前言：想要寫(xiě)出一篇令人眼前一亮的文章嗎？我們特意為您整理了5篇中藥新藥范文，相信會(huì)為您的寫(xiě)作帶來(lái)幫助，發(fā)現(xiàn)更多的寫(xiě)作思路和靈感。

中藥新藥范文第1篇

21世紀(jì)將是科學(xué)技術(shù)發(fā)展突飛猛進(jìn)的時(shí)代，科學(xué)發(fā)展的綜合化，技術(shù)發(fā)展的高新化以及高新科技的產(chǎn)業(yè)化是21世紀(jì)科學(xué)技術(shù)發(fā)展的主要特征，這一趨勢(shì)將在新藥研究開(kāi)發(fā)中得到充分的體現(xiàn)。本文試論世紀(jì)之交中藥新藥研究開(kāi)發(fā)現(xiàn)狀及思考，以期加快中藥新藥創(chuàng)新的步伐。

一、現(xiàn)狀

美國(guó)輝瑞公司生產(chǎn)治療男性功能障礙的藥物——“偉哥”，一些樂(lè)觀的預(yù)測(cè)甚至認(rèn)為它年銷售額能達(dá)到創(chuàng)紀(jì)錄的110億美元。偉哥自1998年3月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)以來(lái)，風(fēng)靡世界，說(shuō)明新藥可獲取幾乎是無(wú)限的高額利潤(rùn)。即使深知一類創(chuàng)新藥在發(fā)達(dá)國(guó)家耗時(shí)10～12年，耗資2億美元以上，且高風(fēng)險(xiǎn)，世界各大跨國(guó)公司仍然投入其年?duì)I業(yè)額的15%～20%研究開(kāi)發(fā)新藥［1，2］。

中藥研究開(kāi)發(fā)是國(guó)際熱門(mén)課題：國(guó)際市場(chǎng)每年藥用植物及制品(包括保健品等)的交易額超過(guò)300億美元。日本是較重視中藥研究開(kāi)發(fā)的國(guó)家，年銷售額達(dá)1500億日元。美國(guó)國(guó)會(huì)1994年批準(zhǔn)了把草藥列為《飲食補(bǔ)充劑》的法案之后，1997年又制定了“植物藥在美批準(zhǔn)法”(草案)，不再要求草藥產(chǎn)品是已知結(jié)構(gòu)的單體純品，而可以是成分固定、療效穩(wěn)定、安全可靠的復(fù)方混合制劑。德國(guó)在歐洲是傳統(tǒng)藥年銷售額最大國(guó)家，達(dá)22億美元［2］。德國(guó)DrSchwabe生產(chǎn)的銀杏葉提取物制劑Tebonine(促進(jìn)腦血管循環(huán))年銷售額超過(guò)1億美元，銀杏葉及其制劑僅在歐洲市場(chǎng)年銷售額就達(dá)幾億美元；德國(guó)寶靈家大藥廠則是新型植化產(chǎn)品的主要開(kāi)發(fā)者，開(kāi)發(fā)喜樹(shù)堿系列、莨菪胺類和育享賓等產(chǎn)品；其它德國(guó)公司還在開(kāi)發(fā)山梗菜堿(可幫助戒煙)以及一種可用于合成抗抑郁藥和抗老年癡呆癥新藥的中間體“檳榔堿”。在東亞國(guó)家中印度植物中開(kāi)發(fā)出若干種有藥用價(jià)值的新成分，胡黃連中提取的“胡黃連素”，用于治療漫性乙肝，以及來(lái)自巴戟天根的一種新型成分“bacoside”，作為增智藥品，用于提高人的記憶力［3］。

我國(guó)的中藥新藥研究開(kāi)發(fā)已走上科學(xué)化、規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化和法制化的軌道。至今已有1141種中藥新藥通過(guò)注冊(cè)，其中一類新藥占11.5%，二類占6.5%，三、四類各占40%，五類占2%。反映新藥研制水平的一二類新藥的數(shù)量明顯偏少；對(duì)于三類新藥的研制也多相重復(fù)，忽視了發(fā)展創(chuàng)新、基礎(chǔ)研究及科研水平的提高；研制的整體水平不高，低水平重復(fù)現(xiàn)象嚴(yán)重［4］。盡管如此，新藥仍取得了很高的經(jīng)濟(jì)效益，占整個(gè)藥品銷售額10%以上，利潤(rùn)大約在20%以上，1997年年銷售額超過(guò)1億元的中藥新藥50個(gè)品種以上。從野生植物黃花蒿分離抗瘧有效成分青蒿素對(duì)急性腦瘧療效較好，是新型結(jié)構(gòu)的抗瘧藥；為提高抗瘧效價(jià)，進(jìn)行了大量結(jié)構(gòu)改造工作，成功地研制出蒿甲醚、雙氫青蒿素、青蒿烷酯等新型衍生物，此藥被國(guó)際認(rèn)可，引起了廣泛注意?？乖缭兴幪旎ǚ酆湍杏帽茉兴幟薹右彩艿絿?guó)內(nèi)外重視。

中藥的發(fā)展前景十分廣闊，已受到世界的矚目。中國(guó)已向美國(guó)FDA進(jìn)行了首次的復(fù)方中藥注冊(cè)申請(qǐng)，并分別于1997年12月和1998年3月通過(guò)了“復(fù)方丹參滴丸”和“銀杏靈”新藥臨床研究(IND)預(yù)審，實(shí)現(xiàn)了中藥的歷史性突破［5］，隨之而來(lái)將會(huì)有更多成熟的中藥品種進(jìn)入世界。

二、面向21世紀(jì)中藥新藥研究、開(kāi)發(fā)的思考

1.加強(qiáng)天然產(chǎn)物活性成分研究，從中尋找一類新藥

1805年從阿片中分離出嗎啡標(biāo)志著單體化合物作為新藥來(lái)源時(shí)期開(kāi)始。近年來(lái)，從天然產(chǎn)物中研究開(kāi)發(fā)新藥，最引人矚目的成果當(dāng)算紫杉醇，1992年批準(zhǔn)上市，作為治療卵巢癌的首選藥物。近70年來(lái)，我國(guó)先后研制出70余種高特新藥廣泛應(yīng)用于臨床，其中，兩個(gè)舉世公認(rèn)的具有劃時(shí)代意義的麻黃素和青蒿素，都是從我國(guó)常用中藥發(fā)掘出來(lái)的。對(duì)天然藥物進(jìn)行深入的化學(xué)與生理活性的研究，從而發(fā)現(xiàn)臨床上有用的原型藥物，存在著極大的機(jī)遇，發(fā)現(xiàn)具有開(kāi)發(fā)前景的新類型結(jié)構(gòu)化合物作為先導(dǎo)化合物，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾和改造，尋找療效更高、結(jié)構(gòu)更為簡(jiǎn)單，并且便于大生產(chǎn)的、安全有效的候選化合物，再經(jīng)臨床驗(yàn)證判斷這個(gè)化合物是否能成為新藥而上市。據(jù)報(bào)道，現(xiàn)在臨床用藥一半來(lái)自天然產(chǎn)物及其衍生物。如嗎啡研究發(fā)展了異喹啉類生物堿的研究，導(dǎo)致了鎮(zhèn)痛藥杜冷丁的發(fā)現(xiàn)。我國(guó)學(xué)者從實(shí)踐中總結(jié)了寶貴經(jīng)驗(yàn)，歸納上升到理論(1)生物同型基取代說(shuō)，(2)活性成分相結(jié)合，(3)受體假說(shuō)，(4)藥物潛伏化，(5)中草藥有效化學(xué)成分配位化學(xué)學(xué)說(shuō)，并獲得一些成果?？傊瑥囊陨隙喾N途徑拓展了由中草藥有效成分創(chuàng)新的廣闊領(lǐng)域，成功率高。它是當(dāng)今擺脫我國(guó)西藥研究以仿制為主的被動(dòng)局面的出路所在。此外，有關(guān)近代生物轉(zhuǎn)化和生物合成理論和技術(shù)，也應(yīng)認(rèn)真汲取，以開(kāi)闊新藥研制思路［6］。

