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本文作者：初學(xué)莊志祥王小俠沈麗琴作者單位：蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤科

文獻(xiàn)報道，化療藥物如紫杉醇、鉑類衍生物等，均可損傷神經(jīng)，誘發(fā)刺痛、灼痛、觸痛等神經(jīng)病理性疼痛癥狀［1］。化療誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)?。–IPN）的發(fā)生率約為30％，已成為抗腫瘤治療最常見的并發(fā)癥之一［1］。普瑞巴林（pregabalin）是一種與天然神經(jīng)遞質(zhì)類似的人工合成物，直接作用于高興奮性神經(jīng)突觸前膜表面的鈣離子通道，已被證實(shí)對于神經(jīng)病理性疼痛有確切療效［2］。本研究旨在探討使用普瑞巴林治療CIPN病理性疼痛的有效性及安全性。

資料與方法

一、一般資料

入選患者均為經(jīng)病理學(xué)確診的實(shí)體腫瘤患者42例。病種包括肺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、卵巢癌及宮頸癌，年齡42～69歲；卡氏評分（KPS）≥70分。所用化療藥物包括鉑類復(fù)合物、紫衫醇及其衍生物、長春堿類中至少1種。依據(jù)先前文獻(xiàn)［3］，患者具有CIPN病理性疼痛癥狀，包括痛覺過敏、觸摸痛、燒灼痛、刺痛等，DN4疼痛問卷評分≥4分。排除情況：非化療因素引起的神經(jīng)病理性疼痛患者，如腰骶椎神經(jīng)根損傷、糖尿病、維生素B12缺乏癥等；正在服用三環(huán)類抗抑郁藥、苯二氮卓類藥物及腎上腺皮質(zhì)激素者；重度肝腎功能不全者；視覺模擬評分（VAS）≥7分，需要應(yīng)用阿片類藥物治療者。

二、方法

1．治療方法

隨機(jī)分為兩組。A組20例，給予普瑞巴林（輝瑞公司），初始劑量50mg／次，3次／d，1周后加量至150mg／次，2次／d；同時給予甲鈷胺（羅氏公司）500mg／次，2次／d。B組僅給予甲鈷胺（羅氏公司）500mg／次，2次／d。兩組療程均為4周。

2．觀測指標(biāo)

全部病例在治療前、治療后2周、4周時記錄VAS評分；根據(jù)治療前后患者的VAS評分，計算疼痛下降指數(shù)［疼痛下降指數(shù)＝（治療前VAS評分－治療后VAS評分）／治療前VAS評分］。

3．療效評價

治愈，CIPN癥狀完全消失；有效，疼痛下降指數(shù)≥50％；微效，疼痛下降指數(shù)＜50％，但＞0；無效，疼痛下降指數(shù)為0。有效率＝（治愈＋有效）／總例數(shù)。

4．藥物不良反應(yīng)

重點(diǎn)觀察是否有惡心嘔吐、嗜睡、頭暈及外周水腫。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

以SPSS16．0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。療效評價采用χ2檢驗(yàn)，不良反應(yīng)采用Fisher確切概率法檢驗(yàn)，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

治療4周后，A組有效率明顯優(yōu)于B組（75．0％vs．40．9％）（P＜0．05）（表1）。A組患者應(yīng)用普瑞巴林后較常見的不良反應(yīng)有眩暈3例、嗜睡3例、惡心嘔吐4例和外周水腫1例；B組分別為1例、1例、2例和2例，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）。

討論

化療誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病（CIPN）的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，大體上分為陽性及陰性癥狀兩類。陽性癥狀包括燒灼痛、觸痛、刺痛，肌肉抽搐等；陰性癥狀包括痛覺減退，麻木，腱反射減弱等［4］。化療誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛是CIPN的主要臨床表現(xiàn)之一。本研究顯示，普瑞巴林治療后，患者的觸痛、燒灼痛等疼痛癥狀改善較明顯，而感覺減退，麻木等陰性癥狀改善不明顯，提示普瑞巴林僅能緩解CIPN引起的神經(jīng)病理性疼痛。CIPN病理性疼痛的發(fā)生機(jī)制尚不十分清楚，可能與離子通道的變化、脊髓背角膠質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞因子的作用等相關(guān)［5］。CIPN病理性疼痛的發(fā)生具有藥物劑量依賴性［4］。本研究中，我們觀察到，80％的患者入組前曾化療6個療程以上。本研究顯示，用藥2周后，60％的患者疼痛緩解，用藥4周后的緩解率為75％，提升并不顯著，提示延長給藥時間可能無法增加普瑞巴林的療效。

目前CIPN病理性疼痛尚沒有統(tǒng)一的療效評價標(biāo)準(zhǔn)［4，5］。本研究側(cè)重于觀察普瑞巴林對于神經(jīng)病理性疼痛的作用，故應(yīng)用VAS評價療效。前期研究中，我們曾應(yīng)用美國國立癌癥研究所制定的神經(jīng)病理性疼痛分級標(biāo)準(zhǔn)（NCI－CTCGrade）評價療效。結(jié)果顯示，治療前后兩組患者的NCI－CTC分級無顯著差異。NCI－CTC分級更側(cè)重于評估神經(jīng)功能，提示普瑞巴林可能無法改善周圍神經(jīng)損傷導(dǎo)致的功能缺失。

迄今為止，尚未找到理想的藥物和方法能有效控制或預(yù)防CIPN［4，6，7］。對于CIPN病理性疼痛，臨床上常用的藥物包括三環(huán)類抗抑郁藥、抗痙攣藥、拉莫三嗪、硫辛酸、阿片類藥物等［6，7］。其中，應(yīng)用加巴噴丁治療CIPN的臨床研究較多。加巴噴丁具有與普瑞巴林相似的作用機(jī)制，均通過抑制神經(jīng)末梢Ca2＋內(nèi)流，減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，達(dá)到止痛作用。多項研究表明，加巴噴丁對于CIPN的療效存在爭議［7］。甲鈷胺是一種內(nèi)源性的輔酶B12，能促進(jìn)軸突運(yùn)輸功能和軸突再生，對阿霉素、丙烯酰胺、長春新堿等藥物引起的神經(jīng)退變具有抑制作用。本研究選用甲鈷胺作為輔助用藥。

目前，應(yīng)用普瑞巴林治療化療誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛的研究較少。2007年，全球15個研究中心曾開展了一項預(yù)防性應(yīng)用普瑞巴林治療奧沙利鉑誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病的隨機(jī)對照研究。研究共入組69例患者，結(jié)果顯示與安慰劑組相比，普瑞巴林組CIPN的發(fā)生率無顯著差異，研究因此被提前終止。兩項應(yīng)用普瑞巴林治療CIPN病理性疼痛的小樣本研究，均取得了陽性結(jié)果。Saif等［8］應(yīng)用普瑞巴林治療23例患有奧沙利鉑誘導(dǎo)的感覺神經(jīng)病理性疼痛患者，結(jié)果48％的患者疼痛減輕。Vondracek等［9］應(yīng)用普瑞巴林治療兒童CIPN病理性疼痛，結(jié)果在86％的患兒中觀察到了顯著而持久的疼痛緩解?；熣T導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛已成為限制化療應(yīng)用的主要不良反應(yīng)之一［1，5］。普瑞巴林對于多種類型的神經(jīng)病理性疼痛均取得了不錯的療效。其對于化療誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛是否確切有效，其作用機(jī)制如何，有待于進(jìn)一步研究。