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本文作者：任萬(wàn)印1荊國(guó)杰2作者單位：1.廣東醫(yī)學(xué)院2.惠州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科

腦水腫是許多疾病伴發(fā)的最常見的病癥，是神經(jīng)內(nèi)外科醫(yī)師經(jīng)常面對(duì)的問(wèn)題，創(chuàng)傷、腦出血、腦梗死、顱內(nèi)腫瘤、顱內(nèi)感染等各種因素都可引起，是許多腦病患者急性死亡的重要原因。如果腦水腫治療理想，能顯著降低患者病死率、致殘率，從而改善患者預(yù)后，有利于社會(huì)家庭及人與人之間的關(guān)系和諧。近年來(lái)，關(guān)于血腦屏障(BBB)及細(xì)胞間連接在腦水腫發(fā)病機(jī)制中的作用有了新的認(rèn)識(shí)，有可能為其治療指出新的方向?，F(xiàn)對(duì)其目前發(fā)病機(jī)制及治療的認(rèn)識(shí)進(jìn)行綜述。

1腦水腫的概述

腦水腫屬于繼發(fā)性病理過(guò)程，往往關(guān)系到顱內(nèi)疾病的過(guò)程及預(yù)后。在神經(jīng)外科領(lǐng)域，如果能更多更好地認(rèn)識(shí)腦水腫的發(fā)生機(jī)制，就會(huì)使腦水腫得到預(yù)防和治療。腦水腫可影響腦組織，引起腦組織內(nèi)水分異常增多，腦體積增大，重量增加。水分積聚于腦間質(zhì)內(nèi)稱為細(xì)胞外水腫，積聚于細(xì)胞內(nèi)包括交質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)稱為細(xì)胞內(nèi)水腫，兩者常同時(shí)存在［1］。

2腦水腫的機(jī)制

腦水腫的形成機(jī)制是多種因素共同作用的結(jié)果，目前多認(rèn)為其與屏障功能有關(guān)，而對(duì)細(xì)胞連接較少提及。

2．1BBB功能受損

BBB實(shí)際上包括三種屏障:BBB、血腦脊液屏障及腦脊液腦屏障，以BBB對(duì)腦水腫的影響最大。BBB由毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜及星形細(xì)胞的血管板層構(gòu)成，其功能與結(jié)構(gòu)損害是血管源性腦水腫的病理基礎(chǔ)。腦與血液間的物質(zhì)交換必須通過(guò)BBB，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有選擇性透過(guò)某種物質(zhì)的功能，緊密連接開放則毛細(xì)血管通透性增加。水能自由通過(guò)BBB，而電解質(zhì)和其他物質(zhì)通過(guò)BBB的能力與其脂溶性關(guān)系很大。BBB受損，甚至BBB局部被破壞，引起功能障礙使血漿大分子物質(zhì)能自由通透到細(xì)胞間隙，導(dǎo)致腦組織水的吸收或清除障礙，進(jìn)而導(dǎo)致腦水腫的發(fā)生。因此認(rèn)為BBB的功能與結(jié)構(gòu)損害是血管源性腦水腫的病理基礎(chǔ)。

2．2水通道蛋白

水通道蛋白是一組與水通透有關(guān)的細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，廣泛分布于動(dòng)植物及微生物的細(xì)胞膜上，能夠改變細(xì)胞膜對(duì)水的通透性，維持細(xì)胞內(nèi)外水的平衡［2-3］。目前，在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)至少13種水通道蛋白［4］，在腦組織中有6種:APQ1、APQ3、APQ4、APQ5、APQ8和APQ9，其中水通道蛋白4分布最廣，主要分布于BBB星形膠質(zhì)細(xì)胞膜表面，是介導(dǎo)水進(jìn)出腦組織的主要蛋白，與調(diào)節(jié)腦內(nèi)水平衡的關(guān)系最為密切［5］，但目前關(guān)于水通道蛋白4在腦水腫中的作用仍有爭(zhēng)議。

