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本文作者：張麗志1溫克2作者單位：1天津市第一中心醫(yī)院婦產(chǎn)科2天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理教研室

s1p對(duì)腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為的影響及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制

S1P能夠調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、凋亡，并調(diào)節(jié)血管的新生，其經(jīng)由與不同的S1PR結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用。S1PR1主要與Gi結(jié)合，而S1PR2和S1PR3則分別與Gi、Gq和G12/13結(jié)合。有研究表明，S1P與S1PR1及S1PR3結(jié)合，可促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移；而與S1PR2結(jié)合時(shí)則主要表現(xiàn)為抑制腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移[4,5]。不同細(xì)胞對(duì)S1P應(yīng)答與其受體亞型表達(dá)明顯相關(guān)，其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑也不盡相同（圖1）[6]。

1S1P通過(guò)S1PR1/S1PR3促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移及刺激血管生成

S1P參與多種惡性腫瘤的轉(zhuǎn)化，促進(jìn)多種腫瘤的惡性進(jìn)程。在一些腫瘤患者中S1P表達(dá)水平明顯增加，如卵巢癌患者的血漿中S1P濃度增加，而當(dāng)腫瘤切除后患者血漿中的S1P水平明顯降低[7]；Kawamori等[8]研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌小鼠模型血漿中S1P水平明顯高于正常對(duì)照小鼠，S1P通過(guò)刺激細(xì)胞生長(zhǎng)和遷移，將促進(jìn)腫瘤生成和惡性進(jìn)程。Visentin等[9]研究顯示，建立小鼠乳腺癌MDAMB-231和MDAMB-468細(xì)胞移植瘤以及卵巢癌SKOV3細(xì)胞移植瘤模型后，給小鼠注射抗S1P單克隆抗體，即可明顯抑制小鼠各種移植瘤的生長(zhǎng)，移植瘤體積明顯縮小，甚至使腫瘤完全消失，提示S1P可促進(jìn)小鼠移植瘤的發(fā)展進(jìn)程。體外實(shí)驗(yàn)表明，S1P以濃度依賴(lài)模式刺激細(xì)胞增殖和遷移。Park等[10]研究顯示，S1P在濃度0.01～1μmol/L時(shí)以劑量依賴(lài)模式促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞遷移。Li等[11]研究則顯示，S1P的遷移效應(yīng)最低從1nmol開(kāi)始，最大影響劑量為100nmol，在濃度達(dá)1μmol時(shí)反而導(dǎo)致細(xì)胞遷移的抑制，表現(xiàn)為鐘形曲線。腫瘤組織中，SphK活性增高，S1P裂解酶SPL）活性降低，導(dǎo)致腫瘤組織局部S1P含量增加從而影響腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為。研究顯示，子宮內(nèi)膜癌組織中S1P的表達(dá)量比正常對(duì)照組織中S1P含量增加1.6倍，提示S1P可能在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生中發(fā)揮作用[12]。目前研究表明，腫瘤細(xì)胞可通過(guò)S1PR1信號(hào)途徑促進(jìn)腫瘤發(fā)展，增加S1PR1表達(dá)可促進(jìn)腫瘤增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移。