前言：本站為你精心整理了兒童藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀與審查實(shí)踐范文，希望能為你的創(chuàng)作提供參考價值，我們的客服老師可以幫助你提供個性化的參考范文，歡迎咨詢。

［摘要］通過了解我國兒童藥物臨床試驗(yàn)的現(xiàn)狀，分析兒童藥物臨床試驗(yàn)開展困難的原因，借鑒其他國家有關(guān)兒童藥物臨床試驗(yàn)的倫理規(guī)范，結(jié)合我國《兒科人群藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》(征求意見稿)，討論我院在開展兒童臨床藥物試驗(yàn)倫理審查工作的經(jīng)驗(yàn)與體會。

［關(guān)鍵詞］兒童;藥物臨床試驗(yàn);倫理審查

1我國兒童藥物臨床試驗(yàn)的現(xiàn)狀

1．1缺少兒童藥物臨床試驗(yàn)，導(dǎo)致超說明書用藥現(xiàn)象嚴(yán)重

我國的兒童藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)從20世紀(jì)80年代建立，經(jīng)過30余年，雖得到一定發(fā)展，但“量身定制”的兒童藥物遠(yuǎn)遠(yuǎn)無法滿足臨床治療需要。由于缺乏兒童藥物臨床試驗(yàn)和安全性、有效性數(shù)據(jù)，臨床醫(yī)師為了挽救患兒生命、治療疾病時常常出現(xiàn)“超說明書用藥”或“兒童用成人劑型”。調(diào)查顯示，在藥品注冊信息中明確標(biāo)注小兒或兒童用量的僅為2．27%;用于兒科患者的藥物2/3以上未進(jìn)行臨床研究［1］，很多藥物沒有針對兒童的劑型。系統(tǒng)評價全球兒童超說明書用藥情況顯示，兒童門診超說明書用藥發(fā)生率為19．5%～26．0%，住院超說明書用藥發(fā)生率為23．0%～60．0%［2］。超說明書用藥的類型為超適應(yīng)證用藥人群最多，占75．2%［3］，其次是用法用量不適宜和適應(yīng)證不適宜。另有研究表明，36%～92%的住院患兒使用過未經(jīng)批準(zhǔn)用于兒童的藥物，其中新生兒和ICU患兒使用率高達(dá)80%～97%和70%～92%［4］。與成人相比，兒童的生理發(fā)育特點(diǎn)、藥物效應(yīng)動力學(xué)和藥物代謝動力學(xué)規(guī)律以及反映出的療效與不良反應(yīng)差異較大，超說明書用藥容易導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)(ADR)。在中國，兒童ADR發(fā)生率為12．9%，新生兒ADR發(fā)生率為24%，與成人ADR發(fā)生率(6．9%)相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨著社會的發(fā)展，對兒童藥物臨床試驗(yàn)的觀念也發(fā)生了根本性改變，由認(rèn)為在兒童身上進(jìn)行臨床試驗(yàn)是不人道的行為，轉(zhuǎn)變?yōu)槲唇?jīng)兒童臨床試驗(yàn)的藥物用在兒童身上是不人道的行為。因此，開展以兒童為目標(biāo)人群的藥物臨床試驗(yàn)極其重要，也迫切需要。

1．2兒童臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量少，開展兒童臨床藥物試驗(yàn)受限

我國兒童藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀不容樂觀，據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局的公告，截至2014年10月20日，臨床藥物試驗(yàn)含兒科專業(yè)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)共65家，兒科專業(yè)共181個。但是地域分布和專業(yè)覆蓋面不均衡，分布地域主要集中在省會城市和東南沿海城市，占89.8%［6］，專業(yè)相對集中在小兒呼吸系統(tǒng)藥物、小兒血液系統(tǒng)藥物、小兒消化系統(tǒng)藥物等，開展的藥物臨床研究的數(shù)量也遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于成人。我院是一所具有兒科特色的“三甲”綜合性醫(yī)院，從2013－2015年兒科和兒科相關(guān)專業(yè)開展項(xiàng)目48項(xiàng)，成人項(xiàng)目82項(xiàng)，兒童項(xiàng)目僅占成人項(xiàng)目的58%，其主要原因在于兒童臨床藥物試驗(yàn)的倫理爭議與理念差異。

2有關(guān)兒童藥物臨床試驗(yàn)的倫理規(guī)范

隨著近年來對開展兒童藥物臨床試驗(yàn)必要性與重要性認(rèn)識的加深，各國政府鼓勵開展兒童藥物臨床試驗(yàn)的政策以及確保其安全性的措施也越來越多，為兒童藥物臨床試驗(yàn)的倫理審查提供給了客觀依據(jù)和參照標(biāo)準(zhǔn)。

