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本文作者：虞燕萍黃先玫作者單位：杭州市第一人民醫(yī)院兒科

藥物治療現(xiàn)狀

1基礎(chǔ)療法

盡管出現(xiàn)了新的治療手段，但合理的生活方式和支持治療，如吸氧、口服抗凝藥、利尿劑和地高辛等右心衰竭的常規(guī)藥物，依然是PAH患者重要的治療策略［5］。多數(shù)學(xué)者推薦PAH患者吸氧以維持血氧飽和度在90%以上，低氧血癥可能是PAH患者吸氧的主要指征［5］。研究表明，每天吸氧12h以上對兒童pah，尤其PAH-CHD患兒的生存有益［6］。盡管華法林抗凝治療已廣泛應(yīng)用于成人IPAH，但目前尚沒有兒童口服抗凝劑的療效和風(fēng)險/效益比的資料。對于右心室容量負(fù)荷過大的PAH患者可予以利尿劑治療;地高辛可增加心輸出量，對由右心功能不全和低心排綜合征引起的PAH有效。

2鈣通道阻滯劑

鈣通道阻滯劑(CCB)通過抑制平滑肌細(xì)胞的慢通道鈣離子內(nèi)流，舒張肺血管平滑肌，適用于治療急性血管擴(kuò)張試驗陽性的PAH患者，常用藥物有硝苯地平和氨氯地平等。CCB能顯著改善血管擴(kuò)張試驗陽性的IPAH患者的生存率，但只有10%的成年P(guān)AH患者為急性血管擴(kuò)張試驗陽性，而且其最佳有效劑量遠(yuǎn)高于治療高血壓的常規(guī)用量，如硝苯地平180～240mg/d［5］。應(yīng)用CCB治療PAH需逐漸摸索患者的耐受劑量，注意藥物副作用，必須避免選擇維拉帕米等有明顯負(fù)性肌力作用的藥物。研究提示，CCB對血管擴(kuò)張試驗陽性的PAH兒童同樣有效，但并無統(tǒng)一的劑量用法可以推薦，主要取決于能否耐受［7］。

3前列腺素類藥物

IPAH患者肺動脈的前列環(huán)素合成酶表達(dá)下降，而且存在血栓素和前列環(huán)素代謝的不平衡。前列環(huán)素及其類似物通過增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平來舒張血管、抑制血小板聚集。

（1）依前列醇

前列環(huán)素類藥物的出現(xiàn)給PAH的治療帶來了突破性進(jìn)展，依前列醇(epopros-tenol)是最早應(yīng)用于臨床的前列環(huán)素類藥物。多中心研究證明，依前列醇能顯著改善成人IPAH患者的癥狀、血流動力學(xué)及生存期，其主要的副作用包括面部潮紅、頭痛、下頜疼痛、腹部痙攣和腹瀉［8］。Barst等［8］發(fā)現(xiàn)，急性血管擴(kuò)張試驗陰性的PAH患兒和CCB無效的陽性患兒靜脈使用依前列醇后，在改善生存、血流動力學(xué)及緩解癥狀方面至少能夠獲得與成人相似的療效。另一個前瞻性的研究進(jìn)一步證實了依前列醇的療效，IPAH和PAH-CHD患兒接受依前列醇治療獲得的血流動力學(xué)改善至少能持續(xù)3年［9］。但依前列醇的半衰期只有3～6min，因此需要通過靜脈留置針持續(xù)給藥，這限制了它的臨床使用;兒童患者的劑量也需摸索確定，一般從每分鐘2ng/kg開始，根據(jù)治療反應(yīng)和副作用逐漸增加到合適用量，最高可達(dá)每分鐘63ng/kg［9］。

（2）曲前列環(huán)素

曲前列環(huán)素(treprostinil)是一種與依前列醇藥理作用相似的前列環(huán)素類似物，穩(wěn)定性好，其半衰期為4～5h，可以皮下給藥。研究顯示，連續(xù)皮下注射曲前列環(huán)素能改善成年P(guān)AH患者的肺血流動力學(xué)和運動耐量，并對長期生存有利，但注射部位有較明顯的局部疼痛［10］，這種局部疼痛，限制了約10%的成年患者的治療，更限制了其在兒童中的使用。一項涉及8例難治性兒童PAH的小樣本試驗顯示，平均每分鐘皮下注射40ng/kg的曲前列環(huán)素能改善其中7名患兒的心功能分級、血流動力學(xué)和運動耐量［11］。曲前列環(huán)素也可以靜脈給藥、口服或吸入，但這些給藥途徑對PAH患者的療效目前正處于研究階段，初步結(jié)果提示吸入給藥對成人PAH安全有效［12］。最近發(fā)現(xiàn)，曲前列環(huán)素還能通過增加PAH患兒的內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)目及其血管生成潛能發(fā)揮治療作用［13］。