2.進(jìn)行新藥的二次開(kāi)發(fā)

對(duì)過(guò)去研究方面得出的一些不太成熟的成果進(jìn)行系統(tǒng)的學(xué)習(xí)和總結(jié)，選擇有潛力的苗頭進(jìn)行二次開(kāi)發(fā)。從分離出混合組分作為藥物的可以進(jìn)一步把各個(gè)單體分開(kāi)，分別檢驗(yàn)其療效，然后或者單用，或者用化學(xué)單體組方。如抗感染的雙黃連和抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的白芍總甙［1］。又如最近報(bào)道的常用中藥黃芪通過(guò)系統(tǒng)成分分析，從黃芪總皂甙分離出21種成分，其中黃芪皂甙Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ治療心力衰竭有效，以黃芪皂甙Ⅳ療效最佳，可能成為新型的非洋地黃類強(qiáng)心藥物。又據(jù)最近信息，美、韓從高麗參發(fā)現(xiàn)一種全新成分人參甙Rf，可能作為新型非成癮性高效止痛劑［6］。

3.從古方、驗(yàn)方研究開(kāi)發(fā)中藥新藥

古方、驗(yàn)方通常是千百年來(lái)臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，許多方劑療效確切，這是我國(guó)的優(yōu)勢(shì)，是新藥研究的前提。從臨床、藥理證明青黛是治療慢性粒細(xì)胞白血病“當(dāng)歸蘆薈丸”的有效單味藥，從中分得有效成分靛玉紅，再經(jīng)結(jié)構(gòu)改造合成了“異靛甲”，其療效更高，毒性更小。陳竺教授等對(duì)民間用于治療淋巴結(jié)核、皮膚癌等有效的驗(yàn)方(含砒霜、輕粉、蟾酥)逐一篩選，從復(fù)方到單味中藥砒霜，又到化學(xué)純?nèi)趸?，終于研制成功“以毒攻毒”的“癌靈一號(hào)”注射液，創(chuàng)造了白血病臨床治療的“人間奇跡”。

4.加強(qiáng)中藥有效部位研究，提高中藥新藥研制水平

中藥有效部位研究，可為相關(guān)學(xué)科的融合滲透提供新的增長(zhǎng)點(diǎn)和新領(lǐng)域，創(chuàng)造有中國(guó)特色的新醫(yī)藥學(xué)。

中醫(yī)臨床用藥的主要形式是中藥復(fù)方，它是中醫(yī)理法方藥的具體運(yùn)用，體現(xiàn)了中醫(yī)治療重視扶正祛邪，標(biāo)本兼治等整體觀、系統(tǒng)論和辨證施治的法則，是多系統(tǒng)、多靶點(diǎn)和多層次發(fā)揮全方位藥效作用的治療方法，所有這些都非單一成分所能概括達(dá)到的。根據(jù)中醫(yī)理論和臨床經(jīng)驗(yàn)，開(kāi)發(fā)中藥復(fù)方的有效部位能較好地顯示這種優(yōu)勢(shì)和特色［4］。

喬延江等從化學(xué)的角度對(duì)有效中藥復(fù)方研究進(jìn)行了全面的探討［7］。因?yàn)閺?fù)方藥效不僅與藥效物質(zhì)或藥效物質(zhì)群有關(guān)，而且與輔助成分也有關(guān)。因此，越來(lái)越多的人開(kāi)始進(jìn)行所謂的多模式、多指標(biāo)控制體系的研究工作?；瘜W(xué)模式識(shí)別被認(rèn)為是較理想的方法之一，用化學(xué)計(jì)量學(xué)的方法關(guān)聯(lián)化學(xué)數(shù)據(jù)陣與藥效數(shù)據(jù)陣，確定可用于復(fù)方質(zhì)量控制的模式，并對(duì)未知樣本進(jìn)行識(shí)別。直接試驗(yàn)方法應(yīng)用于中藥復(fù)方全方篩選、優(yōu)化研究取得了可喜的結(jié)果；直接試驗(yàn)設(shè)計(jì)運(yùn)用蒙托卡洛方法，在規(guī)定的實(shí)驗(yàn)域內(nèi)隨機(jī)模擬取點(diǎn)，結(jié)合藥效實(shí)驗(yàn)，經(jīng)分析、整和、比較、評(píng)價(jià)等操作，最終確定“最優(yōu)”復(fù)方。

確定復(fù)方有效部位，探討有效部位的主次(即有效部位的君、臣、佐、使)，建立復(fù)方量效關(guān)系，對(duì)有效部位中主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)或者主要藥效物質(zhì)群的研究是中藥復(fù)方化學(xué)研究的重點(diǎn)，也是探明中藥復(fù)方配伍規(guī)律、藥效作用機(jī)制的基礎(chǔ)。只有這樣才能不斷推出組方合理、工藝先進(jìn)、高效安全、體現(xiàn)中醫(yī)藥特色的中藥新藥，推動(dòng)中藥走向世界。

5.將生物技術(shù)應(yīng)用于中藥新藥的研究

應(yīng)用生物技術(shù)特別是基因工程，對(duì)于開(kāi)發(fā)新藥有重要的指導(dǎo)意義。中藥化學(xué)成分代謝關(guān)鍵酶的基因調(diào)控、發(fā)酵培養(yǎng)條件的調(diào)控，可以大大增加有效成分的含量，在研制開(kāi)發(fā)中藥新藥的過(guò)程中，對(duì)活性成分的分離純化，構(gòu)效關(guān)系的研究，定向誘導(dǎo)有效活性成分的生成，新劑型、新工藝的研制等都可應(yīng)用生物技術(shù)［8］。

6.測(cè)試分析方法的現(xiàn)代化是提高中藥新藥研制水平的保證

長(zhǎng)期以來(lái)檢測(cè)中藥及其制劑是以TLC、HPLC等為主，這些手段所提供的參數(shù)，如Rf值、tR值等都不是絕對(duì)的，而是儀器設(shè)備依存的；作為標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)，尚存在一定困難。從分析儀器發(fā)展的趨勢(shì)來(lái)看，聯(lián)用技術(shù)將會(huì)逐漸替代獨(dú)立的分離和分析儀器。氣質(zhì)聯(lián)用(GC/MC)或氣相色譜傅里葉變換紅外光譜聯(lián)用(GC/FTIR)或氣相色譜傅里葉變換紅外光譜質(zhì)譜聯(lián)用(GC/FTIR/MS)用于中藥揮發(fā)性樣品分析。電噴霧(ESI)或離子噴霧技術(shù)以及近期發(fā)展起來(lái)的大氣壓離子化技術(shù)能夠把極性強(qiáng)、不揮發(fā)和熱不穩(wěn)定的化學(xué)成分的離子從溶液中蒸發(fā)出來(lái)，進(jìn)行質(zhì)譜分析，從指紋鑒定的角度來(lái)看它是遠(yuǎn)較色譜優(yōu)越，如質(zhì)荷比，是一個(gè)物理參數(shù)，不會(huì)受儀器和實(shí)驗(yàn)條件不同變化，容易建立標(biāo)準(zhǔn)譜圖庫(kù)；質(zhì)譜儀提供的分子量是指示成分化學(xué)屬性的重要參數(shù)；對(duì)于一些非極性成分可以應(yīng)用大氣壓化學(xué)電離(APCI)。除上述優(yōu)點(diǎn)外，還提供液相色譜質(zhì)譜(LC/MS)以及液相色譜質(zhì)譜質(zhì)譜(LC/MS/MS)聯(lián)用等技術(shù)，亦可與新興的分離技術(shù)如毛細(xì)管電泳(CE)相結(jié)合，使成分分離的能力大大提高；CE/MS和CE/MS/MS是研究中藥復(fù)雜體系，尤其是復(fù)方的有力工具。此外超臨界色譜(SFC)和高速逆流色譜(HSCCC)在中藥分析中頗為有用。

