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縱觀近代生命科學的發(fā)展,19世紀的突出成就是細胞學說的提出和達爾文進化論的誕生;20世紀則是DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)、遺傳密碼的破譯、遺傳工程學和分子生物學的創(chuàng)立等[1].這些里程碑式的成果帶領(lǐng)著生命科學開始從宏觀切入微觀、從細胞水平跨越至分子水平.此后,在人類基因組研究計劃完成的“后基因組”時代,新的學科生長點不斷涌現(xiàn),一系列新興生命科學領(lǐng)域和新興生物技術(shù)方向,如雨后春筍般紛至沓來[2].在這當中,病原微生物領(lǐng)域雖然僅僅是生物學領(lǐng)域的一個分支,但進入21世紀以來,其發(fā)展十分迅速、關(guān)注度也日益提升,已經(jīng)成為生物學、醫(yī)學、農(nóng)學乃至生物安全領(lǐng)域的研究熱點和前沿.純粹意義上的病原學(Etiology)一般是指專門研究人體疾病形成原因的學科,包括研究生理或心理方面醫(yī)學問題的形成因素,以及預防、診斷和治療途徑等,是醫(yī)學的一個基礎(chǔ)學科[3].而在這當中,病原微生物通常也作為主要的研究對象.因此,本文探討的范疇除了涉及病原因素之外,還包括微生物本身及其與動物(人體)、植物的相互關(guān)系,可以視為是廣義上的病原微生物學科(PathogenicMicrobiol-ogy)領(lǐng)域.

1人類與病原微生物的博弈

病原微生物一直與人類的發(fā)展史和科技史并存.由于病原微生物的變異和耐藥性問題,人在生老病死的過程當中,與病原微生物的博弈從未間歇.一方面,人類的發(fā)展歷程始終與瘟疫同行,如曾在世界各個地區(qū)出現(xiàn)的鼠疫、霍亂、流感、SARS肺炎疫情、埃博拉病毒疫情、中東呼吸綜合征冠狀病毒、2019病毒、口蹄疫病毒、禽流感病毒等[4~8].這些由病原微生物導致的生物安全事件,對人類的社會、經(jīng)濟、文化、人口產(chǎn)生了深遠的影響,有的也給農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)等造成過巨大損失.另一方面,病原微生物也可以成為人類利用的工具,為某些病原微生物的檢測、耐藥性臨床測試、抗生素和藥物的生產(chǎn)、有害昆蟲的防治以及人體免疫系統(tǒng)的激活和發(fā)育等,提供重要的資源、思路和途徑.例如,基于病原微生物的核酸序列,可采用高通量宏基因組檢測技術(shù)對樣品中的病原微生物種群及其耐藥性進行檢測;還可結(jié)合多種分子生物學技術(shù)對其開展溯源研究,有助于人們更深入地了解病原微生物多樣性的起源和進化,為其流行監(jiān)測、綜合防治等提供重要的信息資料和科學依據(jù).當今,無論是合成生物學還是表觀遺傳學,無論是基因編輯技術(shù)還是傳統(tǒng)的基因沉默技術(shù),無論是實驗用途還是醫(yī)學用途的細菌、真菌、病毒等基本生理小種,各類微生物仍然作為諸多研究領(lǐng)域的基礎(chǔ)工具和重要載體.由此可見,病原微生物與人類亦敵亦友,人們越來越意識到對微生物本身的研究以及微生物與寄主之間的相互作用關(guān)系,對生命科學、醫(yī)學、農(nóng)學及其相關(guān)科學技術(shù)的發(fā)展至關(guān)重要.2007年,美國國立衛(wèi)生研究院正式啟動了“人類微生物組計劃”.直到今日,這項由美國主導,中國、日本和多個歐盟成員等十幾個國家參與的國際性合作任務,將使用新一代測序技術(shù)開展人類微生物組DNA的測序工作.這項大科學計劃被視為人類基因組計劃的延續(xù),其目標是通過繪制人體不同組織和器官中微生物元基因組圖譜,解析微生物菌群結(jié)構(gòu)變化對人類健康的影響[9].可以預見,人類微生物組研究計劃最終將幫助人類在健康評估與監(jiān)測、新藥研發(fā)和個體化用藥以及慢性病的早期診斷與治療等方面取得突破性進展.

