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[論文關(guān)鍵詞]肺炎青霉素結(jié)合蛋白β-內(nèi)酰胺類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類新氟喹諾酮類
[論文摘要]目的:隨社區(qū)獲得性肺炎細菌的變遷,了解如何合理選擇和正確應(yīng)用抗生素。方法:綜合國內(nèi)外對社區(qū)獲得性肺炎病原學(xué)研究和抗生素研制的新進展。結(jié)果:肺炎鏈球菌仍然是社區(qū)獲得性肺炎的主要病原菌,已有大約16.9%肺炎鏈球菌對青霉素耐藥;其次,病原菌為支原體,衣原體,金葡菌,流感嗜血桿菌,肺炎克雷伯菌等革蘭陰性菌,病毒等病原微生物。應(yīng)根據(jù)病原微生物合理選用抗生素,PISP可選用青霉素,PRSP宜選擇頭孢噻唑、頭孢三嗪、新氟喹諾酮類、萬古霉素等糖肽類。為抗生物被膜以及支原體,衣原體,軍團菌所致肺炎,可用大環(huán)內(nèi)酯類和新氟喹諾酮類抗生素,對特殊病例由產(chǎn)ESBLs菌所致的肺炎治療,宜選擇碳青霉烯類,頭霉素類,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,可聯(lián)用新氟喹諾酮類或氨基糖苷類。對產(chǎn)AmpC酶的細菌宜選擇頭孢吡肟,碳青霉烯類,也可聯(lián)用新氟喹諾酮類或氨基糖苷類。依據(jù)抗生素的藥動學(xué)特點,制定適宜的給藥方案。結(jié)論:能否正確選擇藥物和合理使用上述藥物的劑量和方法與臨床療效密切相關(guān)。
肺炎是常見的感染性疾病之一,以前社區(qū)獲得性肺炎病原菌95%為肺炎鏈球菌所致,以后逐漸下降。近10年耐青霉素和某些頭孢菌素的肺炎鏈球菌的發(fā)生率持續(xù)升高。衣原體、支原體、軍團菌即“非典型病原體”的發(fā)病率亦升高。流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌屬、葡萄球菌、腸道革蘭陰性菌和病毒等也為常見的致病菌。需引起注意的是,隨著抗生素的廣泛使用對伴有如慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、心功能不全等慢性疾病病人,患中性粒細胞減少癥者,各種因素所致的免疫功能不全者,或長期或預(yù)防使用抗生素者,特別曾用第3代頭孢菌素或單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素者,可能存在由產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)和Bush1組β-內(nèi)酰胺酶(AmpC)的細菌定植或感染的危險因素。雖然產(chǎn)ESBLs和產(chǎn)AmpC酶的細菌感染,多見院內(nèi)獲得性肺炎者。由于近年來社區(qū)獲得性肺炎的病原體發(fā)生了顯著的變化,因此,社區(qū)獲得性肺炎的治療應(yīng)根據(jù)肺炎病原體的特點進行藥物選擇。目前,常用的治療社區(qū)獲得性肺炎藥物如下。
1β-內(nèi)酰胺類
1.1青霉素1998年呼吸疾病學(xué)會關(guān)于肺炎的診斷與治療的草案認為青霉素依然是治療社區(qū)獲得性肺炎的主要藥物。根據(jù)美國全國臨床實驗標(biāo)準(zhǔn)委員會(NCCLS)制定的標(biāo)準(zhǔn),就肺炎鏈球菌而言,青霉素MIC≤0.06mg·L-1為青霉素敏感菌(PSSP),MIC0.1~1.0mg·L-1為中度耐藥菌(PISP),MIC≥2.0mg·L-1為重度耐藥(PRSP)[1]。