上述的高新科技儀器無(wú)疑會(huì)在中藥研究和質(zhì)量析方面產(chǎn)生突破性的沖擊，這些高效率和高信息量的分析方法將不可避免地成為質(zhì)量分析方法的主流［9］。

7.制劑工藝現(xiàn)代新技術(shù)新方法的應(yīng)用

如微波萃取、超臨界萃取、液滴逆流萃取、超聲波萃取等和分離技術(shù)中的層離技術(shù)、大孔吸附技術(shù)、凝膠分子篩選技術(shù)、模分離技術(shù)、超速離心技術(shù)等，以及干燥技術(shù)的噴霧干燥、冷凍干燥等。此外，尚有新輔料、固體分散技術(shù)和β環(huán)糊精包合等技術(shù)的應(yīng)用［4，10］。

8.其它

重視中藥新藥新釋藥系統(tǒng)(drugdeliverysystem,DDS)的研究和海洋藥物［6］及中藥非處方藥的研究開(kāi)發(fā)。

開(kāi)發(fā)惡性腫瘤，艾滋病，心腦血管疾病，肝病，感染性疾病，風(fēng)濕及類風(fēng)濕病，老年性常見(jiàn)病如前列腺肥大、骨質(zhì)疏松、更年期綜合癥、糖尿病、老年性癡呆等，抗衰老及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的補(bǔ)益類等具有高效、低毒、速效、長(zhǎng)效的中藥新藥，將有很好的前景［11］。

三、結(jié)語(yǔ)

總之，中藥新藥的研究開(kāi)發(fā)必須堅(jiān)持以中醫(yī)藥理論和經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的方法，開(kāi)展中西醫(yī)藥學(xué)相結(jié)合的研究方向，多學(xué)科的滲透與協(xié)作，推行國(guó)際規(guī)范，走真正創(chuàng)新之路，中藥新藥在21世紀(jì)必將創(chuàng)造輝煌!

參考文獻(xiàn)

1沈家祥等，中國(guó)藥學(xué)雜志，1997；32(11)：667～671

2馬劍文，中國(guó)藥房，1997；8(6)：243～249

3徐錚奎，中國(guó)制藥信息，1998；14(6)：14～15

4馮孝章，中藥新藥與臨床藥理，1998；9(3)：134～137

5本刊編輯部，國(guó)外醫(yī)藥·植物藥分冊(cè)，1998；13(6)：243～245

6蔡定國(guó)，中藥新藥與臨床藥理，1998；9(3)：137～140

7喬延江等，北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，1998；21(5)：17～19

8果德安，國(guó)外醫(yī)藥·植物藥分冊(cè)，1998；13(6)：257～262

9梁曦云等，國(guó)外醫(yī)藥·植物藥分冊(cè)，1998；13(6)：250～254

中藥新藥范文第2篇

我國(guó)中藥的臨床應(yīng)用已相當(dāng)廣泛，但中藥的臨床療效卻始終不能令人滿意，如何提高中藥的臨床療效，確保人民用藥安全有效已成為每個(gè)醫(yī)藥工作者共同面對(duì)的問(wèn)題。本文著重從中藥新藥研發(fā)過(guò)程中存在的問(wèn)題談幾點(diǎn)看法，僅供同行參考。

1 新藥臨床欠缺實(shí)實(shí)在在的療效

在中藥新藥研制和評(píng)審中，重基礎(chǔ)(藥學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué))輕臨床的現(xiàn)象比較普遍，新藥臨床實(shí)驗(yàn)的地位未得到應(yīng)有的重視。新藥上市后的臨床再評(píng)價(jià)更是稀有［1］。前幾年，我國(guó)每年都有上百種中藥新藥獲得批準(zhǔn)文號(hào)投入市場(chǎng)，新藥治療病種無(wú)所不及，甚為廣泛，而療效到底如何？卻值得我們反思。另外，新藥一旦獲得批準(zhǔn)文號(hào)，廠家和醫(yī)藥經(jīng)銷公司就會(huì)大做廣告、大力宣傳、擴(kuò)大藥物知名度，但多數(shù)品種往往名不副實(shí)，在市場(chǎng)上難以獲得持久生存，走走過(guò)場(chǎng)就銷聲匿跡，所以新藥品種經(jīng)常變換。所有這些情況表明中藥新藥欠缺實(shí)實(shí)在在的臨床療效。

2 中藥臨床試驗(yàn)未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化

臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和臨床試驗(yàn)規(guī)范(GCP)的應(yīng)用對(duì)實(shí)現(xiàn)藥品的最終價(jià)值是極其重要的，由于我國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)中藥辨證施治理論重視整體的反應(yīng)及其癥狀的改善，病與證、癥，病種和病類，證名與證候等概念的稱謂非常復(fù)雜，常常引起理解各異，讓許多關(guān)心中藥的人“霧里看花”［2］，難于與國(guó)際接軌。因此，在實(shí)施GCP過(guò)程中，要注意與國(guó)際GCP慣例相統(tǒng)一，即以疾病的實(shí)際變化來(lái)評(píng)價(jià)藥物的作用，使中藥在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，用大規(guī)模的標(biāo)準(zhǔn)化臨床實(shí)驗(yàn)提供科學(xué)依據(jù)，發(fā)揮其最大的作用。

3 中外新藥臨床研究現(xiàn)狀的對(duì)比

我國(guó)近年來(lái)在新藥臨床研究方面無(wú)論在技術(shù)要求和政策方面都取得了長(zhǎng)足發(fā)展，但與歐美發(fā)達(dá)國(guó)家相比仍處于較低水平，主要表現(xiàn)在研制單位和臨床研究人員的新藥研發(fā)的理念和素質(zhì)，臨床研究管理水平和監(jiān)督力度等方面的滯后。美國(guó)FDA的藥品審評(píng)和研究中心(簡(jiǎn)稱CDER)非常重視新藥的研究階段，注重保護(hù)受試者的權(quán)益，確保臨床研究申報(bào)材料的科學(xué)性、真實(shí)性、完整性，除了“隨機(jī)、盲法、對(duì)照”的原則以及GCP的有關(guān)規(guī)定外，CDER對(duì)臨床研究基地、醫(yī)院的審評(píng)委員會(huì)、研制單位、臨床研究督察員(Monitor)和合同研究中介機(jī)構(gòu)(CRO)進(jìn)行不定期的現(xiàn)場(chǎng)實(shí)地核查［3］。因此，中藥新藥的有效性、安全性、質(zhì)量可控性3個(gè)方面是今后新藥研發(fā)工作的重中之重。

轉(zhuǎn)貼于

4 中藥新藥研發(fā)工作的思考

在中藥新藥研發(fā)過(guò)程中，應(yīng)盡快與國(guó)際接軌，遵循國(guó)際臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)事求是，以療效為中心，改變臨床試驗(yàn)與國(guó)際規(guī)范脫節(jié)的局面。一方面重建新藥研發(fā)體系，改變新藥開(kāi)發(fā)理念，改造及新建一些符合國(guó)際慣例的新藥合成、篩選、檢測(cè)、藥理、毒理、藥效試驗(yàn)、臨床實(shí)際療效試驗(yàn)中心，通過(guò)技術(shù)開(kāi)發(fā)、合作與制藥企業(yè)一同建立起有分工、有合作的新藥研發(fā)和成果轉(zhuǎn)化體系；另一方面，應(yīng)加快建立和推廣中藥國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)，使我國(guó)中藥早日打入國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)，為人類造福。

參考文獻(xiàn)

［1］肖小何，孫小軍.論中藥和中藥現(xiàn)代化的新內(nèi)涵及意義［J］.中國(guó)中藥雜志，2003，28(3):285.