2動植物與病原微生物的相互關(guān)系

動物作為重要的生物資源,在保持生態(tài)平衡、生物多樣性、公共衛(wèi)生安全等方面發(fā)揮著重要作用.然而,動物攜帶著大量病原微生物,尤其野生動物是許多傳染性人獸共患病原的自然宿主或易感宿主.例如,Morse研究團隊[10]曾調(diào)查發(fā)現(xiàn),5萬種脊椎動物攜帶的病原微生物中,僅病毒就有約100萬種.再如,鳥類可攜帶并傳播多種類型的禽流感病毒、禽結(jié)核病、沙門菌病或弓形蟲病等病原[11];嚙齒類動物會引發(fā)鼠疫、腎綜合征出血熱、鉤端螺旋體病、鼠型斑疹傷寒、恙蟲病等疾病.此外,目前發(fā)現(xiàn)的38種冠狀病毒中有16種與蝙蝠相關(guān),如中東呼吸綜合征冠狀病毒[12].在新發(fā)的人類傳染病中,從動物感染到人類的病原微生物占比達75%~80%[13].可見,從長遠來看,動物與病原微生物的共生關(guān)系或?qū)е聞游镌葱孕掳l(fā)傳染病的防控變成不可避免的“新常態(tài)”.當人類在面對人獸共患病原的巨大威脅時,應主動采取措施,及時確定動物源性病原微生物并阻斷其傳播[12].比如,可通過構(gòu)建中國動物病原微生物本底信息數(shù)據(jù)庫,加強高風險宿主動物病原微生物監(jiān)測,開展動物病原微生物預測、流行病學、跨物種傳播和風險評估等研究,同時借助高通量測序、納米生物技術(shù)、反向遺傳學技術(shù)、反向病原學技術(shù)和人工智能識別等技術(shù)和策略,科學、系統(tǒng)、便捷、快速地開展動物病原微生物的篩查、識別、監(jiān)測和評估.植物與病原微生物的協(xié)同進化過程,可以說是一場沒有硝煙的軍備競賽.與人一樣,植物生活的環(huán)境中時刻面臨著形形色色的微生物,如細菌、卵菌、病毒、真菌等,病原微生物無時無刻不嘗試著對植物的“侵略”.盡管植物不具有像人和動物那樣逃跑的能力,但在長期的進化過程中,植物形成了特有的抗病機制或天然免疫系統(tǒng).為了突破植物的免疫防御系統(tǒng),病原微生物進化出復雜的侵染方式以感染植物,通過向植物分泌各種效應因子,如有毒次級代謝產(chǎn)物、效應蛋白、胞外酶等,病原微生物侵染相關(guān)基因受到精細地調(diào)控以確保其侵染成功.植物為應對病原微生物的侵染不斷完善其天然免疫體系,目前被廣泛認可的植物防御機制是四個階段的Zigzag模型[14].第一階段,植物跨膜模式識別受體識別病原微生物相關(guān)的分子模型,如細菌鞭毛蛋白,并引發(fā)病原微生物相關(guān)分子模型誘導的免疫反應(PAMP-triggeredimmunity,PTI),以抑制病原微生物的進一步定殖和擴散.第二階段,病原微生物為了繼續(xù)侵染,向植物體內(nèi)分泌效應蛋白干擾PTI反應過程,引發(fā)了效應蛋白誘導的植物易感反應.第三階段,植物也不會坐以待斃,進化出多種抗病蛋白直接或間接地識別病原微生物的效應蛋白,并引發(fā)效應蛋白誘導的免疫反應(effector-triggeredim-munity,ETI).ETI是一種更強烈的免疫應答反應,通常在病原微生物侵染位點伴隨產(chǎn)生超敏反應現(xiàn)象.第四階段,在植物與病原微生物的協(xié)同進化即自然選擇過程中,病原微生物通過分泌其他類型的效應蛋白或修飾原有的效應蛋白以突破植物的防御體系,而植物也不斷進化出新的抗病蛋白以應對新型的病原效應蛋白,持續(xù)向前推進著這種反復的協(xié)同進化過程[15].關(guān)于植物與病原微生物互作系統(tǒng)的研究,在農(nóng)作物的抗病育種上尤其具有重要意義.栽培作物,如水稻、小麥、大麥、玉米、大豆和各種蔬菜水果等,其生物多樣性遠遠低于野生品種,致使農(nóng)作物的抗病能力也遠遠低于野生植物.病害會導致農(nóng)作物減產(chǎn),甚至絕收,從而造成重大的經(jīng)濟損失,并威脅國家的糧食安全.

