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百年來(lái)研究家們從不同角度，應(yīng)用各種研究手段對(duì)原發(fā)性肝癌所進(jìn)行的研究已取得可喜的成績(jī)。然而迄今為止原發(fā)性肝癌、主要是肝細(xì)胞癌(HCC)，仍然是在世界范圍內(nèi)，特別是亞非地區(qū)威脅人類(lèi)健康的大敵之一，而且其發(fā)病率在我國(guó)及全球范圍內(nèi)仍呈上升趨勢(shì)，不容忽視。故當(dāng)前早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療依舊是肝癌的防治關(guān)鍵。

一、尋找肝細(xì)胞癌的最早可測(cè)的生物學(xué)標(biāo)志

依據(jù)細(xì)胞學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，在肝的癌變中發(fā)現(xiàn)亮細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、中間細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞及混合細(xì)胞灶，這些細(xì)胞群雖具有明顯的形態(tài)學(xué)標(biāo)志，但并不是顯示腫瘤性生長(zhǎng)的特征。因此，從組織學(xué)水平可將其視為表型上有改變而尚不具備腫瘤特征的細(xì)胞群。然而這種細(xì)胞群較之周?chē)螌?shí)質(zhì)細(xì)胞卻具有更高的，發(fā)展為良性或惡性肝腫瘤的危險(xiǎn)性。對(duì)這些肝細(xì)胞群的酶細(xì)胞化學(xué)研究證明：肝腺瘤主要由亮細(xì)胞或混合細(xì)胞組成。這類(lèi)細(xì)胞胞漿內(nèi)有大量糖原儲(chǔ)存，細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸酶和糖原磷酸化酶活性均降低，而葡萄糖-6-磷酸脫氫酶活性卻明顯增高。此類(lèi)細(xì)胞進(jìn)一步發(fā)展為嗜堿性細(xì)胞，胞漿內(nèi)糖原消失。這些觀察提示，糖原儲(chǔ)存于肝細(xì)胞具有高的癌變傾向。

實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果與人類(lèi)HCC的發(fā)生過(guò)程在許多方面是一致的。并特別注意到糖原在肝細(xì)胞中的堆積與HCC發(fā)生的關(guān)系。在許多肝細(xì)胞腺瘤、結(jié)節(jié)性肝細(xì)胞增生灶及肝細(xì)胞腺樣增生灶內(nèi)的肝細(xì)胞，均主要為富于糖原的亮細(xì)胞和毛玻璃樣細(xì)胞。特別有意義的是，先天性肝糖原(主要為Ⅰ型糖原)儲(chǔ)存性疾病患者，如能存活至青春期后，則通過(guò)CT、活組織檢查及尸檢多可發(fā)現(xiàn)肝腫瘤(腺瘤或癌)，從而表明先天性糖原代謝異常具有特別高的肝腫瘤發(fā)病的危險(xiǎn)性，這在實(shí)驗(yàn)性或人體肝癌的研究中仍具有普遍性和重要意義。