中藥新藥范文第3篇

>> 我國(guó)上市公司投資者權(quán)益保護(hù)狀況調(diào)查分析 我國(guó)中藥專利保護(hù)的現(xiàn)狀分析與對(duì)策研究 USPTO中我國(guó)專利引用狀況的統(tǒng)計(jì)分析 我國(guó)首個(gè)自主研發(fā)抗癌新藥上市 淺析我國(guó)的專利權(quán)保護(hù)問(wèn)題 我國(guó)專利權(quán)的行政保護(hù)淺析 論我國(guó)銀行業(yè)的專利保護(hù) 我國(guó)創(chuàng)業(yè)板上市公司專利保護(hù)社會(huì)信用問(wèn)題探究 我國(guó)上市公司財(cái)務(wù)危機(jī)狀況的實(shí)證分析 我國(guó)上市銀行對(duì)員工的社會(huì)責(zé)任履行狀況分析 我國(guó)中藥專利保護(hù)中存在的問(wèn)題及對(duì)策 我國(guó)專利分析軟件的功能現(xiàn)狀分析 我國(guó)專利質(zhì)量狀況及其影響要素探析 我國(guó)專利發(fā)展的現(xiàn)狀和問(wèn)題分析 論我國(guó)的立法批準(zhǔn)制度 新常態(tài)下我國(guó)上市公司的資本結(jié)構(gòu)分析 基于我國(guó)上市公司信用狀況的KMV模型運(yùn)用與實(shí)證分析 因子分析在評(píng)價(jià)我國(guó)鋼鐵類上市公司經(jīng)營(yíng)狀況中的應(yīng)用 論我國(guó)新藥注冊(cè)審批制度的變革對(duì)新藥研發(fā)的影響 我國(guó)新藥研發(fā)的現(xiàn)狀與對(duì)策 常見(jiàn)問(wèn)題解答 當(dāng)前所在位置：.

[2] 國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局.拜耳收購(gòu)：暗藏進(jìn)軍國(guó)內(nèi)中藥市場(chǎng)玄機(jī)？[EB/OL]. [2015-05-07]..

[3] 國(guó)家食品藥品管理總局藥品審評(píng)中心.2013年藥品審評(píng)報(bào)告[EB/OL]. [2015-05-07].http：//.cn/news.do？method=viewInfoCommon&id=313280.

[4] 國(guó)家食品藥品管理總局藥品審評(píng)中心.2014年度藥品審評(píng)報(bào)告[EB/OL]. [2015-05-07].http：//.cn/news.do？method=viewInfoCommon&id=313425.

[5] 丁錦希.美國(guó)藥品專利期延長(zhǎng)制度淺析-Hatch-Waxman法案對(duì)我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)的啟示[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2006，37（9）：A113-A117.

中藥新藥范文第4篇

中藥新藥的臨床試驗(yàn)及藥學(xué)研究涉及多方面的內(nèi)容，需進(jìn)行大量的試驗(yàn)研究。通過(guò)這些研究獲得試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以探索、了解和確認(rèn)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。對(duì)研究用樣品進(jìn)行良好的質(zhì)量控制，用質(zhì)量均一的樣品進(jìn)行研究是正確認(rèn)識(shí)藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性的前提，也有利于對(duì)試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題進(jìn)行分析。筆者對(duì)目前中藥新藥的臨床試驗(yàn)及藥學(xué)研究用樣品在質(zhì)量控制方面的注意事項(xiàng)進(jìn)行初步分析和討論，供同行參考。

1 臨床試驗(yàn)用樣品的質(zhì)量控制

臨床試驗(yàn)一般應(yīng)采用生產(chǎn)規(guī)模的樣品；對(duì)于有效成分或有效部位制成的制劑，可采用中試或中試以上規(guī)模的樣品[1]。臨床試驗(yàn)所用樣品與臨床前的藥效毒理研究用樣品相比，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)應(yīng)變化不大。在不同分期的臨床試驗(yàn)中，所用樣品的質(zhì)量原則上應(yīng)基本一致，并與以后大生產(chǎn)樣品的質(zhì)量基本一致。

1.1 樣品的制備

1.1.1 Ⅰ期臨床試驗(yàn)

按法規(guī)要求，應(yīng)進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)的主要有以下幾種情形：①處方中含有毒性藥材或無(wú)法定標(biāo)準(zhǔn)的原料；②非臨床安全性試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)等臨床安全性擔(dān)憂；③有效成分制劑；④新的中藥注射劑[2]。這些新藥往往缺少人用歷史的參考或具有安全性擔(dān)憂，需要對(duì)新藥的耐受性進(jìn)行探索性研究。雖然Ⅰ期臨床試驗(yàn)的時(shí)間較早，制劑成型等工藝的細(xì)節(jié)還有可能隨著生產(chǎn)規(guī)模的放大而調(diào)整，但所用樣品的工藝路線及關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)與大生產(chǎn)一致。

1.1.2 Ⅱ期臨床試驗(yàn)

Ⅱ期臨床試驗(yàn)用樣品的生產(chǎn)工藝、工藝參數(shù)及制劑處方應(yīng)與大生產(chǎn)基本一致。為了滿足Ⅱ期臨床試驗(yàn)探索給藥劑量的需要，可以制備多個(gè)規(guī)格(含生藥量不同)的樣品，并對(duì)多個(gè)規(guī)格的樣品進(jìn)行相應(yīng)研究，如成型工藝研究、加速穩(wěn)定性考察等。對(duì)傳統(tǒng)復(fù)方制劑而言，有一定的臨床應(yīng)用背景及中醫(yī)理論指導(dǎo)，其劑量的確定有一定的依據(jù)。但對(duì)于有效成分及有效部位新藥而言，Ⅱ期臨床試驗(yàn)的目的就是探索最佳給藥劑量、適用人群及給藥方案等，往往需要采用含藥量不同的多種規(guī)格樣品進(jìn)行劑量探索研究。目前申請(qǐng)臨床試驗(yàn)的中藥新藥大多僅有一個(gè)規(guī)格，有時(shí)難以滿足臨床試驗(yàn)劑量探索的需要。此外，由于不同批次中藥制劑的質(zhì)量有一定的波動(dòng)，如能采用多批次產(chǎn)品分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)，可以考察制劑質(zhì)量波動(dòng)對(duì)臨床安全性及有效性的影響。

1.1.3 Ⅲ期臨床試驗(yàn)

該期臨床試驗(yàn)是確證性的研究，Ⅲ期臨床試驗(yàn)用樣品的生產(chǎn)工藝、工藝參數(shù)及制劑處方均應(yīng)與大生產(chǎn)完全一致。應(yīng)該在生產(chǎn)工藝完全確定后，在與大生產(chǎn)一致的條件下生產(chǎn)，以保證Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果能夠準(zhǔn)確反映大生產(chǎn)樣品的安全性及有效性。制備Ⅲ期臨床試驗(yàn)用樣品的工藝路線及工藝參數(shù)等如需調(diào)整，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的研究，并按補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)。

