沙丁胺醇緩解癥狀；繼發(fā)細(xì)菌感染時(shí)可使用抗生素；禁止使用哮喘控制藥物和其他緩解藥物等；止咳平喘中藥也應(yīng)禁止使用。試驗(yàn)期間，如發(fā)生哮喘急性發(fā)作，可參照《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》制定的哮喘急性發(fā)作流程處理；以急性發(fā)作期為適應(yīng)癥，若原有哮喘維持治療，給藥劑量和方式應(yīng)恒定不變。

7安全性評(píng)價(jià)

哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病，不僅需要緩解癥狀治療，而且通常需要長(zhǎng)期維持治療甚至終身治療。因此，安全性的考量應(yīng)當(dāng)優(yōu)先于有效性的考量。

7.1試驗(yàn)用藥品可能的不良反應(yīng)

可根據(jù)品種自身特點(diǎn)和前期安全性研究基礎(chǔ)（包括同類品種），對(duì)可能的毒性靶器官或兒童針對(duì)性的安全性指標(biāo)密切觀察。

7.2安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)及觀察時(shí)點(diǎn)

臨床不良事件（癥狀、體征、疾病、綜合征），血、尿、便常規(guī)，肝腎功能（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST、總膽紅素TBIL、直接膽紅素DBIL、堿性磷酸酶ALP、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶γ-GT，血肌苷Cr、腎小球?yàn)V過率e-GFR等），心電圖，血清電解質(zhì)。除血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能和心電圖等安全性指標(biāo)外，還應(yīng)根據(jù)處方特點(diǎn)、臨床前毒理試驗(yàn)結(jié)果、適應(yīng)癥特點(diǎn)等選擇具有針對(duì)性的安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)，療程長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月或1年的控制性藥物，還應(yīng)將生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)納入觀察。吸入給藥，是目前哮喘西醫(yī)治療的主要途徑。中藥臨床試驗(yàn)往往采用西藥對(duì)照或用作基礎(chǔ)治療、臨時(shí)用藥，因此，也應(yīng)重視其可能出現(xiàn)的特殊的安全性問題，如吸入糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的聲帶疾病、口咽部真菌感染或口腔潰瘍等。歐洲藥物評(píng)審組織（EMEA）甚至建議，進(jìn)行藥物對(duì)纖毛功能的影響以及吸入藥物全身吸收程度的評(píng)價(jià)。對(duì)于兒童哮喘長(zhǎng)期使用ICS，必須考慮到對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能和生長(zhǎng)發(fā)育的影響。

7.3不良事件

（AE）的記錄和判斷與《小兒急性上呼吸道感染中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)指南》相應(yīng)部分內(nèi)容相同。

7.4嚴(yán)重不良事件（SAE）的處理

與《小兒急性上呼吸道感染中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)指南》相應(yīng)部分內(nèi)容相同。

7.5未緩解的不良事件

與《小兒急性上呼吸道感染中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)指南》相應(yīng)部分內(nèi)容相同。

8有效性評(píng)價(jià)

8.1基線指標(biāo)

人口學(xué)資料、病程、病情、合并疾病及用藥等。

8.2有效性觀察指標(biāo)與觀察時(shí)點(diǎn)

①PEF（晨間/夜間）與基線變化值，每日記錄。②PEF周內(nèi)變異率，每日記錄。③支氣管舒張前FEV1、FEV1%預(yù)計(jì)值（上午8−10時(shí)），用藥前后檢測(cè)。④日間、夜間癥狀出現(xiàn)天數(shù)、頻度及評(píng)分，用藥前后記錄。⑤活動(dòng)受限評(píng)分；用藥前后觀測(cè)，治療結(jié)束后判定。⑥緩解藥物（短效β2受體激動(dòng)劑）使用累計(jì)次數(shù)、日均次數(shù)，每日記錄。⑦哮喘控制水平分級(jí)，療程結(jié)束判定。⑧兒童哮喘控制測(cè)試（C-ACT），療程結(jié)束后判定。⑨中醫(yī)證候療效、中醫(yī)單項(xiàng)癥狀療效，療程結(jié)束判定。⑩脫落例數(shù)，試驗(yàn)結(jié)束計(jì)算?！?1急性發(fā)作次數(shù)，試驗(yàn)結(jié)束計(jì)算。緩解癥狀用藥，可以晨起PEF變化值為主要指標(biāo)；控制性用藥，可以哮喘控制水平為主要指標(biāo)。