二、肝癌發(fā)生中“反祖”現(xiàn)象的啟示

任何細(xì)胞癌變的早期都會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞分化能力的喪失，細(xì)胞形態(tài)及功能停留在幼稚細(xì)胞階段，對(duì)人體及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物HCC細(xì)胞DNA含量倍體水平的分析也證實(shí)了這一點(diǎn)。正常大鼠肝臟4倍體(4C)肝細(xì)胞群體占69.6%，2C肝細(xì)胞群體為23.5%，這與人體肝細(xì)胞DNA倍體是一致的。但新生大鼠肝臟幾乎全為2C肝細(xì)胞群。隨鼠齡增長(zhǎng)和肝臟發(fā)育，以4C為主的多倍體肝細(xì)胞迅速增多，并最后取代2C肝細(xì)胞群而形成成年大鼠肝臟的主要細(xì)胞群體。在誘癌過(guò)程中，無(wú)論致癌劑的種類(lèi)或誘癌方式有何不同，均遵循如下規(guī)律：早期出現(xiàn)并呈持續(xù)性2C肝細(xì)胞群體的“反祖”性增生，隨病變發(fā)展，2C肝細(xì)胞群體增生加重，并最終取代4C肝細(xì)胞群，而成優(yōu)勢(shì)群體。肝癌形成后癌細(xì)胞則以非整倍體細(xì)胞群占主導(dǎo)地位。實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果與人體肝癌發(fā)展十分近似。對(duì)人體肝癌DNA含量的研究表明，當(dāng)腫瘤直徑＜3cm時(shí)，細(xì)胞主要為二倍體，當(dāng)其直徑＞3cm時(shí)，DNA含量則以異倍體為主。因此認(rèn)為，這段時(shí)間可能是肝細(xì)胞生物學(xué)特性發(fā)生明顯改變的重要時(shí)期。人和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，肝細(xì)胞DNA含量2C增殖是肝癌前病變的一個(gè)重要生物學(xué)標(biāo)志。但動(dòng)物肝內(nèi)2C的增殖出現(xiàn)于誘癌早期階段，比人體所測(cè)2C細(xì)胞的出現(xiàn)為早，這可能是由于對(duì)人體肝癌變?cè)缙陔y以進(jìn)行DNA普查的緣故。。

肝癌患者血清中多有甲胎蛋白(AFP)的異常出現(xiàn)，這一“反祖”現(xiàn)象被用作檢測(cè)肝癌的指標(biāo)之一。

三、癌基因表達(dá)與肝癌發(fā)生

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，肝癌的研究已由組織、細(xì)胞水平發(fā)展到分子水平，由細(xì)胞病理學(xué)進(jìn)入分子病理學(xué)領(lǐng)域。大量研究表明，HCC發(fā)生過(guò)程中，有多種癌基因的異常表達(dá)，并可能涉及肝細(xì)胞中多達(dá)10余種DNA序列的分子或基因改變。深入了解HCC發(fā)生過(guò)程中各種癌基因改變狀況和出現(xiàn)規(guī)律及其相互聯(lián)系，對(duì)闡明HCC發(fā)生機(jī)制是十分必要的。

研究表明，c-myc、N-ras、H-ras等癌基因在HCC發(fā)生的早期階段已有異常表達(dá)，其協(xié)同作用是HCC啟動(dòng)的重要分子事件，其中H-ras的異常表現(xiàn)出現(xiàn)較晚，而在肝癌形成的促進(jìn)階段起重要作用。肝癌病變進(jìn)一步發(fā)展，N-ras表達(dá)轉(zhuǎn)陰，此時(shí)細(xì)胞形態(tài)已具惡性轉(zhuǎn)化特征，因此認(rèn)為，N-ras表達(dá)消退的現(xiàn)象，可視為判斷細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化或癌前病變的指標(biāo)［1］。

野生型p53基因是一種隱性腫瘤抑制基因，它的失活是大多數(shù)人類(lèi)腫瘤中最常見(jiàn)的遺傳學(xué)改變。野生型p53缺失或突變可大大增強(qiáng)對(duì)腫瘤的易感性。原發(fā)性HCC細(xì)胞中p53基因突變已為多位學(xué)者的工作所證實(shí)［2］，但所報(bào)道的突變率從10%～60%不等，這可能與所用檢測(cè)方法的敏感性不同有關(guān)。聚合酶鏈反應(yīng)-單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析(PCR-SSCP)法檢測(cè)基因突變的靈敏度和準(zhǔn)確性均較高，對(duì)基因突變的檢出率可高達(dá)90%以上。

MDM2也被證實(shí)與人體HCC的發(fā)生有密切關(guān)系，是致瘤性很強(qiáng)的基因，其低水平的表達(dá)也表明細(xì)胞成瘤性增強(qiáng)。p53基因與MDM2間存在一定關(guān)系。p53基因的缺失或突變可引起p53蛋白功能喪失，也可通過(guò)與多種其他蛋白包括MDM2蛋白相結(jié)合而使其失去抑癌功能。MDM2過(guò)度表達(dá)還可使惡性腫瘤細(xì)胞逃脫p53對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的控制作用，此時(shí)即便無(wú)p53突變和功能喪失，也是如此［3］。

