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本文作者：張瑛沈沸林巖李焰生作者單位：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

神經(jīng)病理性疼痛最近被國際疼痛研究學(xué)會(IASP)重新定義為軀體感覺系統(tǒng)的損害或疾病所直接導(dǎo)致的疼痛。根據(jù)累及部位，可分為中樞性及周圍性神經(jīng)病理性疼痛［1-2］。目前研究表明，人群的神經(jīng)病理性疼痛患病率高達(dá)3.3%～8.2%［1］。神經(jīng)病理性疼痛臨床上表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛、痛覺過敏、異常疼痛和感覺異常等特征，并常引起睡眠障礙、焦慮和抑郁障礙，而這些異常又可導(dǎo)致疼痛加重，嚴(yán)重地影響了患者的生活質(zhì)量。由于病因多樣，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其治療面臨著嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。即使采用現(xiàn)有最好的治療方法，仍有半數(shù)以上患者因達(dá)不到滿意的緩解而成為難治性患者［3-4］。普瑞巴林，化學(xué)名為(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸(C8H17NO2)，是一種新型的突觸前膜電壓依賴性鈣通道的阻斷劑，能減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，并通過多種途徑影響中樞敏化的過程。多項隨機(jī)對照試驗(yàn)已證實(shí)其對神經(jīng)病理性疼痛的療效與安全性。目前，普瑞巴林已被多項國際和國內(nèi)的指南推薦為治療神經(jīng)病理性疼痛的一線藥物［4-6］。普瑞巴林已經(jīng)在我國上市用于治療皰疹后神經(jīng)痛。本研究評價普瑞巴林治療各種病因所致的難治性神經(jīng)病理性疼痛的療效與耐受性。

對象與方法

一、對象

2011年4月至2012年2月在我院神經(jīng)科門診就診的難治性神經(jīng)病理性疼痛患者。入選標(biāo)準(zhǔn)年齡18～80歲;符合神經(jīng)病理性疼痛診斷標(biāo)準(zhǔn)，IDPain量表［7］評分≥2分;疼痛持續(xù)時間至少3個月，對既往的治療不滿意(經(jīng)過2種或2種以上藥物單藥或聯(lián)合治療療效不佳，藥物種類包括抗癲癇藥物、抗抑郁藥物、阿片類藥物、非甾體類抗炎藥);疼痛的數(shù)字等級評分(NRS)≥4分;均獲得知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):妊娠、惡性腫瘤、癲癇、血小板及白細(xì)胞降低、嚴(yán)重肝腎功能異?；驀?yán)重心肺疾病史，既往有藥物濫用、吸毒或嗜酒史，有嚴(yán)重的精神疾病，近2周內(nèi)單胺氧化酶抑制劑應(yīng)用史。

二、方法

本研究是前瞻性、開放性隊列觀察研究，研究持續(xù)時間4周。普瑞巴林采用可變劑量進(jìn)行治療。所有患者起始劑量為75mg/d，如無不適，每2d遞加劑量75mg;若患者自我評估疼痛未獲滿意緩解，最大劑量可加至300mg/d(150mg，每日2次);并逐漸停用原用的抗癲癇藥物，但不調(diào)整合并使用的抗抑郁或其他鎮(zhèn)痛藥。收集所有患者入組時的人口學(xué)資料、基礎(chǔ)疾病、用藥情況，同時對患者疼痛程度、疼痛對睡眠影響、抑郁焦慮情況進(jìn)行評定;在普瑞巴林治療第2、4周進(jìn)行隨訪，在第4周進(jìn)行治療后總體療效評價。

三、評價指標(biāo)

疼痛評價:采用NRS評價疼痛強(qiáng)度，范圍為0～10，其中0代表不痛，10代表最劇烈的痛;患者選擇一個數(shù)代表其當(dāng)天疼痛的平均值。疼痛對睡眠影響評定:睡眠干擾評分亦采用11點(diǎn)數(shù)字等級評分(0～10)，記錄24h內(nèi)疼痛對睡眠的影響，其中0代表對睡眠沒有影響，10代表因疼痛完全無法入睡。抑郁焦慮評定:采用17項漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)及漢密爾頓焦慮量表(HAMA)對患者進(jìn)行評定。治療前后的總體療效評價:應(yīng)用患者總體改變印象變化。PGIC是患者自我評價系統(tǒng)，對治療前后的總體改變采用7分:1代表極為好轉(zhuǎn)，2代表明顯好轉(zhuǎn)，3代表小幅改善，4代表無改變，5代表輕度惡化，6代表明顯惡化，7代表嚴(yán)重加重。