（3）伊洛前列素

伊洛前列素(iloprost)是一種相對穩(wěn)定的前列環(huán)素類似物，半衰期為20～30min。隨機(jī)對照試驗顯示，每天吸入6～9次伊洛前列素能改善重度成年P(guān)AH患者的心功能分級［14］。但關(guān)于伊洛前列素在兒童中的使用經(jīng)驗非常有限。2008年，Ivy等［15］報告了伊洛前列素在22個PAH患兒中的療效和安全性的數(shù)據(jù):用法為每次吸入5μg(初次2．5μg)，每3h一次，用藥后很快出現(xiàn)mPAP下降等效應(yīng)，但似乎伴有支氣管收縮的副作用;使用6個月后，35%的患兒心功能分級得到改善，50%維持不變，15%下降;9名原本使用靜脈前列腺素的患兒，有8人成功過渡為吸入伊洛前列素;36%(8/22)的兒童由于氣道反應(yīng)性降低、臨床惡化或死亡而終止長期應(yīng)用伊洛前列素。作者認(rèn)為，吸入性伊洛前列素可能對兒童PAH有效，但由于臨床惡化、副作用以及需要經(jīng)常吸入導(dǎo)致依從性差等因素限制了患兒的長期應(yīng)用。賀彥等［16］探討了伊洛前列素對13例先天性心臟病患兒術(shù)后PAH的短期療效，用法為每分鐘25ng/kg、每次吸入10min，每4h一次，發(fā)現(xiàn)可以顯著降低肺動脈壓力、改善肺循環(huán)血流動力學(xué)。最近的一項涉及體外循環(huán)術(shù)后嬰幼兒的隨機(jī)開放研究發(fā)現(xiàn)，8例吸入伊洛前列素與7例吸入一氧化氮的患兒在mPAP、機(jī)械通氣時間及肺高壓危象發(fā)作方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，作者認(rèn)為每2h吸入0．5μg/kg伊洛前列素對嬰幼兒安全，但不能消除肺高壓危象發(fā)作［17］。

（4）貝前列素

貝前列素(beraprost)也是一種較穩(wěn)定的前列環(huán)素類似物，半衰期為1～2h，可以口服。隨機(jī)對照研究提示，貝前列素能改善成年P(guān)AH患者的運動耐量，但只能持續(xù)3～6個月。除了2篇個例報道［18-19］，目前沒有關(guān)于貝前列素在兒童PAH應(yīng)用的可靠資料。

4內(nèi)皮素受體拮抗劑

目前認(rèn)為，PAH存在內(nèi)皮素系統(tǒng)的過度激活。內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)是一種強(qiáng)效的內(nèi)源性血管收縮劑，通過肺血管平滑肌細(xì)胞上的兩種亞型受體(ETA和ETB)發(fā)揮作用。盡管兩種亞型受體存在功能差異，但非選擇性ETA/ETB受體拮抗劑和選擇性ETA受體拮抗劑對PAH患者同樣有效。