2．3酶屏障受損

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一組與鋅有關(guān)的金屬蛋白酶，可選擇性地降解多種細(xì)胞外基質(zhì)成分。金屬蛋白酶水解細(xì)胞外基質(zhì)所含膠原成分和層粘連蛋白、彈性蛋白及纖維蛋白，使基底膜降解，其完整性破壞，BBB通透性增加，造成血液中水分和炎性細(xì)胞游出，促進(jìn)腦水腫形成，其中MMP-2和MMP-9在血管源性腦水腫發(fā)生中起關(guān)鍵作用。MMP-2和MMP-9可使BBB血管基膜和緊密連接破壞，導(dǎo)致BBB通透性增加:一方面有利于炎性細(xì)胞和炎性因子通過(guò)BBB，導(dǎo)致腦組織損傷;另一方面加重腦水腫［6］。有研究證實(shí)［7］，MMP-2和MMP-9參與急性期腦水腫過(guò)程。

2．4緊密連接蛋白

緊密連接存在于上皮細(xì)胞近管腔的側(cè)面，由三種跨膜蛋白claudin、occludin、連接黏附分子與胞質(zhì)附著蛋白(ZO-1、ZO-2、ZO-3)等組成復(fù)合體。起著封閉細(xì)胞間隙的作用，可防止管腔內(nèi)物質(zhì)自由進(jìn)入細(xì)胞間隙。在腦組織緊密連接存在于毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞之間，防止血液與腦組織細(xì)胞外液成分的相互擴(kuò)散，是BBB的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。緊密連接蛋白表達(dá)量以及位置分布的異常均可能破壞緊密連接蛋白的完整性，引起B(yǎng)BB通透性的改變，導(dǎo)致腦水腫的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)［8-10］，連接黏附分子-A、clau-din-5、occludin蛋白表達(dá)降低，ZO-1蛋白表達(dá)增高，引起B(yǎng)BB通透性的改變?cè)龈?，發(fā)生腦水腫。

2．5縫隙連接蛋白43

縫隙連接(gapjunction)又稱融合膜(nexus)，散在分布于相鄰細(xì)胞間，是動(dòng)物細(xì)胞間最普遍存在的一種細(xì)胞連接，基本構(gòu)成單位是縫隙連接蛋白。腦組織中主要是縫隙連接蛋白43，因其相對(duì)分子質(zhì)量為43×103而得名，在星形膠質(zhì)細(xì)胞中含量最豐富，在神經(jīng)系統(tǒng)的信號(hào)傳遞及各種反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。腦創(chuàng)傷后，Ca2+、氧自由基、細(xì)胞炎性因子、代謝產(chǎn)物等參與形成腦水腫的代謝應(yīng)激信號(hào)，可能通過(guò)損傷后增強(qiáng)的縫隙連接蛋白43及其形成的縫隙連接迅速跨膜傳導(dǎo)進(jìn)入周邊細(xì)胞，使水腫范圍擴(kuò)大，并加重水腫程度。有研究表明阻斷縫隙連接蛋白43可減輕腦水腫的程度［11］。此外，腦水腫的發(fā)病機(jī)制還有神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載、氧自由基損傷、能量代謝障礙、腦微循環(huán)障礙、興奮性氨基酸等學(xué)說(shuō)。

3腦水腫的治療

3．1病因治療

治療腦水腫最合理的方法是去除引起或加重腦水腫的各種病因，如血腫清除，腫瘤切除，解除異物壓迫，糾正缺血缺氧改變等。

3．2全身狀況的調(diào)整

對(duì)于引起和(或)加重中腦水腫的全身因素要首先予以糾正，如清除呼吸道異物等，保持呼吸道通暢，改善氧供，防止缺血缺氧，糾正休克，限制輸液量和含鈉液的攝入，維持水電解質(zhì)平衡及糾正酸堿平衡紊亂等。

3．3脫水劑的應(yīng)用

3．3．1甘露醇

甘露醇脫水作用強(qiáng)，在臨床廣泛應(yīng)用。甘露醇是高滲性脫水劑，可迅速提高血漿滲透壓，使腦組織脫水，減輕腦水腫，從而降低顱內(nèi)壓。但甘露醇在體內(nèi)不能被吸收，90%以上需經(jīng)腎臟排泄，影響腎功能，大量或長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致水鹽代謝失衡和急性腎功能損害，甚至可以出現(xiàn)反跳。