8.3指標(biāo)觀測(cè)方法

①PEF的測(cè)量方法與變異率計(jì)算，測(cè)量方法包括a晝夜檢查法，即每天早晚各測(cè)定1次；b4次檢查法，即每間隔6h測(cè)定1次；c按需檢查法，即按照患者癥狀測(cè)定；d用藥前后檢查法，使用支氣管擴(kuò)張劑治療前后分別測(cè)定。以上方法可單獨(dú)采用，也可以交叉混合采用。推薦選擇晝夜檢查法。PEF都有一定的晝夜周期性變化，PEF值在凌晨4時(shí)達(dá)低谷，此時(shí)測(cè)量氣流阻塞程度偏高；在下午4時(shí)達(dá)高峰，此時(shí)測(cè)量氣流阻塞程度偏低。因此，PEF值與基線比較時(shí)，選擇同為晨間或同為夜間測(cè)量值相比較。PEF變異率的計(jì)算方法有兩種，分別為：PEFR（%）=[（PEF最大值-PEF最小值）/（PEF最大值＋PEF最小值）]×0.5×100%；PEFR（%）=PEF最小值/PEF最大值×100%。一般選用第一種計(jì)算方式。即周內(nèi)PEFR（%）=[（周內(nèi)PEF最大值－周內(nèi)PEF最小值）/（周內(nèi)PEF最大值＋周內(nèi)PEF最小值）]×0.5×100%。②兒童哮喘控制測(cè)試（C-ACT），哮喘控制測(cè)試（ACT）是近年推出的簡(jiǎn)易評(píng)價(jià)方法，通過測(cè)試可以評(píng)價(jià)哮喘的控制狀態(tài)，從而提醒患者是否應(yīng)該就醫(yī)或改變治療方案。ACT分為兩套問卷，12歲以上和成人稱為ACT，包括5個(gè)問題；4～11歲的患兒使用的稱C-ACT，包括7個(gè)問題，分別需要家長(zhǎng)和患兒共同回答。

8.4咳嗽癥狀積分與肺部體征分級(jí)量化

參照《中醫(yī)兒科常見病診療指南》制定。

8.5療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①哮喘控制水平分級(jí)。②中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn)：臨床控制指證候積分減少率≥90%；顯效指證候積分減少率≥60%，＜90%；有效指證候積分減少率≥30%，＜60%；無效指證候積分減少率＜30%。證候積分減少率=（治療前證候積分和－治療后證候積分和）/治療前證候積分和×100%。③將臨床控制＋顯效，作有效率統(tǒng)計(jì)。

9試驗(yàn)流程

9.1導(dǎo)入期

對(duì)于急性發(fā)作期患兒，因發(fā)病時(shí)間短，無法設(shè)計(jì)導(dǎo)入期；對(duì)于哮喘慢性持續(xù)期兒童，必要時(shí)應(yīng)設(shè)計(jì)至少1～2周的導(dǎo)入期，以對(duì)診前用藥進(jìn)行洗脫，并穩(wěn)定基線。導(dǎo)入期內(nèi)出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作者，參照2008年《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》制定的哮喘急性發(fā)作流程處理，并不再納入試驗(yàn)。

9.2治療觀察期

緩解急性發(fā)作期癥狀藥物，為觀察即時(shí)平喘效果，觀察時(shí)點(diǎn)可設(shè)計(jì)為初次給藥后的0.5、1、2、3、4、8、12h；為觀察反復(fù)應(yīng)用的有效安全性，可再設(shè)3、5、7、14d若干個(gè)時(shí)點(diǎn)?？刂撇∏樗幬?，可每2～4周設(shè)1個(gè)時(shí)點(diǎn)。應(yīng)設(shè)立受試者日志，記錄每日早、晚的肺功能PEF測(cè)定值。