1.2 樣品的檢驗(yàn)

臨床試驗(yàn)用樣品的質(zhì)量影響到用藥的安全有效，需加強(qiáng)檢驗(yàn)，保證質(zhì)量。資料顯示，某新藥在Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)的過(guò)程中，采用了不同批次的樣品，雖然Ⅱ期臨床試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，但Ⅲ期臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)了較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，經(jīng)分析，發(fā)現(xiàn)Ⅲ期臨床用樣品的指標(biāo)成分含量顯著高于Ⅱ期臨床試驗(yàn)用樣品，不能排除因樣品中某些成分含量過(guò)高而帶來(lái)安全性問(wèn)題的可能[3]。臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)，還應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)用樣品與毒理研究用樣品的質(zhì)量進(jìn)行比較分析。不同分期的臨床試驗(yàn)采用不同批號(hào)樣品的，需在開(kāi)始臨床試驗(yàn)前，對(duì)樣品質(zhì)量的一致性進(jìn)行評(píng)估。臨床試驗(yàn)的不同階段以及多個(gè)中心之間所用樣品的質(zhì)量應(yīng)保持基本一致，并詳細(xì)說(shuō)明樣品的批號(hào)、制備工藝、原輔料、樣品檢驗(yàn)結(jié)果等。

1.3 樣品的穩(wěn)定性

當(dāng)新藥需要分階段進(jìn)行探索性臨床試驗(yàn)時(shí)，可以用較短時(shí)間的穩(wěn)定性考察結(jié)果為臨床用樣品的穩(wěn)定性提供參考。如臨床用藥周期為1周，完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段性目標(biāo)所需時(shí)間為3個(gè)月，可以用1個(gè)月的加速穩(wěn)定性或3個(gè)月的長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)支持規(guī)定包裝及貯存條件下3個(gè)月的有效期。此外，建議根據(jù)穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)結(jié)果選擇合適的包裝材料及貯存條件。當(dāng)臨床試驗(yàn)周期較長(zhǎng)時(shí)，應(yīng)關(guān)注樣品的有效期是否符合要求。

1.4 常見(jiàn)問(wèn)題

新藥臨床試驗(yàn)中與樣品有關(guān)的常見(jiàn)問(wèn)題有：①樣品的制備工藝與生產(chǎn)不一致，臨床試驗(yàn)難以反映生產(chǎn)樣品的安全性及有效性；②不同期臨床試驗(yàn)或不同中心臨床試驗(yàn)用樣品的質(zhì)量差異過(guò)大，給臨床療效及安全性的評(píng)價(jià)帶來(lái)困難；③臨床試驗(yàn)用樣品超出有效期；④安慰劑與試驗(yàn)藥品的外觀性狀相差較大，難以有效實(shí)施雙盲；⑤未根據(jù)臨床試驗(yàn)需要制備多種供選擇的規(guī)格。

1.5 其他

臨床試驗(yàn)經(jīng)常用到安慰劑，理想的安慰劑應(yīng)在人體感觀能夠感受到的性狀方面盡可能與研究藥品一致。有人對(duì)中藥臨床試驗(yàn)對(duì)照用安慰劑的生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了研究[4]。利用草藥粉、藥用輔料及食品添加劑等制成與受試藥物具有相似感官特征的安慰劑，并建立了一套評(píng)估系統(tǒng)，檢測(cè)其形狀、溶解性、顏色等，并按事先設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其味覺(jué)等感官特征進(jìn)行測(cè)評(píng)，以保證盲法的成功實(shí)施。安慰劑制備時(shí)需慎重選擇所用添加劑及輔料的種類，避免對(duì)藥品生物活性研究的干擾。

2 藥學(xué)研究用樣品的質(zhì)量控制

樣品制備是藥學(xué)研究的重要內(nèi)容，包括工藝路線、方法、參數(shù)的研究，以及原輔料質(zhì)量控制和穩(wěn)定性考察，藥學(xué)研究還需要考察放大規(guī)模后工藝的可行性等。

2.1 樣品的制備

原輔料的質(zhì)量控制是保證樣品質(zhì)量穩(wěn)定的重要步驟。應(yīng)規(guī)定藥材的基原、產(chǎn)地、采收期、炮制加工、質(zhì)量要求等；固定輔料的來(lái)源，明確其執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量要求等。

工藝研究一方面需保證藥品的安全性及有效性，應(yīng)結(jié)合藥效毒理研究及臨床實(shí)踐選擇合適的工藝路線及條件；另一方面，需考慮大生產(chǎn)條件下的可行性，應(yīng)不斷放大規(guī)模，探索符合實(shí)際生產(chǎn)要求的工藝方法及參數(shù)。新藥研究過(guò)程中不同試驗(yàn)所需樣品的制備工藝均以工藝研究的結(jié)果為基礎(chǔ)。

質(zhì)量研究用樣品需考慮藥材的代表性，對(duì)不同產(chǎn)地、采收期、質(zhì)量要求的藥材進(jìn)行研究，明確保證不同批次產(chǎn)品質(zhì)量均一的方法。質(zhì)量研究用樣品還需考慮工藝、輔料等對(duì)樣品質(zhì)量的影響，進(jìn)行多批次的研究，考察樣品質(zhì)量波動(dòng)的規(guī)律。在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的探索階段，可采用小規(guī)模制備的樣品為研究對(duì)象。而方法學(xué)研究需用中試以上規(guī)模的樣品；確定含量限度也需要以中試以上規(guī)模的多批次樣品的實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)為依據(jù)。此外，確定含量限度或檢查項(xiàng)的要求時(shí)，應(yīng)對(duì)藥效毒理研究及臨床試驗(yàn)用樣品的質(zhì)量狀況，藥材質(zhì)量、工藝情況及穩(wěn)定性研究結(jié)果等進(jìn)行綜合分析，關(guān)注不同研究樣品之間的差異，關(guān)注原料、工藝、貯存時(shí)間及條件等對(duì)質(zhì)量的影響。

2.2 樣品的檢驗(yàn)

藥學(xué)研究用樣品一般可按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。應(yīng)關(guān)注自檢與省所復(fù)核樣品的一致性，并明確檢驗(yàn)樣品的規(guī)格、包裝、批號(hào)等；同時(shí)申請(qǐng)多個(gè)規(guī)格的，應(yīng)分別檢驗(yàn)。

2.3 樣品的穩(wěn)定性

應(yīng)在穩(wěn)定性考察資料中明確直接接觸藥品的包裝材料，包括瓶子、瓶蓋、封口材料(如高密度聚乙烯瓶口的密封膜)等。穩(wěn)定性研究用樣品的規(guī)格、批次、包裝等應(yīng)與注冊(cè)申請(qǐng)表的內(nèi)容一致。必要時(shí)可根據(jù)需要采用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以外的指標(biāo)對(duì)穩(wěn)定性進(jìn)行考察。穩(wěn)定性研究應(yīng)采用中試以上規(guī)模的樣品，并在樣品制備完成后的1個(gè)月內(nèi)盡快進(jìn)行0個(gè)月數(shù)據(jù)考察。建議先進(jìn)行穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)，初步確定包裝及貯存條件后再進(jìn)行加速穩(wěn)定性及長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。