（1）波生坦

波生坦(bosentan)是可以口服的非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑。目前已開展了關(guān)于波生坦治療成人PAH的多個隨機(jī)對照研究，包括IPAH、PAH-CHD、PAH-CTD及艾森曼格綜合征等，這些均顯示波生坦對成人PAH有效，包括改善運動耐量、心功能分級及臨床惡化的時間等［20］。成人推薦用法為:初始劑量62．5mg，每天2次，4周后加量為125mg;每天2次維持治療。目前尚未開展波生坦在PAH患兒中的隨機(jī)對照試驗，但已有一些波生坦在PAH患兒非對照、觀察性研究中的報告。在一項涉及19名PAH患兒的開放研究中，波生坦按以下用法給藥:體重10～20kg患兒31．25mg，每天2次;體重20～40kg患兒62．5mg，每天2次;體重40kg以上患兒125mg，每天2次，發(fā)現(xiàn)波生坦耐受性良好，應(yīng)用12周后可改善肺血流動力學(xué)［21］。Rosenzweig等［22］評價了波生坦治療78例PAH患兒的遠(yuǎn)期結(jié)果:46%的患兒心功能分級得到改善，44%維持不變，隨訪9個月后肺血流動力學(xué)得到改善;Kaplan-Meier生存分析顯示，1年和2年生存率分別為98%和91%，表明這些接受波生坦治療及附加療法的PAH患兒的生存情況獲得了改善。一項包含10名兒童和20名成人體肺分流相關(guān)PAH患者的開放研究發(fā)現(xiàn)，波生坦使成人和兒童PAH都得到短期的改善，但遠(yuǎn)期隨訪提示兩組的后續(xù)療效都逐漸下降［23］。Ivy等［24］報告了在臨床實際情況下波生坦治療86例兒童PAH(44例先前已使用前列素類藥物)的長期結(jié)果顯示，患兒4年生存率為82%，但仍有54%發(fā)生疾病進(jìn)展。波生坦的不良反應(yīng)主要是肝功能損害，但是至今尚無永久性肝功能損害的報道，用藥期間需每月復(fù)查肝功能，兒童發(fā)生肝功能損害的概率似乎比成人低。多中心開放研究顯示，以2mg/kg，每天2次的用量時波生坦的利益/風(fēng)險比最理想［25］。徐卓明等［26］用波生坦治療32例兒童PAH-CHD，使用劑量為:體重＜10kg患兒15．625mg/d;體重10～20kg患兒31．25mg/d;體重20～40kg患兒62．5mg/d;體重40kg以上患兒125mg/d，結(jié)果也支持波生坦能改善心功能分級和運動耐量。最近發(fā)表的包括42例IPAH和59例PAH-CHD患兒的回顧性研究，分析了波生坦的長期療效，平均療程31．5個月，最長隨訪5年，患兒心功能和運動耐量的改善能維持3年以上，所有101例患兒的1年、2年、3年及5年生存率分別為96%、89%、83%和60%，提示波生坦能夠減緩兒童PAH的進(jìn)展［27］。

（2）西他生坦

西他生坦(sitaxentan)是一種具有高度選擇性的ETA受體拮抗劑，隨機(jī)對照試驗表明，其能改善16歲以上PAH患者(包括IPAH、PAH-CHD、PAH-CTD)的運動耐量和血流動力學(xué)，西他生坦療效的持續(xù)性已經(jīng)在一個開放研究中得到證明［28］。除了6個PAH患兒進(jìn)入2002年的一項試點研究外，沒有西他生坦在兒童中使用的其他資料［29］。2．4．3安倍生坦安倍生坦(ambrisentan)是一種口服的選擇性ETA受體拮抗劑。隨機(jī)對照試驗顯示，安倍生坦能夠改善患者的運動耐量、血流動力學(xué)和臨床惡化時間，效果與其他ETA受體拮抗劑相當(dāng)［30-31］。安倍生坦容易耐受，發(fā)生肝功能損害的風(fēng)險低，但至今還沒有在兒童中使用的數(shù)據(jù)。

5磷酸二酯酶-5抑制劑

磷酸二酯酶-5(PDE-5)能選擇性水解cGMP，因此抑制這種酶的活性就可以通過NO/cGMP途徑誘導(dǎo)血管擴(kuò)張，而且PDE-5抑制劑還具有抗增殖效應(yīng)。

（1）西地那非

隨機(jī)對照試驗顯示，西地那非(sildenafil)能改善成年IPAH、PAH-CHD、PAH-CTD患者的運動耐量和血流動力學(xué)［32］。一項隨訪1年的包括各種PAH患兒的開放研究提示，口服西地那非(0．25～1mg/kg，每天4次)能改善患兒的運動耐量和血流動力學(xué)，而且西地那非容易耐受，未發(fā)現(xiàn)有明顯的副作用［33］。最近發(fā)表的幾個小樣本對照研究均顯示，西地那非能有效改善先天性心臟病患兒術(shù)前及術(shù)后的肺動脈高壓［34-36］，但西地那非的療效仍有待于大樣本的隨機(jī)對照研究驗證。國內(nèi)已有多家單位開展了西地那非的嘗試治療，如顧虹等［37］以口服西地那非(0．25～1mg/kg，每天3次)治療13例兒童PAH-CHD，隨訪9．5個月，提示能顯著改善患兒的運動耐量、降低肺血管阻力。