1967年澳大利亞首次報道,分離到耐青霉素的肺炎鏈球菌,以后耐青霉素的肺炎鏈球菌在全球廣泛傳播,并有迅速上升的趨勢。1998年北京、上海、廣州的多中心研究表明,耐青霉素的肺炎鏈球菌感染率占16.9%,其中重度耐青霉素的肺炎鏈球菌為3.2%。1996年北京兒童醫(yī)院就已報道肺炎鏈球菌對青霉素的耐藥率以MIC≥2mg·L-1為指標(biāo),占15.45%,其中有2株MIC達到8mg·L-1[2]。
于3~5min內(nèi)靜脈注射青霉素鈉500萬u,5~10min后的平均藥物濃度分別為407.1mg·L-1和275.4mg·L-1。6h內(nèi)靜脈滴注500萬u青霉素鈉,2h后始獲得11.97~20.36mg·L-1[3]。兩種給藥方法的藥物濃度均明顯高于中、重度耐藥菌MIC的幾倍到幾百倍。故大多數(shù)人認為肺炎早期采用大劑量青霉素對抗中、高度耐藥的肺炎鏈球菌性肺炎是有效的[4]。頭孢噻肟或頭孢三嗪對耐青霉素肺炎鏈球菌MIC<4mg·L-1所致肺炎有效。可是為什么臨床療效有時并非與預(yù)期的相符呢?新近關(guān)于抗生素的藥效學(xué)、藥動學(xué)研究表明,決定β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類和克林霉素等抗生素療效主要參數(shù)有2條:其一藥物的峰濃度應(yīng)高于最低抑菌濃度
(MIC)4~5倍,才能較好地發(fā)揮抗菌作用,再加大濃度殺菌作用并不能明顯提高;其二血清(組織)中藥物濃度高于最低抑菌濃度(MIC)的持續(xù)時間(T),只有當(dāng)這些抗生素的濃度大于MIC的時間超過給藥間隔時間的40%~50%時,療效才較明顯。這些藥物作用方法屬于非濃度依賴性或稱時間依賴性。為了取得最大療效,最好24h藥物濃度均大于MIC,故對青霉素中介水平耐藥肺炎鏈球菌肺炎,可選擇青霉素G240萬u,靜脈滴注每4~6h1次。而不是將1d所需的青霉素量一次給予。由此可見,當(dāng)肺炎鏈球菌MIC<4.0mg·L-1時,可用青霉素、阿莫西林/克拉維酸或頭孢菌素治療。當(dāng)MIC>4.0mg·L-1時,需改用或聯(lián)用其他抗生素如萬古霉素、新氟喹諾酮類,而不宜改用大環(huán)內(nèi)酯類和林可霉素類治療[5]。
肺炎鏈球菌有6種PBP,其中PBP1a,1b,2a,2x,2b是β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用靶位,如果這些PBP改變就降低了對β-內(nèi)酰胺類的親和力,從而造成耐藥。其中PBP1a和PBP2x基因轉(zhuǎn)化可引起細菌對青霉素的耐藥性輕度增加。PBP2b基因轉(zhuǎn)化細菌對青霉素的耐藥性較強,如果PBP1a,2b,2x均轉(zhuǎn)化則對青霉素高度耐藥[6]。頭孢菌素作用的PBP與青霉素不完全相同,第3代頭孢菌素不作用PBP2b,故肺炎鏈球菌PBP1a和PBP2x兩種基因轉(zhuǎn)化就可能對第3代頭孢菌素產(chǎn)生高度耐藥[7],而這2種基因轉(zhuǎn)化菌對青霉素只有輕度耐藥,因此,對第3代頭孢菌素高度耐藥的菌株仍可能用青霉素進行治療。田納西克隆株血清型23F就是如此。
1.2β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑隨著β-內(nèi)酰胺類抗生素廣泛用于治療社區(qū)獲得性肺炎,1974年首次發(fā)現(xiàn)流感嗜血桿菌帶有TME-1質(zhì)粒酶,使氨芐西林結(jié)構(gòu)破壞,以后世界各地陸續(xù)發(fā)現(xiàn)多種由質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶,超廣譜的β-內(nèi)酰胺酶(ES-BL)的報道也越來越多。目前已達150多種,包括TEM、SHV、OXA、CTX型可用氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸治療,重癥患者可選擇替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦治療。但β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑不能有效抑制產(chǎn)AmpC酶的細菌[8.9]。