2.4 常見(jiàn)問(wèn)題

中藥新藥的藥學(xué)研究中，與樣品有關(guān)的常見(jiàn)問(wèn)題有：①不同試驗(yàn)研究用樣品的包裝材料不一致，如省所復(fù)核用樣品以塑料瓶包裝，而穩(wěn)定性考察用樣品以藥用鋁塑泡罩包裝；②未嚴(yán)格控制不同批次樣品用藥材的質(zhì)量，使樣品的質(zhì)量波動(dòng)過(guò)大；③中試規(guī)模過(guò)小，難以反映生產(chǎn)的實(shí)際情況，如小規(guī)格滴丸的中試規(guī)模僅1萬(wàn)粒，制劑總重量還不足1 kg。

2.5 其他

由于種種原因，部分中藥材的地方標(biāo)準(zhǔn)存在著“同名異物”、“同物異名”等現(xiàn)象；此外，部分易混藥材的鑒定還有一定困難。當(dāng)中藥新藥的處方中用到收載于地方藥材標(biāo)準(zhǔn)的藥材或易混藥材時(shí)，建議請(qǐng)有關(guān)權(quán)威部門(mén)進(jìn)行檢驗(yàn)，避免用錯(cuò)藥材。必要時(shí)可在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后以附注的形式標(biāo)明所用藥材的基原及藥用部位等。

3 小結(jié)

在中藥新藥的臨床試驗(yàn)及藥學(xué)研究的相關(guān)試驗(yàn)中，應(yīng)高度關(guān)注研究用樣品質(zhì)量的均一性，加強(qiáng)質(zhì)量控制。建議在中藥新藥申請(qǐng)注冊(cè)的相關(guān)試驗(yàn)性資料中，提供與所用樣品質(zhì)量相關(guān)的信息，準(zhǔn)確反映試驗(yàn)用樣品質(zhì)量的狀況，便于新藥研究結(jié)果的綜合分析。建議提供以下具體信息：①制備樣品用原料狀況，包括藥材的基原、產(chǎn)地、采收期、炮制加工、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告等(批準(zhǔn)文號(hào)管理的原料需明確來(lái)源、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)等)。②樣品的制備工藝，包括前處理、提取、純化、制劑等步驟的工藝路線、方法及參數(shù)，以及所用輔料的種類及用量等。③樣品的質(zhì)量狀況，參照制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)的檢驗(yàn)報(bào)告；必要時(shí)提供專門(mén)針對(duì)特定樣品建立的特殊質(zhì)控項(xiàng)目的檢驗(yàn)結(jié)果。④樣品穩(wěn)定性資料，包括樣品的穩(wěn)定性及加速穩(wěn)定性研究資料、包裝及貯存條件，以及樣品的有效期等。⑤如果使用安慰劑對(duì)照，應(yīng)說(shuō)明安慰劑制備用原輔料的種類及用量、制備工藝及條件、直接接觸樣品的包裝及貯存條件、微生物檢查數(shù)據(jù)等，并提供安慰劑不會(huì)產(chǎn)生相關(guān)藥效的研究或文獻(xiàn)資料，以及采用盲法對(duì)安慰劑與試驗(yàn)藥品在感官方面(如顏色、形狀、質(zhì)地、氣、味等)一致性的評(píng)價(jià)資料，如測(cè)評(píng)用表、評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)等。

總之，在中藥新藥的臨床試驗(yàn)及藥學(xué)研究過(guò)程中應(yīng)關(guān)注不同試驗(yàn)用樣品質(zhì)量的均一性，以準(zhǔn)確反映新藥的安全性、有效性及質(zhì)量可控性。

參考文獻(xiàn)

[1] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定[EB/OL]. sfda.gov.cn，2008-01-07.

[2] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品注冊(cè)管理辦法[EB/OL]. sfda.gov.cn，2007-07-10.

中藥新藥范文第5篇

           中藥新藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究是新藥研究的重要組成部分。中藥新藥是未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的中藥,主要包含新的有效成分、有效部位以及復(fù)方制劑等。其中,有效成分新藥的藥用物質(zhì)基本清楚；與化學(xué)藥類似,不同點(diǎn)是：中藥有效成分中的雜質(zhì)大多為主成分的結(jié)構(gòu)類似物,理化性質(zhì)及生物活性大多相似,故對(duì)限度控制的要求相對(duì)較低；有效部位新藥的原料藥中一般至少含有50%以上相同結(jié)構(gòu)類型的有效成分,其余部分的成分大多不清楚,而中藥復(fù)方制劑是由多個(gè)原料經(jīng)提取加工制成的,其中有效成分大多不明確,且所含成分的種類多、含量低,在對(duì)相關(guān)成分進(jìn)行分析時(shí),分離難、干擾大。這些使中藥新藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究具有與化學(xué)藥不同的特點(diǎn)。

1  中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的特點(diǎn)

1.1  探索性

1.1.1  相關(guān)基礎(chǔ)研究 

如需明確特定中藥中大致含有哪些成分或哪些結(jié)構(gòu)類型的成分、該藥品中什么成分是可能的活性成分、什么分析技術(shù)和方法適合于中藥的成分分析等,這些工作屬新藥研究中基礎(chǔ)性研究的范疇,也是探索性的工作。有了充分的相關(guān)基礎(chǔ)研究的支撐,才能建立起可控性較強(qiáng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?；仡欀兴庂|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的發(fā)展歷史,可以看出,是基礎(chǔ)研究建立起來(lái)的新技術(shù)、新方法、新指標(biāo)推動(dòng)著中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的水平不斷提高。

1.1.2  質(zhì)控指標(biāo)的選擇 

選擇質(zhì)控指標(biāo)時(shí)需考慮以下問(wèn)題：哪些成分與藥品的安全性或有效性相關(guān)？擬分析成分是否具有代表性和專屬性？對(duì)照品是否能夠獲得、現(xiàn)有技術(shù)條件是否適合？需盡可能將質(zhì)控指標(biāo)與中藥的安全性及有效性關(guān)聯(lián)起來(lái),不斷探索新的質(zhì)控指標(biāo)。如婦科腔道用固體制劑,可在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建立ph檢查項(xiàng),避免因藥物的酸堿性偏離正常生理狀態(tài)過(guò)多而產(chǎn)生不良影響。擬采用苷元類成分為質(zhì)控指標(biāo)的,需考察因苷類成分的不穩(wěn)定而帶來(lái)的影響。

1.1.3  分析方法的研究 

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中分析方法的研究也是探索性的工作。中藥所含成分較復(fù)雜,需要根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)進(jìn)行研究,盡可能排除干擾,建立具專屬性的分析方法。從歷年來(lái)新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)所收載的分析方法看,紫外分光光度法、薄層掃描法等不斷減少,而高效液相色譜、氣相色譜法不斷增加,中藥分析方法的專屬性及準(zhǔn)確性增強(qiáng)。同時(shí),一些新的方法也在中藥分析中得到應(yīng)用,如用于多糖類成分的分子量及分子量分布檢查、用于注射劑的指紋圖譜等。

1.1.4  生物學(xué)方法研究 

近年來(lái),為提高中藥復(fù)方制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可控性,有人參考藥物活性篩選、體外藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)等方法,在生物效價(jià)用于中藥的質(zhì)量評(píng)價(jià)方面進(jìn)行了一些有益的探索。如有人采用對(duì)感染1型單純皰疹病毒(hsv-1)的細(xì)胞保護(hù)作用等為指標(biāo),對(duì)中藥的生物效價(jià)進(jìn)行了考察[1-2]。楊氏等[3]采用縮宮素作為對(duì)照,以子宮平滑肌的收縮幅度為指標(biāo),建立了益母草制劑的生物檢定方法。此外,薄層色譜-生物自顯影(tlc-bioautography)法是一種將薄層色譜分離和生物活性測(cè)定相結(jié)合的藥物篩選方法,也有人嘗試用于中藥的質(zhì)量控制[4]。