2．1歐盟有關(guān)兒童藥物臨床試驗(yàn)倫理學(xué)指南

(1)風(fēng)險最小原則。應(yīng)首先在動物中進(jìn)行安全性研究，隨后在成人中進(jìn)行，最后用于兒童。在兒童藥物臨床試驗(yàn)時，除考慮成人與兒童共有的ADR以外，還應(yīng)考慮兒童特有的ADR，如灰嬰綜合征、核黃疸等。(2)參與試驗(yàn)人數(shù)應(yīng)保持最小有效數(shù)，避免過度暴露。臨床試驗(yàn)的研究者以及倫理審查委員應(yīng)為兒科專業(yè)和從事兒童工作者，應(yīng)保護(hù)兒童在受試過程中免受驚嚇，選擇接受合適的抽血方法及次數(shù)。(3)應(yīng)準(zhǔn)備好有效的應(yīng)急處理預(yù)案，保證在發(fā)生ADR時能及時處理。(4)父母或監(jiān)護(hù)人必須對該項(xiàng)研究完全知情同意，根據(jù)法律規(guī)定以及結(jié)合兒童的理解能力，充分告知兒童受試者，兒童對于某項(xiàng)操作(與研究相關(guān)的)或終止研究的愿望應(yīng)得到尊重。

2．2中國:倫理審查遵循法則———最大限度保護(hù)兒童受試者權(quán)益

我國在2015年7月的《兒科人群藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》(征求意見稿)指出，設(shè)計(jì)兒科人群藥物臨床試驗(yàn)時，在滿足評價要求的前提下，盡可能遵循“樣本量最小、標(biāo)本最少、痛苦最小”的原則［7］。如必須采用侵入性操作時，應(yīng)對操作方法和頻率進(jìn)行嚴(yán)格規(guī)定，盡量減少重復(fù)的有創(chuàng)性的檢測步驟。同時指導(dǎo)原則指出，兒童藥物臨床試驗(yàn)倫理審查委員會成員應(yīng)接受過兒科醫(yī)學(xué)、兒科藥學(xué)以及兒童心理學(xué)培訓(xùn)的專業(yè)人員，同時還需要幼教老師、與實(shí)驗(yàn)對象年齡相當(dāng)?shù)氖茉囌吒改敢约奥蓭煹?，目的是從多方面、多角度考慮受試者的風(fēng)險與收益，從而保護(hù)受試兒童。兒童受試者的知情同意，需要監(jiān)護(hù)人和有行為能力(一般10周歲以上)的兒童共同簽署。應(yīng)特別注意的是，即使監(jiān)護(hù)人簽署了知情同意書，但是受試兒童不同意參加試驗(yàn)時，研究者必須充分聽取受試兒童的意愿，尊重受試兒童的合法權(quán)益。

3兒童藥物臨床試驗(yàn)的倫理審查實(shí)踐

3．1保障倫理審查專業(yè)性、科學(xué)性

我院在審核兒科臨床藥物試驗(yàn)的過程中，指定兒科專業(yè)委員主審方案，法律/社區(qū)委員、兒童心理專業(yè)人士主審知情同意書，同時結(jié)合兒科相關(guān)專業(yè)獨(dú)立顧問咨詢意見，保證從多角度考慮受試者可能存在的風(fēng)險。風(fēng)險受益評估考慮兒童特點(diǎn):(1)兒童臨床試驗(yàn)的風(fēng)險評估必須考慮兒童年齡、成熟度、心理狀況。(2)兒童臨床試驗(yàn)風(fēng)險受益評估需考慮兒童遠(yuǎn)期的生長發(fā)育等兒童特殊性。如在審核生長激素類藥物的臨床試驗(yàn)時，入組年齡控制在生長發(fā)育期的8～10歲的兒童，避免其他年齡段兒童的試驗(yàn)風(fēng)險。(3)風(fēng)險評估將生命作為首要考慮因素，其次是嚴(yán)重不良反應(yīng)、可能出現(xiàn)的危險因素等。如在審核兒童血液病患兒參與的臨床試驗(yàn)時，藥物尚未在兒童中使用，此時需要充分考慮藥物對受試兒童的利弊，既要開展科學(xué)研究，又要充分保護(hù)受試兒童的安全，一般建議結(jié)合受試者生長發(fā)育變化特點(diǎn)、目標(biāo)適應(yīng)證易感人群、受試藥物藥理作用特點(diǎn)、用藥安全性等方面的綜合因素，從相對大齡兒童開始入組，試驗(yàn)過程中密切關(guān)注有效性和安全性指標(biāo)。

3．2我院倫理審查的重點(diǎn)和要點(diǎn)

3．2．1方案審查要點(diǎn)