1.3頭孢菌素類頭孢呋辛、頭孢克洛等第2代頭孢菌素對G-菌如流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌作用強,對多種水解酶穩(wěn)定,如頭孢克洛可抑制所有的流感嗜血桿菌和95%的卡他莫拉菌,因此,常用于呼吸系統(tǒng)感染。但耐青霉素的肺炎鏈球菌對第1、2代頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類和林可霉素類的敏感性比青霉素還低[5]。
第3代頭孢菌素對革蘭陽性菌有效,對革蘭陰性菌的作用較第2代頭孢菌素更強,對水解酶也更穩(wěn)定。如頭孢噻肟、頭孢三嗪能有效地治療MIC<4mg·L-1耐青霉素肺炎鏈球菌引起的肺炎,而且頭孢噻肟和頭孢三嗪容易滲透到胸膜液中。
第4代頭孢菌素與第3代頭孢菌素相比,對β-內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定,特別是對AmpC基因介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶也有很好的穩(wěn)定性,故對第3代頭孢菌素耐藥的革蘭陰性桿菌感染可試用第4代頭孢菌素治療。與第3代相比第4代頭孢菌素的抗菌譜更廣,能更快地通過革蘭陰性菌的外膜,對青霉素結(jié)合蛋白有更高的親合力,加強了對革蘭陽性菌的抗菌作用
1.4碳青霉烯類這類藥物抗菌譜廣,除對嗜麥芽窄食單孢菌、屎腸球菌、耐甲氧西林葡萄球菌外,對臨床常見的革蘭陽性,革蘭陰性需氧和厭氧菌均有很強的抗菌作用。對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定,包括對AmpC酶和ESBLs均有效。臨床主要用在多重耐藥菌所致的嚴重感染。
2大環(huán)內(nèi)酯類
新品種15元環(huán)阿奇霉素,14元環(huán)克拉霉素等在細菌細胞內(nèi)濃度高,從而確定了用于治療非典型性肺炎的重要地位。紅霉素、14、15環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯抗生素能抑制生物被膜的形成,增強其它抗菌藥物對生物被膜的滲透性,從而提高抗菌作用。
3氟喹諾酮類
90年代以后開發(fā)的司帕沙星[10.11]、莫西沙星[12]、加替沙星、吉林沙星等新喹諾酮類藥物,有些共同特點:(1)以往以環(huán)丙沙星為代表的氟喹諾酮類主要作用于革蘭陰性菌,故環(huán)丙沙星一般不作為院外獲得性肺炎的經(jīng)驗性治療藥物,而新喹諾酮類對革蘭陽性球菌的作用增強了。對肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌等的抗菌活性比環(huán)丙沙星提高了4~5倍。(2)對肺炎支原體、衣原體、立克次體的抗菌活性也較環(huán)丙沙星明顯提高,而且易進入各種組織包括呼吸系統(tǒng),并達到或超過許多常見致病菌的MIC。(3)一些新品種對厭氧菌活性如消化鏈球菌、艱難梭狀菌的抗菌活性較甲硝唑顯著提高。(4)具有口服吸收迅速,生物利用度高,半衰期長,1d服用1次即可等特點。故有人提出,輕中度社區(qū)獲得性肺炎采用新氟喹諾酮類藥物治療,既可提高病人服藥的順應(yīng)性又可降低病人的經(jīng)濟負擔(dān)。
4多肽類
替考拉寧(ticoplanin)對革蘭陽性球、桿菌如MRSA、PRSP、腸球菌,與萬古霉素相似,均有強大的抗菌作用,對部分凝固酶陰性葡萄球菌的作用不如萬古霉素,但耳、腎毒性等不良反應(yīng)發(fā)生率較萬古霉素低。
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