1.2  階段性

1.2.1  藥物發(fā)現(xiàn)階段 

需要參考相關(guān)文獻(xiàn),根據(jù)中藥中所含成分的理化性質(zhì),為工藝路線、工藝參數(shù)的選擇等提供初步的定量分析指標(biāo)和方法,此時(shí)的分析方法不要求非常準(zhǔn)確,一般不需進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。

1.2.2  臨床前研究階段 

需研究建立完整的臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),用于臨床用藥的質(zhì)量檢驗(yàn)及初步穩(wěn)定性考察。此時(shí),應(yīng)進(jìn)行必要的方法學(xué)驗(yàn)證,并關(guān)注藥材質(zhì)量、工藝參數(shù)的變化對(duì)制劑質(zhì)控指標(biāo)的影響,關(guān)注藥效及毒理研究用樣品在質(zhì)控指標(biāo)上的差異,關(guān)注多批次中試樣品檢驗(yàn)結(jié)果的差異。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中某些小的缺陷可以放在臨床研究期間完成,如某些藥材的鑒別方法研究等。

1.2.3  臨床試驗(yàn)階段 

需在臨床試驗(yàn)用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步完善,根據(jù)臨床研究及基礎(chǔ)研究進(jìn)展,對(duì)新發(fā)現(xiàn)的有效成分、毒性成分等進(jìn)行研究,并將其質(zhì)控方法補(bǔ)充到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。此時(shí),應(yīng)關(guān)注臨床試驗(yàn)用樣品與藥效及毒理研究用樣品在質(zhì)控指標(biāo)上的差異,并注意觀察藥品的臨床療效及不良反應(yīng)與質(zhì)控指標(biāo)的相關(guān)性。

1.2.4  批準(zhǔn)生產(chǎn)上市后 

應(yīng)關(guān)注ⅳ期臨床試驗(yàn)中臨床療效及不良反應(yīng)與質(zhì)控指標(biāo)的相關(guān)性；關(guān)注藥材質(zhì)量的波動(dòng)對(duì)制劑質(zhì)量的影響；關(guān)注大規(guī)模生產(chǎn)后生產(chǎn)工藝參數(shù)及設(shè)備等的波動(dòng)對(duì)質(zhì)控指標(biāo)的影響；必要時(shí)應(yīng)結(jié)合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(gmp)認(rèn)證及工藝驗(yàn)證工作,強(qiáng)化生產(chǎn)過(guò)程管理,并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加質(zhì)控指標(biāo),以保證藥品質(zhì)量的穩(wěn)定。此外,還需要結(jié)合現(xiàn)代研究的進(jìn)展,采用新方法、新技術(shù)、新指標(biāo),不斷完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

1.3  針對(duì)性

1.3.1  有效成分 

中藥有效成分新藥是從動(dòng)植物中提取的天然的單一成分,其含量大于提取物的90%。此類中藥質(zhì)量研究的重點(diǎn)在于：有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、晶型(不同晶型的溶出行為、吸收程度等可能不同,溶解度低的成分需重點(diǎn)考察)等,口服固體制劑還需對(duì)溶出度等進(jìn)行考察。

1.3.2  有效部位 

中藥有效部位是從單一動(dòng)植物中提取的一類或數(shù)類成分組成的,其有效部位的含量應(yīng)占提取物的50%以上。建議對(duì)提取物中構(gòu)成有效部位的成分進(jìn)行研究,如采用液-質(zhì)聯(lián)用技術(shù)等方法,說(shuō)明提取物中有效的一類或數(shù)類結(jié)構(gòu)類型的成分含量之和大于50%。此外,還需對(duì)共存雜質(zhì)成分的性質(zhì)進(jìn)行研究,避免其對(duì)有效部位含量測(cè)定的干擾。

1.3.3  復(fù)方制劑 

中藥復(fù)方制劑所含成分復(fù)雜,且有效成分不夠明確,難以通過(guò)終點(diǎn)的質(zhì)量檢驗(yàn)來(lái)全面反映產(chǎn)品的質(zhì)量,需要研究建立藥材、中間體、制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),從影響藥品質(zhì)量的各關(guān)鍵環(huán)節(jié)入手,進(jìn)行全過(guò)程的質(zhì)量控制。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中應(yīng)采用多種質(zhì)控指標(biāo),從不同的角度、不同的層面反映藥品的質(zhì)量。除對(duì)單一成分進(jìn)行控制外,還需要對(duì)多成分進(jìn)行整體的質(zhì)量控制(如指紋圖譜、生物學(xué)方法等),并盡可能選擇與有效性、安全性相關(guān)聯(lián)的指標(biāo)。

1.4  關(guān)聯(lián)性

1.4.1  與藥材的關(guān)聯(lián) 

藥材的質(zhì)量與制劑密切相關(guān),只有采用質(zhì)量穩(wěn)定的藥材投料,才能保證不同批次中藥制劑質(zhì)量的穩(wěn)定。在中藥新藥的研究中,建議固定藥材產(chǎn)地、采收期及質(zhì)量要求等,并完善藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如當(dāng)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建立某成分的質(zhì)控項(xiàng)目時(shí),需在相關(guān)藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加相應(yīng)的項(xiàng)目。

1.4.2  與工藝的關(guān)聯(lián) 

工藝與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究密切相關(guān),如采用水提工藝的制劑,其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)以水溶性成分為含量測(cè)定指標(biāo),若以脂溶性成分為指標(biāo)會(huì)使提取的目標(biāo)物與質(zhì)控對(duì)象錯(cuò)位,使質(zhì)控失去意義。復(fù)方中藥制劑采用多個(gè)工藝路線的,應(yīng)分別建立質(zhì)控指標(biāo)。如采用有機(jī)溶劑萃取的工藝,需要在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建立有機(jī)溶劑殘留量的檢查方法。

1.4.3  與有效性的關(guān)聯(lián) 

對(duì)于中藥有效成分以及有效部位新藥,應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建立有效成分或有效部位的含量測(cè)定項(xiàng),并規(guī)定其合理的含量范圍,以保證制劑的有效性。對(duì)于有效成分不明確的中藥復(fù)方制劑,可在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建立指標(biāo)成分的質(zhì)控方法,以保證不同批次產(chǎn)品質(zhì)量的相對(duì)穩(wěn)定,從而保證藥品有效性的相對(duì)穩(wěn)定。

1.4.4  與安全性的關(guān)聯(lián) 

對(duì)于含明確毒性成分的中藥,應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建立毒性成分的質(zhì)控方法,并規(guī)定其合理的限度,以保證臨床用藥的安全性。對(duì)于既有毒又有效的成分,需在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定其合理的含量范圍,使其在發(fā)揮藥效的同時(shí)保證用藥的安全性。

2  存在的問(wèn)題及對(duì)策

2.1  質(zhì)控指標(biāo)的選擇

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中質(zhì)控指標(biāo)選擇的常見(jiàn)問(wèn)題是：質(zhì)控指標(biāo)與藥品的安全性、有效性脫鉤；質(zhì)控指標(biāo)的專屬性較差。