肝的癌變過(guò)程是多基因協(xié)同作用的結(jié)果，是各種癌基因乃至包括多種細(xì)胞因子在內(nèi)的一種網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)的復(fù)雜過(guò)程。深入掌握各基因在HCC發(fā)生中的確切作用，理順復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)因子間的相互作用關(guān)系，抓準(zhǔn)關(guān)鍵所在，對(duì)未來(lái)開(kāi)展肝癌的基因治療將會(huì)有重要意義。

四、肝癌轉(zhuǎn)移的分子學(xué)基礎(chǔ)

轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最重要的生物學(xué)行為。資料表明，80%以上惡性腫瘤患者的死因?yàn)槟[瘤轉(zhuǎn)移。

nm23是一種抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的基因，它的表達(dá)與腫瘤的轉(zhuǎn)移潛能及預(yù)后有關(guān)。在未轉(zhuǎn)移肝癌中，nm23陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于已有轉(zhuǎn)移者，提示nm23表達(dá)降低能促進(jìn)肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移［4］。

肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能還與鈣離子依賴(lài)性粘附分子功能喪失有關(guān)。肝細(xì)胞粘附分子(L-CAM)介導(dǎo)的癌細(xì)胞間連接的減少，是肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的前提。

細(xì)胞間粘附分子-1(ICAM-1)基因在人肝癌細(xì)胞中的過(guò)度表達(dá)是肝癌轉(zhuǎn)移過(guò)程中的又一重要分子水平改變，ICAM-1作為宿主T淋巴細(xì)胞膜上的整合蛋白淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1(LFA-1)的配體，參與白細(xì)胞粘附過(guò)程。肝癌細(xì)胞通過(guò)ICAM-1與淋巴細(xì)胞接觸，不但可減少癌細(xì)胞間的同種粘附作用，還可增加肝癌細(xì)胞與腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的粘附，使癌細(xì)胞得以由原發(fā)灶向遠(yuǎn)處擴(kuò)散。

肝癌轉(zhuǎn)移涉及的范圍較廣，重要的是，如何力求將癌細(xì)胞阻遏在轉(zhuǎn)移的萌發(fā)階段。

五、展望

腫瘤研究的根本目的在于防治，其關(guān)鍵則在于闡明肝癌的發(fā)病機(jī)制，從而尋找和捕捉高度敏感的肝癌特異性標(biāo)志物，建立最早而又可靠的診斷肝癌的方法。為早期治療提供前提乃當(dāng)務(wù)之急。

就研究途徑而言，經(jīng)典及現(xiàn)代形態(tài)學(xué)方法與分子水平的方法相結(jié)合，以及實(shí)驗(yàn)與臨床相結(jié)合乃必由之路。目前可供參考的方法如應(yīng)用逆轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)及Southern印跡法測(cè)定循環(huán)血中的肝細(xì)胞特異白蛋白及AFPmRNAPCR產(chǎn)物來(lái)判斷循環(huán)血中有無(wú)HCC細(xì)胞存在，并預(yù)示是否已形成肝癌轉(zhuǎn)移，不失為一個(gè)較好的方法［5］。

又如，基于惡性疾病相關(guān)性DNA結(jié)合蛋白2(MAD2)在HCC患者血漿中的平均濃度顯著高于正常及慢性肝病患者，因而提示HCC患者血漿MAD2含量的檢測(cè)對(duì)臨床可能具一定意義［6］。

此外，用新的凝集素親和電泳及抗體親和印跡法對(duì)HCC患者與良性肝病患者血中巖藻糖基化AFP作比較檢測(cè)的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HCC患者AFP巖藻糖基化指數(shù)(lucosylationindex)顯著高于良性肝病患者(P＜0.0001)，因而巖藻糖基化AFP的測(cè)定亦可用于兩者的鑒別診斷及肝癌的早期診斷［7］等等。

總之，原發(fā)性肝癌的極早期發(fā)現(xiàn)和診斷，仍是當(dāng)前和今后一段時(shí)間內(nèi)困擾其防治的關(guān)鍵問(wèn)題，人們期待著肝癌病理研究為解決這一問(wèn)題作出貢獻(xiàn)。

參考文獻(xiàn)

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