(1)嚴(yán)格審查研究者資質(zhì)和設(shè)備條件。(2)做好應(yīng)急預(yù)案以及發(fā)生危險時的搶救措施。(3)增加過程審查頻次，重視每一個不良事件的分析、追蹤。(4)盡量采取無創(chuàng)或創(chuàng)傷小的試驗(yàn)方法。如用尿液或唾液等生物樣本，采用放射免疫測定法、高效液相色譜法、質(zhì)譜等方法，只要微量血液就可測定。(5)風(fēng)險最低原則。努力降低已知的危害，在試驗(yàn)開始前研究者應(yīng)完全了解與該試驗(yàn)相關(guān)的前期藥品研發(fā)中所見的臨床前和臨床毒性，遵守“先動物后成人再兒童”的安全性試驗(yàn)的原則，重視兒童特有的藥物毒性反應(yīng)，使用最小的受試者數(shù)有效地設(shè)計(jì)試驗(yàn)，且應(yīng)用的對照組應(yīng)合理。(6)應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求的最小受試者數(shù)，避免更多的兒童暴露于研究的風(fēng)險。(7)應(yīng)特別考慮兒童生長發(fā)育的不同階段特點(diǎn)、不同年齡段兒童疾病表現(xiàn)的差異、以及兒童的成長性，以避免試驗(yàn)可能導(dǎo)致的兒童錯過最佳治療期的遠(yuǎn)期不利影響。

3．2．2知情同意的審查要點(diǎn)

(1)一般情況下，兒科人群參加藥物臨床試驗(yàn)前必須獲得其父母/法定監(jiān)護(hù)人的知情同意。是否需要父母雙方同時簽署知情同意書，應(yīng)根據(jù)兒童受試者預(yù)期的風(fēng)險及可能的直接受益予以全面評估。對僅涉及最小風(fēng)險或試驗(yàn)超過最小風(fēng)險，但兒童受試者有直接受益，且該受益與可替代的醫(yī)療措施相當(dāng)，經(jīng)倫理委員會審核同意，可以父母中的一方或監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書;對高于最小風(fēng)險且沒有直接受益的試驗(yàn)，應(yīng)由父母雙方或監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。(2)當(dāng)需要兒童簽署知情同意書時，要提供兒童能理解的知情同意書，如是否需要抽血、抽多少、是否會疼痛;如需住院觀察，應(yīng)告知住院期間是否有家長陪伴。當(dāng)兒童能做出同意參加研究的決定時，知情同意的簽字部分要留有兒童簽字處，簽署知情同意的場所和語言應(yīng)適應(yīng)兒童特點(diǎn)，應(yīng)留有足夠的時間讓受試兒童和家長思考。(3)尊重兒童拒絕參加的意愿，即使父母知情同意，兒童拒絕參見或拒絕繼續(xù)參加試驗(yàn)的意見應(yīng)得到尊重，除非參加試驗(yàn)是為兒童提供唯一的治療且試驗(yàn)干預(yù)措施預(yù)示有治療效果。

4結(jié)語

兒童作為特殊人群接受藥物臨床試驗(yàn)，尤其需要研究者嚴(yán)格按照GCP規(guī)范，從保護(hù)弱勢群體的角度開展試驗(yàn)，嚴(yán)格控制風(fēng)險與效益比，尤其要關(guān)注導(dǎo)致兒童受試者無法預(yù)見的風(fēng)險以及對未來成長的遠(yuǎn)期影響。只有采取科學(xué)的態(tài)度，客觀地進(jìn)行評價，才能保證受試兒童的利益，促進(jìn)兒童用藥的研發(fā)，提高兒童用藥的合理性，降低藥物不良事件的發(fā)生率，保障兒童享有健康生命權(quán)。

參考文獻(xiàn):

［1］趙文靜．兒童藥物臨床試驗(yàn)的倫理思考和建議［J］．中國醫(yī)學(xué)倫理學(xué)，2014，27(1):88-91．

［2］張伶俐，李幼平，梁毅．全球住院兒童超說明書用藥現(xiàn)狀的系統(tǒng)評價［J］．中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2012，12(2):176-178．

［3］吳惠珍，董占軍．兒科住院醫(yī)囑超說明書用藥調(diào)查分析［J］．兒科藥學(xué)雜志，2015，21(2):34-37．

［4］張伶俐，李幼平，胡蝶，等．我國兒童藥物短缺的現(xiàn)狀分析［J］．中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2012，12(10):1159-1164．

［5］郭志剛，吳彬，管曉東，等．中國兒童用藥研發(fā)現(xiàn)狀存在問題分析［J］．中國新藥雜志，2014，23(22):2602-2606．

［6］張華吉，李秀記，孫承媛，等．我國兒童藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)認(rèn)定基本情況分析［J］．兒科藥學(xué)雜志，2014，20(10):34-38．

［7］國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心．兒科人群藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)［J］．中國臨床藥理學(xué)雜志，2015，31(16):1696-1700．

作者：陸曉彤 劉海濤 施敏 劉艷 是俊鳳 單位：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院