質(zhì)量控制應(yīng)盡量選擇與藥品的安全性、有效性相關(guān)的指標(biāo)。若有效成分或毒性成分明確,并具備檢測(cè)條件的,可在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中建立相應(yīng)成分的質(zhì)控方法,如士的寧、烏頭堿、芍藥苷、黃芩苷等；若有效成分或毒性成分明確,但不具備檢測(cè)條件的,可將理化性質(zhì)相似的指標(biāo)成分作為質(zhì)控指標(biāo),如風(fēng)濕定膠囊處方中八角楓所含毒黎堿難以獲得對(duì)照品,可測(cè)定總生物堿含量；若有效成分及毒性成分均不明確,可考慮結(jié)合工藝、處方藥味等選擇有代表性的指標(biāo)成分為質(zhì)控指標(biāo),如水提工藝的可選擇極性大的指標(biāo)成分,醇提工藝的可選擇極性小的指標(biāo)成分,同時(shí)應(yīng)考慮優(yōu)先測(cè)定君臣藥所含成分。此外,還可以采取其他的質(zhì)控方法,如治療胃潰瘍胃酸過(guò)多的中藥,可以將制酸力檢查列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),將藥品制酸的作用大小與體外消耗鹽酸的量關(guān)聯(lián)起來(lái)。質(zhì)量控制指標(biāo)也可采用與安全性、有效性相關(guān)的生物學(xué)方法。

質(zhì)量控制指標(biāo)應(yīng)具有專屬性。如綠原酸廣泛存在于多種植物中,據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),有20多種藥材含有綠原酸,如吳茱萸、金銀花、貫葉連翹、烏骨藤、、杜仲、忍冬藤、蒲公英、桑葉、石韋、茵陳、小薊、白茅根、紅毛五加、烏梅、杏香兔耳風(fēng)等。如果在含有以上藥材的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中都以綠原酸為質(zhì)控指標(biāo),不考慮綠原酸與適應(yīng)癥的關(guān)聯(lián),就很可能使質(zhì)控指標(biāo)偏離藥品的有效性,并降低質(zhì)控的專屬性。需根據(jù)品種的特點(diǎn)進(jìn)行研究,如百令膠囊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中,建立了對(duì)照藥材、腺苷、尿苷同時(shí)對(duì)照的色譜鑒別方法,提高了質(zhì)控的專屬性。

2.2  含量測(cè)定限度的確定

中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)含量測(cè)定限度確定的常見(jiàn)問(wèn)題有：限度確定考慮的因素不全面、限度確定不合理、限度表述不規(guī)范等。

中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有效成分或指標(biāo)成分含量限度的確定,一般需考慮以下因素：臨床用藥的要求、確定工藝條件下的轉(zhuǎn)移率、藥材中的含量、成分的穩(wěn)定性、多批中試產(chǎn)品的實(shí)際含測(cè)數(shù)據(jù)等。對(duì)于生物活性較強(qiáng)的成分,建議規(guī)定其合理的含量范圍,以保證臨床用藥的安全性和有效性。在確定的工藝條件下,中藥成分的轉(zhuǎn)移率應(yīng)基本穩(wěn)定。藥材中相應(yīng)成分的含量狀況直接影響到制劑的含量高低,需在研究的基礎(chǔ)上,確定適宜的產(chǎn)地、采收期、質(zhì)量要求等,并采用與大生產(chǎn)要求相同的藥材進(jìn)行中試研究,以此為確定限度的參考。對(duì)于穩(wěn)定性相對(duì)較差的成分,應(yīng)關(guān)注擬定包裝材料及貯存條件下的穩(wěn)定性考察結(jié)果。如丹參酚酸在一定條件下會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)榈⑺?若在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中僅規(guī)定丹參素含量的低限,難以真實(shí)反映藥品的穩(wěn)定性,所以,應(yīng)規(guī)定丹參素的合理含量范圍。

目前,大多數(shù)中藥復(fù)方制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的含量測(cè)定項(xiàng)下,僅規(guī)定有效成分或指標(biāo)成分的含量低限,若能夠在中藥復(fù)方制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定其含量的上下限,將有利于保證不同批次藥品質(zhì)量的相對(duì)穩(wěn)定。當(dāng)然,中藥復(fù)方制劑中,有效成分或指標(biāo)成分含量限度范圍可以根據(jù)具體情況適當(dāng)放寬。在實(shí)際生產(chǎn)中,可以采用加強(qiáng)藥材質(zhì)量控制、藥材混批勾兌投料、強(qiáng)化生產(chǎn)過(guò)程管理等方式,減少不同批次藥品質(zhì)量的波動(dòng)。

2.3  分析方法研究

2.3.1  鑒別試驗(yàn) 

鑒別研究的常見(jiàn)問(wèn)題是鑒別藥味數(shù)少,鑒別方法的專屬性較低。研究中有的未嚴(yán)格按制法制備陰性樣品,難以排除處方中其他藥味的干擾；有的顯微鑒別特征不明顯。此外,大多未對(duì)與鑒別藥味相同科屬的其他藥材或混淆品進(jìn)行比較研究,建立的鑒別方法難以對(duì)處方藥味與同科屬藥材或混淆品進(jìn)行區(qū)分,建議進(jìn)行比較研究,找出特定藥味的特征,提高鑒別的專屬性。

2.3.2  含量測(cè)定 

由于中藥成分復(fù)雜,在采用高效液相色譜、氣相色譜等方法進(jìn)行含量測(cè)定研究時(shí),需對(duì)待測(cè)成分的峰純度進(jìn)行檢查,以避免可能的干擾。分光光度法目前多用于有效部位中大類成分的含量測(cè)定,該方法應(yīng)用中應(yīng)加強(qiáng)樣品的前處理,合理選擇陰性樣品,盡可能排除其他成分的干擾。如待測(cè)成分為總黃酮的,可用聚酰胺柱處理；為總生物堿的,可用離子交換樹(shù)脂處理。此外,總多糖的含量測(cè)定應(yīng)排除單糖的干擾；采用定氮法進(jìn)行總蛋白的含量測(cè)定時(shí),也應(yīng)排除非蛋白氮的干擾。

2.3.3  方法驗(yàn)證 

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中需要進(jìn)行驗(yàn)證的分析方法有：鑒別試驗(yàn)、限量檢查、含量測(cè)定,以及其他需控制成分(如殘留物等)的測(cè)定。中藥制劑的溶出度等檢查中,其溶出量等檢測(cè)方法也應(yīng)做必要的驗(yàn)證。此外,微生物限度檢查、無(wú)菌檢查等,必要時(shí)也應(yīng)進(jìn)行方法驗(yàn)證。

2.3.4  自檢與省所復(fù)核 

我們?cè)y(tǒng)計(jì)過(guò)121個(gè)申請(qǐng)注冊(cè)中藥品種的自檢含量測(cè)定數(shù)據(jù)及同批號(hào)樣品的省所復(fù)核數(shù)據(jù),并對(duì)二者的差異進(jìn)行了分析。采用的指標(biāo)為自檢與省所復(fù)核數(shù)據(jù)的偏差程度(n)＝(2｜x1－x2｜/∑x)×100%(x1：省所復(fù)核數(shù)據(jù)；x2：自檢數(shù)據(jù)；∑x：省所復(fù)核數(shù)據(jù)x1與自檢數(shù)據(jù)x2之和)。結(jié)果,n≤5的品種數(shù)為40個(gè),5

結(jié)果顯示,80%以上樣品的自檢與省所復(fù)核數(shù)據(jù)的差異在20%以內(nèi),其余的相差較大,甚至有的自檢含測(cè)數(shù)據(jù)與省所復(fù)核數(shù)據(jù)的偏差達(dá)到60%以上,提示部分藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的含量測(cè)定方法存在問(wèn)題,所以,應(yīng)重視中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中分析方法的驗(yàn)證。

【參考文獻(xiàn)】

  1] 羅 容,張貴君,王津津,等.利用生物效應(yīng)比評(píng)價(jià)利咽丹質(zhì)量的方法研究[j].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2007,7(3)；404－407.

[2] 周 凌,丁曉明,吳曉莉,等.牛黃復(fù)方制劑體外抗hsv1活性及效價(jià)測(cè)定[j].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合耳鼻咽喉科雜志,2007,15(2)：50.