3．3．2甘油果糖

甘油果糖也是臨床常用的脫水劑，滲透壓是人血漿的7倍，作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，可達(dá)8～12h，較少有電解質(zhì)紊亂和反跳等不良反應(yīng)。靜脈應(yīng)用可提高血漿滲透壓，在血漿和腦之間形成壓力梯度，使水從腦轉(zhuǎn)向血漿，從而使腦組織脫水，并使腦脊液的產(chǎn)生減少，降低顱內(nèi)壓，消除腦水腫。另外，甘油果糖能通過(guò)BBB，增加腦血流量，對(duì)抗氧自由基，增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力，進(jìn)入腦組織氧化成磷酸化基質(zhì)，是參與腦代謝的唯一熱量源;其代謝過(guò)程中不需要胰島素，而且果糖為單糖，不增加血液中血糖量，還有抗酮化作用，最終在體內(nèi)代謝后產(chǎn)生能量，成為CO2和水排出體外。藥物經(jīng)腎排泄少，腎臟負(fù)擔(dān)小。

3．3．3呋塞米

呋塞米作為常用利尿劑，臨床治療腦水腫時(shí)也有應(yīng)用。其不僅可抑制Na+進(jìn)入正?；蚴軗p的腦皮質(zhì)與腦脊液中，使腦水腫減輕，還可抑制脈絡(luò)叢腦脊液的生成，降低腦脊液的生成率，導(dǎo)致腦脊液循環(huán)系統(tǒng)的壓力下降，減輕腦水腫。但在使用大劑量呋塞米時(shí)，應(yīng)注意補(bǔ)充鉀，防止發(fā)生低鉀血癥。

3．3．4白蛋白

可作為急性期的輔助治療，其作用機(jī)制:①升高血漿膠體滲透壓，將腦組織間液回收，達(dá)到脫水降顱壓的作用，作用緩和，對(duì)間質(zhì)性水腫有效。②維持血容量，防止低血容量導(dǎo)致的出血周圍及遠(yuǎn)隔區(qū)腦缺血的進(jìn)一步加重。③清除自由基，減少自由基對(duì)腦細(xì)胞的損傷。④提高紅細(xì)胞的變形能力，改善腦組織的供氧。急性期可每日予10～20g。

3．3．5高滲鹽水

濃度＞0．9%的NaCl溶液即為高滲鹽水，具有滲透性、血管調(diào)節(jié)、血液流變學(xué)、神經(jīng)化學(xué)和免疫調(diào)節(jié)作用。因?yàn)楦邼B鹽水不易透過(guò)完整的BBB進(jìn)入腦組織，所以高滲鹽水作用更有效、更持久，對(duì)某些甘露醇難以控制的腦水腫、增高的顱內(nèi)壓也有較好的療效?；謴?fù)全腦灌注比等滲鹽水更有效，而且高滲鹽水沒(méi)有利尿作用，避免了隨之而來(lái)的血容量減少和低血壓。

3．4β-七葉皂苷鈉療法

β-七葉皂苷鈉是含多酯鍵三萜皂苷的鈉鹽，具有抗炎、抗?jié)B出，提高靜脈張力，促進(jìn)靜脈血及淋巴回流，改善血液循環(huán)和微循環(huán)，并有保護(hù)血管的作用［12］，從而有效地降低顱內(nèi)壓和消除腦水腫，作用持久穩(wěn)定，無(wú)明顯的反跳作用，可避免因大量應(yīng)用激素所致不良反應(yīng)。β-七葉皂苷鈉大部分以原形從膽汁排入腸道，只有小部分從腎臟排出。其抗腦水腫作用不是通過(guò)脫水利尿?qū)崿F(xiàn)，而是通過(guò)促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)醇分泌，影響前列腺素代謝而發(fā)揮抗?jié)B透作用［13］，故無(wú)水鹽代謝失調(diào)和腎功能損害等不良反應(yīng)，對(duì)長(zhǎng)時(shí)間需降低顱內(nèi)壓或伴有腎功能損害者更為適用。此外，β-七葉皂苷鈉也具有很強(qiáng)的穩(wěn)定血管內(nèi)皮細(xì)胞和清除自由基的作用，故可同時(shí)改善腦功能［14］。