如激活S1PR1啟動(dòng)子可誘導(dǎo)MB49鼠膀胱腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性S1PR1的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的增殖和侵襲[13]；增加腎癌G401細(xì)胞中S1PR1的表達(dá)，改變S1PR1/S1PR2表達(dá)的平衡，可使原本無(wú)轉(zhuǎn)移活性的G401細(xì)胞獲得轉(zhuǎn)移特性[14]。通過(guò)小分子干擾RNA沉默腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞中S1PR1的表達(dá)，或用抗體拮抗S1PR1的活性，都能抑制腫瘤的生長(zhǎng)[15]。Liu等[16]研究顯示，沉默S1PR1基因下調(diào)移植腫瘤新生血管中S1PR1的表達(dá)，即能抑制血管的新生；該研究同時(shí)顯示，S1PR1基因敲除后，小鼠血管的成熟和建立均受損，提示S1PR1是一種刺激腫瘤血管發(fā)生和血管成熟重要的受體。還有報(bào)道顯示，S1P與S1PR3結(jié)合也具有促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的功能，但目前對(duì)S1PR3單一受體的研究較少，多為對(duì)S1PR1/S1PR3同時(shí)進(jìn)行的研究。Paik等[17]研究顯示，S1P濃度為100nmol/L時(shí)可通過(guò)S1PR1/S1PR3刺激卵巢癌細(xì)胞的遷移和侵襲，S1P濃度的增加可促進(jìn)主要表達(dá)S1PR1/S1PR3內(nèi)皮細(xì)胞的遷移。S1P還能通過(guò)S1PR1/S1PR3刺激血管生成，研究顯示，在腫瘤移植位點(diǎn)的血管中S1PR1表達(dá)上調(diào)[18]。S1PR1主要與Gi結(jié)合，介導(dǎo)下游通路的激活。Lee等[13]研究顯示，膀胱癌MB49細(xì)胞中S1PR1表達(dá)的增加可誘導(dǎo)Janus激酶2及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3STAT3）的激活，應(yīng)用JAK2阻斷劑ZAZD1480能夠阻斷JAK2激酶介導(dǎo)的STAT3激活；應(yīng)用小分子干擾RNA沉默Gi的表達(dá)也可降低JAK2和STAT3的活性，并進(jìn)一步抑制腫瘤增殖，提示S1PR1-JAK2-STAT3信號(hào)通路的存在[19]。S1P1/3與Gi蛋白偶聯(lián)可激活Ras-細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶ERK）和磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B途徑，刺激惡性腫瘤細(xì)胞遷移。VanBrocklyn等[20]研究顯示，S1P通過(guò)激活ERK和PI3K刺激膠質(zhì)細(xì)胞的增殖。采用S1PR1基因小RNA的干擾和Gi抑制劑百日咳毒素均能減弱S1P誘導(dǎo)的ERK1/2磷酸化。S1PR1特異性激動(dòng)劑SEW-2871可誘導(dǎo)甲狀腺癌ML-1細(xì)胞中Akt的磷酸化。研究表明，S1P還能上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2并下調(diào)前凋亡蛋白Bad的表達(dá)，從而抵抗細(xì)胞的凋亡[21]。S1P還可通過(guò)Gi信號(hào)通路及PI3K/Akt通路，激活ras相關(guān)C3肉毒桿菌毒素底物1Rac1），進(jìn)一步影響基質(zhì)金屬蛋白酶2MMP-2）活性的增加，促進(jìn)細(xì)胞遷移和侵襲；Rac1激活還可以促進(jìn)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重排，影響細(xì)胞的黏附、趨化和遷移功能[11]。目前對(duì)于S1PR3的下游通路的研究甚少，S1PR3能和Gi、Gq及G12/13偶聯(lián)，可能與S1PR1發(fā)揮相似的作用。