3學科交叉:病原微生物與生物安全研究

領(lǐng)域的基礎(chǔ)和前沿當前,生物安全已經(jīng)上升到國家安全的層面,生物安全事件的應對急需相關(guān)科技能力的支撐,在這當中我國病原微生物研究領(lǐng)域仍需要進一步加強.從2021年頒布的《中華人民共和國生物安全法》中,可以獲知生物安全研究領(lǐng)域的基本內(nèi)涵和邊界,主要包括八個方面[16]:一是防控重大新發(fā)突發(fā)傳染病、動植物疫情,體現(xiàn)對人民生命健康的呵護;二是研究、開發(fā)、應用生物技術(shù),重點在于推進生物技術(shù)的健康發(fā)展;三是保障病原微生物實驗室生物安全;四是保障生物資源和人類遺傳資源的安全;五是防范外來物種入侵與保護生物多樣性,以確保生態(tài)安全;六是應對微生物耐藥,以保障人類和動物的生命安全;七是防范生物恐怖襲擊和防御生物武器威脅;八是其他與生物安全相關(guān)的活動.由此可見,這里體現(xiàn)了廣義“生物安全”的理念,也蘊含著病原微生物與生物安全研究領(lǐng)域共同的研究熱點和研究前沿.病原微生物領(lǐng)域作為基礎(chǔ)學科領(lǐng)域,所采用的研究策略和技術(shù)體系,所產(chǎn)生的基礎(chǔ)理論和方法論成果,可作為共同的知識基礎(chǔ)適用于生物安全的多個研究方向.實質(zhì)上,病原微生物與生物安全研究領(lǐng)域的交叉,更多體現(xiàn)的是相關(guān)知識體系的融合,是知識、技術(shù)、方法的集成,是不同思維、觀點、理論的碰撞,兩者共同促進了新知識的產(chǎn)生和新學科生長點的涌現(xiàn),共同推動了傳統(tǒng)學科的發(fā)展,并已經(jīng)成為相關(guān)學科領(lǐng)域發(fā)展的主要驅(qū)動力之一.

4結(jié)語

當前病原微生物學科領(lǐng)域的發(fā)展,越來越呈現(xiàn)出多學科相互滲透、高度綜合以及系統(tǒng)化、整體化的發(fā)展態(tài)勢,學科交叉已經(jīng)成為這一大類研究領(lǐng)域的時代特征.在此背景下,病原微生物學科領(lǐng)域的前沿研究方向包括(但不限于):(ⅰ)病原致病與自組裝機制;(ⅱ)病原結(jié)構(gòu)免疫學;(ⅲ)病原的監(jiān)測和示蹤技術(shù);(ⅳ)病原的傳播和預警機制;(ⅴ)病原高通量檢測新技術(shù);(ⅵ)病原的溯源研究;(ⅶ)疫苗研發(fā)技術(shù);(ⅷ)病原耐藥機制與新藥研發(fā);(ⅸ)動植物與病原微生物的互作機制;(ⅹ)病原代謝物的合成與調(diào)控機制.

作者:焦健 馬新勇 單位:中國科學院科技戰(zhàn)略咨詢研究院 中國科學院學部工作局