3．5激素療法

糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抑制免疫反應(yīng)，還可穩(wěn)定細(xì)胞膜，抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，通過(guò)影響花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物的形成，減少組胺和緩激肽等致炎因子的分泌，從而穩(wěn)定BBB、降低毛細(xì)血管通透性，減輕腦水腫［15-16］。因此對(duì)血管源性腦水腫為主的腦水腫療效較好，臨床已廣泛用于防止腦水腫的形成和促進(jìn)腦水腫的消散，特別是對(duì)腦腫瘤患者。目前多報(bào)道是以地塞米松為代表治療腦水腫?，F(xiàn)有研究表明，甲潑尼龍沖擊療法的療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)大劑量地塞米松，而且不良反應(yīng)較?。?7］。但長(zhǎng)期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可引起消化道潰瘍、出血，同時(shí)還有抑制人體內(nèi)分泌和降低機(jī)體免疫力等不良反應(yīng)。

3．6亞低溫療法

降低體溫可以降低腦代謝率及對(duì)氧和葡萄糖的需求，保護(hù)BBB及減少腦內(nèi)再灌注，緩解細(xì)胞內(nèi)酸中毒、抑制白三烯B4生成、減輕腦損傷后細(xì)胞毒性作用及防止BBB通透性改變等作用，減輕腦水腫［18］。江基堯［19］也認(rèn)為亞低溫治療有一定的優(yōu)勢(shì):①降低腦氧耗，減少腦血流量，延遲能量代謝障礙的發(fā)生;②保護(hù)BBB功能;③減少腦損傷后相關(guān)蛋白的丟失;④抑制腦損傷后內(nèi)源性有害因子(如白三烯)的生成、釋放和攝取。

3．7高壓氧療法

高壓氧是一種有效的輔助治療，能極大地提高氧分壓，增加血氧含量及氧儲(chǔ)備，提高氧在組織中的彌散率，擴(kuò)大彌散距離，有效地改善組織缺氧狀態(tài)，從而改善微循環(huán)，提高組織供氧和增加細(xì)胞代謝［20］。高壓氧還可促進(jìn)軸突、樹突再生，改善腦代謝使其功能恢復(fù)，抑制脫髓鞘，并促進(jìn)血管成纖維細(xì)胞的活力和分裂以及膠原纖維的形成，加速側(cè)支循環(huán)的建立，使缺氧組織的血供、氧供得到改善。此外，高壓氧相當(dāng)安全，能提高BBB的完整性，抑制腦出血后炎性反應(yīng)，促進(jìn)損傷腦組織的修復(fù)，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，顯著減輕腦水腫［21］。

3．8其他保守治療

目前比較好的方法還有應(yīng)用鈣通道阻滯劑、氧自由基清除劑、腦代謝保護(hù)劑、興奮性氨基酸拮抗劑、細(xì)胞因子拮抗劑、酶屏障抑制劑、酶類抑制劑、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑、神經(jīng)內(nèi)分泌治療和基因治療等。

3．9減壓性手術(shù)

嚴(yán)重的頑固性腦水腫、保守治療無(wú)效時(shí)等均可采取手術(shù)治療，常能取得較好療效，如顳肌下減壓術(shù)、大骨瓣減壓術(shù)、腦脊液引流術(shù)等。

4結(jié)語(yǔ)

隨著對(duì)腦水腫認(rèn)識(shí)的不斷深入，會(huì)有更新更好的治療方法出現(xiàn)，如近年來(lái)提出的性激素在腦水腫治療中的作用及應(yīng)用，顯微手術(shù)的開展以及治療時(shí)機(jī)的把握等。雖然有些治療方法可能仍不成熟，但畢竟為其治療提供了新思路，有可能成為腦水腫防治的新途徑。腦水腫的病因復(fù)雜，且治療方案呈個(gè)體化和多樣性，其治療需采取綜合措施。