四、統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計軟件包處理，療效比較采用方差分析和t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、一般情況

共有患者44例，男18例、女26例;發(fā)病年齡在29～74歲，平均年齡(54.7±10.3)歲;病程3～120個月，中位數(shù)24個月。入組患者的病因及分布見表1。既往曾用過抗癲癇藥物(其中13例用過加巴噴丁每日600～2400mg)42例、抗抑郁藥物(包括三環(huán)抗抑郁劑14例、選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑9例、5-羥色胺及去甲腎上腺素重攝取抑制劑11例)34例、阿片類及非甾體類抗炎藥15例，其中入組時仍應(yīng)用1種藥物5例、2種33例、3種或以上藥物6例。44例患者均予普瑞巴林治療，1例因頭暈退出研究，其余43例完成了4周的治療觀察。研究結(jié)束時，普瑞巴林平均劑量為每日(272.1±59.1)mg。

二、普瑞巴林對難治性神經(jīng)病理性疼痛的療效

普瑞巴林治療前后疼痛強(qiáng)度以及疼痛對睡眠干擾情況見表2，疼痛評分在治療第2周即明顯下降，至第4周時進(jìn)一步下降，與基線相比，疼痛評分下降50.9%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。睡眠干擾評分亦同步下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。普瑞巴林治療前后，患者HAMD-17、HAMA評分變化見表3。結(jié)果顯示，治療前本組神經(jīng)病理性疼痛患者的HAMD-17、HAMA評分均偏高，經(jīng)普瑞巴林治療28d后HAMD-17、HAMA評分均明顯下降，差異有非常顯著意義。應(yīng)用PGIC對治療前后的總體療效進(jìn)行評價，極為好轉(zhuǎn)6例(14.0%)，明顯好轉(zhuǎn)18例(41.9%)，小幅改善13例(30.2%)，6例無改變(14.0%)。結(jié)果表明，對難治性神經(jīng)病理性疼痛患者應(yīng)用普瑞巴林治療后，86.0%的患者總體評價有不同程度的改善，其中“極為好轉(zhuǎn)”和“明顯好轉(zhuǎn)”的患者比例為55.9%。

三、不良事件

44例患者中，4例發(fā)生不良事件，頭暈1例(2.3%)、嗜睡2例(4.6%)、惡心、厭食1例(2.3%)，4例患者癥狀的程度均較輕，且為一過性。1例(2.3%)患者因頭暈拒絕繼續(xù)服藥(75mg，每日2次)而于第3天退出本研究。

討論

神經(jīng)病理性疼痛的治療是全球性的難題。目前多項國際指南規(guī)范了對神經(jīng)病理性疼痛的處理［4-6］。指南推薦的藥物包括抗癲癇藥物、抗抑郁藥物、阿片類藥物、非甾體抗炎劑及局部用藥。當(dāng)單藥治療療效不夠理想時，可聯(lián)合用藥［8］。即便予以規(guī)范治療，仍有相當(dāng)部分患者對現(xiàn)有的治療抵抗或不能耐受藥物不良反應(yīng)而成為難治性疼痛。難治性神經(jīng)病理性疼痛診斷沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)［9］。

相關(guān)研究中大多為描述性，強(qiáng)調(diào)醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)。有研究將對既往的治療不滿意且持續(xù)3個月以上的中度以上疼痛定義為難治性疼痛［10］。參照藥物抵抗神經(jīng)病理性疼痛的建議“應(yīng)用被隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)有效的藥物單用或合理的聯(lián)合用藥，經(jīng)過合適的劑量、療程治療，根據(jù)患者或醫(yī)師的觀點(diǎn)，仍不能很好地緩解疼痛或發(fā)生不能耐受的藥物不良反應(yīng)”［11］，本研究將標(biāo)準(zhǔn)定為曾經(jīng)規(guī)范地應(yīng)用過2種或以上的指南推薦的藥物(抗癲癇藥物、抗抑郁藥物、阿片類藥物)，單用或聯(lián)合用藥，而疼痛沒有達(dá)到滿意緩解，或者不能耐受藥物的不良反應(yīng)，疼痛評分仍≥4分。本組的44例患者中，帶狀皰疹后神經(jīng)痛占27.3%，其次為卒中后疼痛(15.9%)、脊髓炎性或脫髓鞘病變導(dǎo)致的神經(jīng)病理性疼痛(13.6%)、痛性糖尿病性周圍神經(jīng)病(9.1%)及三叉神經(jīng)痛(9.1%)，代表了臨床上常見的難治性神經(jīng)病理性疼痛。與文獻(xiàn)報道相比，本組患者中腦卒中后疼痛較多而痛性糖尿病性周圍神經(jīng)病相對少，可能與神經(jīng)科門診患者中腦卒中患者多而糖尿病患者較少有關(guān)。