9.3隨訪期

根據(jù)品種特點(diǎn)、試驗(yàn)?zāi)康暮椭笜?biāo)觀察需要，考慮是否設(shè)置有效性隨訪期。試驗(yàn)中出現(xiàn)不良事件，應(yīng)隨訪至恢復(fù)正?；蚍€(wěn)定。

10數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析與《小兒急性上呼吸道感染中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)指南》相應(yīng)部分內(nèi)容相同。

11質(zhì)量控制與保證

11.1肺功能測(cè)定

肺功能FEV1、PEF等，是支氣管哮喘的主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。即便是5歲以上兒童，對(duì)肺功能檢測(cè)儀、峰速儀的使用也經(jīng)常做不到一學(xué)就會(huì)，因此必須認(rèn)真地進(jìn)行用法訓(xùn)練。肺功能FEV1檢測(cè)時(shí)，要求受試兒童坐直或站直，保持頭部自然水平，夾上鼻夾，口唇包緊口器防止漏氣，松解過緊的腰帶及衣服領(lǐng)口等，測(cè)定過程中依據(jù)完成情況決定測(cè)試次數(shù)，并取最佳值作為參數(shù)記錄。峰速儀測(cè)定PEF時(shí)，要求患者取立位或坐位，做深吸氣；將峰值流速儀的開口含在口內(nèi)，用口唇包緊，不要漏氣；用最大力氣盡可能地呼出氣體，記下所測(cè)得的數(shù)值；再重復(fù)做2次，取3次中最大的1次數(shù)值，作為正式結(jié)果記錄下來。

11.2試驗(yàn)前的研究者培訓(xùn)

①常規(guī)肺通氣功能檢測(cè)，建議參照美國(guó)胸科協(xié)會(huì)（ATS）標(biāo)準(zhǔn)。測(cè)試前先由經(jīng)正規(guī)培訓(xùn)的肺功能操作技術(shù)人員對(duì)測(cè)試系統(tǒng)進(jìn)行環(huán)境參數(shù)、容量定標(biāo)校準(zhǔn)，然后記錄被測(cè)兒童身高、體質(zhì)量，并訓(xùn)練其能夠正確完成規(guī)定動(dòng)作后進(jìn)行測(cè)定。②方案、中醫(yī)分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)，建議臨床試驗(yàn)前對(duì)研究者進(jìn)行培訓(xùn)。③受試兒童脫落后，研究者采取積極措施（如登門、預(yù)約隨訪、電話、信件等）盡可能與受試兒童聯(lián)系，詢問理由、記錄最后一次服藥時(shí)間、完成所能完成的評(píng)估項(xiàng)目。

11.3提高受試兒童依從性的措施

加強(qiáng)對(duì)患兒家長(zhǎng)的教育，了解每天測(cè)量PEF值的必要性，同時(shí)設(shè)立《受試者日志》，詳細(xì)記錄PEF的檢測(cè)時(shí)間和檢測(cè)值，以便計(jì)算出準(zhǔn)確的PEFR。增強(qiáng)PEF檢測(cè)及填寫受試者日志的依從性。控制病情藥物的療程設(shè)置6個(gè)月以上者，應(yīng)采取積極措施，如合理設(shè)置觀察時(shí)點(diǎn)，盡量減少隨訪次數(shù)等，提高受試者依從性。

11.4監(jiān)查與稽查

與《小兒急性上呼吸道感染中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)技術(shù)指南》相應(yīng)部分內(nèi)容相同

11.5受試兒童的依從性判定

一般采用藥物計(jì)數(shù)法：試驗(yàn)用藥依從性＝實(shí)際應(yīng)用量/方案要求應(yīng)用量×l00%。

作者：馬融單位：中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)兒科分會(huì)臨床評(píng)價(jià)學(xué)組