2S1P通過(guò)S1PR2抑制細(xì)胞增殖、遷移及新生血管的生成

S1P促進(jìn)S1PR1表達(dá)占優(yōu)勢(shì)的膀胱癌和卵巢癌等腫瘤細(xì)胞的惡性進(jìn)程，但同時(shí)又可抑制S1PR2表達(dá)占優(yōu)勢(shì)的黑素瘤B16細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡[22]，提示改變細(xì)胞S1PR平衡可影響細(xì)胞生物學(xué)行為，不同的S1PR發(fā)揮不同甚至相反的功能。目前多數(shù)研究顯示，S1P通過(guò)S1PR2通路抑制細(xì)胞增殖及遷移功能。Yamashita等[23]研究報(bào)道顯示，S1P刺激過(guò)表達(dá)S1PR3的胃腫瘤細(xì)胞遷移，卻可抑制主要表達(dá)S1PR2的胃腫瘤細(xì)胞遷移。S1P通過(guò)S1PR2抑制人卵巢表面上皮細(xì)胞的遷移，而用S1PR2拮抗劑JTE013或?qū)1PR2基因小分子干擾RNA都能阻斷S1PR2抑制的人類(lèi)卵巢表面上皮細(xì)胞遷移[24]。S1P抑制S1PR2表達(dá)占優(yōu)勢(shì)的膠質(zhì)細(xì)胞遷移，在S1PR2基因被敲除后反而刺激遷移，提示可能為S1PR2基因敲除后導(dǎo)致S1PR1和S1PR3表達(dá)占優(yōu)勢(shì)進(jìn)而表現(xiàn)為促細(xì)胞遷移效應(yīng)[25]。Du等[26]研究提示，S1PR2與S1PR1/3表達(dá)的平衡影響S1P對(duì)細(xì)胞的遷移效應(yīng)。與野生鼠相比，敲除S1PR2基因模型鼠的肺癌Lewis細(xì)胞腫瘤和黑素瘤B16細(xì)胞腫瘤生長(zhǎng)和血管生成明顯增加，提示S1PR2對(duì)腫瘤生長(zhǎng)及血管生成具有抑制作用。S1PR2選擇性拮抗劑JTE-013可增加模型鼠S1P誘導(dǎo)的血管生成[27]。有少數(shù)資料顯示，S1P2促進(jìn)細(xì)胞黏附和侵襲，及增加腫瘤血管生成[28]。故S1PR2在不同細(xì)胞中可能發(fā)揮不同的作用，目前對(duì)其細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)尚不十分明確。S1PR2和S1PR3都能和Gi、Gq和G12/13偶聯(lián)，且都與S1PR1相似，以百日咳毒素敏感模式激活ERK，但導(dǎo)致不同生物應(yīng)答，S1PR3激活ERK信號(hào)通路的效能高于S1PR2介導(dǎo)的ERK激活[29]，故S1PR3對(duì)細(xì)胞效應(yīng)與激活S1PR1相似。S1PR2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與S1PR3不同，S1PR2雖能與Gi偶聯(lián)，但它更大程度與G12/13偶聯(lián)，激活下游RhoA通路[30]，使Rho家族中的Rac蛋白以RacGAPs存在，導(dǎo)致RacGTP酶活性提高，更易于與GTP分離并結(jié)合GDP轉(zhuǎn)變?yōu)槭Щ顮顟B(tài)，導(dǎo)致Rac功能抑制，從而抑制細(xì)胞肌動(dòng)蛋白骨架重組及遷移侵襲性能[31]。另外，RhoA增加，使下游Rho蛋白效應(yīng)物如Rho相關(guān)激酶ROCK）分子中的自抑制結(jié)構(gòu)域與Rho蛋白結(jié)合，使ROCK抑制作用被消除，導(dǎo)致ROCK激活，進(jìn)一步使同源性磷酸酶-張力蛋白PTEN）磷酸化導(dǎo)致Akt活性下降而使細(xì)胞增殖遷移下降[32]。S1PR2抑制膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞遷移，但在小分子干擾RNA敲除PTEN基因后，細(xì)胞遷移抑制作用被阻斷[31]，提示PTEN在S1PR2信號(hào)通路中發(fā)揮作用。

展望

目前資料表明，S1P參與多種惡性腫瘤生物學(xué)進(jìn)程，且經(jīng)由不同受體介導(dǎo)產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)。根據(jù)不同腫瘤對(duì)S1P的應(yīng)答情況，通過(guò)干擾S1P代謝途徑，影響S1P生成及裂解，改變體內(nèi)S1P水平以減緩腫瘤進(jìn)展；并可根據(jù)不同腫瘤細(xì)胞受體亞型表達(dá)情況，個(gè)體化采用S1PR1/3受體拮抗劑或S1PR2激動(dòng)劑以及根據(jù)相關(guān)受體的下游信號(hào)分子阻斷或激活進(jìn)行治療，為惡性腫瘤的治療提供新的思路。S1P對(duì)組織細(xì)胞作用效應(yīng)復(fù)雜，其具體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路線尚不明確，仍有待進(jìn)一步深入研究。