普瑞巴林具有親脂性，能通過血腦屏障，與加巴噴丁有同樣的結(jié)合位點(diǎn)，可通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)電壓依賴性鈣通道的亞基α2-δ蛋白，減少Ca2+內(nèi)流，從而調(diào)節(jié)影響痛覺傳導(dǎo)通路的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，有效控制疼痛，能治療神經(jīng)損傷后的自發(fā)性痛、痛覺過敏和痛覺超敏［12-13］。歐洲神經(jīng)學(xué)會聯(lián)盟(EFNS)、IASP等均推薦普瑞巴林為治療神經(jīng)病理性疼痛的一線藥物。2010年，英國卓越臨床研究院(NICE)的指南中，普瑞巴林是惟一被推薦用于治療中樞和外周性神經(jīng)病理性疼痛的藥物。

本研究結(jié)果表明，每日150～300mg普瑞巴林治療2周和4周，能明顯降低各種病因的難治性神經(jīng)病理性疼痛的疼痛評分，明顯地減輕疼痛對睡眠的干擾。療效能夠在整個研究期間持續(xù)維持，且隨治療時間延長，止痛、改善睡眠的療效更為明顯。86.0%的患者總體評價有不同程度的改善，其中極為好轉(zhuǎn)和明顯好轉(zhuǎn)的患者比例為55.9%，說明普瑞巴林對大多數(shù)既往規(guī)范治療療效不滿意的患者仍然有效。未獲得緩解的神經(jīng)病理性疼痛患者普遍存在抑郁焦慮情緒。本研究中，盡管80%患者已經(jīng)接受過抗抑郁焦慮藥物治療，但入組時的漢密爾頓抑郁、焦慮評分均值明顯偏高，分別為19.8±4.7和20.4±4.7，而經(jīng)過普瑞巴林治療，評分分別下降到9.7±5.4和8.9±5.4，表明普瑞巴林不但能改善神經(jīng)病理性疼痛，而且還能緩解伴隨的情緒障礙。普瑞巴林對難治性神經(jīng)病理性疼痛患者抑郁焦慮的改善作用可能與疼痛改善有關(guān)，也與其具有直接的抗焦慮作用有關(guān)［14］。

本研究發(fā)現(xiàn)使用普瑞巴林治療4周，主要不良反應(yīng)為頭暈(2.3%)、嗜睡(4.6%)、惡心厭食(2.3%)，與文獻(xiàn)報道相似，但發(fā)生比例較低［15］，可能與起始應(yīng)用劑量較低有關(guān)。上述不良反應(yīng)均未予處理而于數(shù)天內(nèi)自行緩解，說明每日150～300mg普瑞巴林治療的耐受性良好。既往的多個隨機(jī)對照試驗(yàn)已證實(shí)普瑞巴林對神經(jīng)病理性疼痛的療效，但多數(shù)研究入組標(biāo)準(zhǔn)相當(dāng)嚴(yán)格，往往局限在單一病因的研究，如皰疹后或糖尿病性神經(jīng)病所致者，普瑞巴林的劑量大多為固定劑量［16-18］。而本研究入組的標(biāo)準(zhǔn)更寬泛，包括各種不同病因的周圍性或中樞性患者，普瑞巴林采用可變劑量，除了將原先應(yīng)用的抗癲癇藥物逐漸撤藥，其他藥物可以聯(lián)合應(yīng)用，因而更接近日常臨床實(shí)踐，具有較普遍的適應(yīng)性。

本研究為開放性非對照觀察，樣本量小，故結(jié)果可能存在偏倚。此外，有研究表明普瑞巴林為線性藥代動力學(xué)，增加劑量可以提高療效。許多研究中，普瑞巴林最大劑量達(dá)每日600mg，但由于其新近上市，臨床應(yīng)用時間短，因此在本研究中最大劑量僅為每日300mg。盡管如此，本研究已顯示普瑞巴林在改善難治性神經(jīng)病理性疼痛及其相關(guān)的睡眠及情緒障礙方面的療效。如果增加劑量，可能有更多受益，值得進(jìn)一步研究。