（2）他達(dá)拉非

他達(dá)拉非(tadalafil)也是選擇性的PDE-5抑制劑，作用時間長、可每日給藥一次，隨機(jī)對照試驗顯示他達(dá)拉非對成人PAH有效，且耐受性良好［38］。目前沒有關(guān)于他達(dá)拉非在兒童PAH中使用的數(shù)據(jù)。

（3）伐地拉非

伐地拉非是另一個選擇性的PDE-5抑制劑，它對PDE-5的抑制作用強(qiáng)，起效快。Jing等［39］多中心、隨機(jī)對照研究的結(jié)果顯示每次5mg，每天2次伐地拉非對成人PAH有效，且容易耐受［39］。但目前沒有伐地拉非在兒童PAH中使用的數(shù)據(jù)。

6聯(lián)合治療

雖然上述3類藥物都能單獨改善PAH患者的心功能分級、運動耐量和血流動力學(xué)，但它們都不能完全恢復(fù)患者的運動耐量。除了少數(shù)急性血管擴(kuò)張試驗陽性的患者外，幾乎沒有療法能使mPAP下降超過20%。從理論上講，聯(lián)合針對不同病理生理機(jī)制的靶向藥物，可以獲得最大的治療效能，而且還可能減少藥物的副作用。目前尚無聯(lián)合治療的適用標(biāo)準(zhǔn)，也不清楚初始治療時就采用聯(lián)合治療還是單藥治療無效后改為2聯(lián)或3聯(lián)治療兩者哪個對患者更有利。目前正在積極開展各種聯(lián)合治療方案對成年P(guān)AH患者的療效和安全性的研究［5］。

新型藥物Rho激酶抑制劑

法舒地爾(fasudil)是目前唯一在臨床上使用的Rho激酶抑制劑類藥物。1996年法舒地爾作為改善蛛網(wǎng)膜下腔出血后引起的腦血管痙攣藥物在日本上市后，其對于肺血管的作用也逐漸受到關(guān)注［40］。2006年Ishikura等［41］首先報道了單次靜脈給藥30mg法舒地爾對8例成人PAH具有瞬時療效。Fujita等［42］報道，吸入30mg法舒地爾也可降低平均肺動脈壓和肺血管阻力。李運德等［43］的臨床觀察也支持法舒地爾對成人PAH有短期療效。Li等［44］研究發(fā)現(xiàn)對12例PAH-CHD患兒單次靜脈給予30mg/kg法舒地爾，能顯著降低肺動脈收縮壓和肺血管阻力，增加心輸出量，而體循環(huán)收縮壓只輕微下降。這些小樣本的臨床觀察研究和相關(guān)的基礎(chǔ)研究［40］提示法舒地爾有望成為治療PAH的新型藥物，但目前尚無法舒地爾對成人和兒童PAH長期療效的相關(guān)資料。需要開展隨機(jī)大樣本臨床試驗，探討法舒地爾對PAH的長期療效。

綜上所述，前列環(huán)素類似物、內(nèi)皮素受體拮抗劑及選擇性PDE-5抑制劑等3類藥物在近10年顯著改善了PAH患兒的預(yù)后。但這些數(shù)據(jù)多來自小樣本、非對照的研究，有必要開展進(jìn)一步、大樣本的隨機(jī)對照試驗，以增加臨床經(jīng)驗。由于PAH仍然無法治愈，同時還必須努力研發(fā)新的靶向藥物。目前，內(nèi)皮細(xì)胞NO合酶偶聯(lián)劑西氯他寧(cicletanine)、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑riociquat、血小板源性生長因子2受體阻滯劑伊馬替尼(imatinib)及多種激酶的抑制劑索拉菲尼(sorafenib)等多種新藥正在進(jìn)行Ⅰ或Ⅱ期臨床試驗［5］。隨著PAH發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步闡明和新型藥物的出現(xiàn)，本病的結(jié)局有望進(jìn)一步改善。