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本文作者：KeithK．Lau1LucyGiglia1HowardChan2AnthonyK．Chan1作者單位：1.加拿大麥克馬斯特大學兒科2.加拿大麥克馬斯特大學內(nèi)科

時至今日，腎移植后的免疫抑制治療通常采用三聯(lián)療法:皮質(zhì)類固醇類藥物、鈣依賴磷酸酶抑制劑(如環(huán)孢霉素或他克莫司)以及DNA合成抑制劑(如咪唑硫嘌呤或麥考酚酸酯)。值得注意的是，環(huán)孢霉素及咪唑硫嘌呤的使用在過去十年里大幅下降［4］。西羅莫司曾經(jīng)在移植領(lǐng)域廣泛使用，被看作是很有應(yīng)用前景的鈣依賴磷酸酶抑制劑。但因其具有導致淋巴囊腫以及影響切口愈合的不良反應(yīng)而不再大量使用［7］，另外導致男性患者精子減少的副作用也是西羅莫司在移植中心使用減少的原因之一［8］。來自北美小兒腎臟病合作研究2010年年度報告的數(shù)據(jù)顯示，大部分移植后兒童在移植后30d時接受強的松、他克莫司以及麥考酚酸酯的治療，小部分則接受的是環(huán)孢霉素、咪唑硫嘌呤或西羅莫司的治療［9］。盡管皮質(zhì)類固醇類藥物仍是抗排異反應(yīng)的主要藥物，但因為其副作用，腎臟內(nèi)科醫(yī)師已不再經(jīng)常使用。最近，有報道稱有些中心已經(jīng)成功地不再使用皮質(zhì)類固醇類藥物進行移植后患者的管理［10-13］。雖然越來越多的兒童移植中心在減少激素的使用，但這樣做的安全性仍存在疑問，比如當使用麥考酚酸酯替代激素進行治療時產(chǎn)生了更多的骨髓抑制效應(yīng)［11，14］。早前的經(jīng)驗提示當減少或不使用激素進行治療時，白細胞減少癥及貧血的發(fā)生率增高，部分患兒因此而需要使用粒細胞集落刺激因子或紅細胞生成素進行治療。新的免疫抑制藥物正在研發(fā)中，阿倫單抗就是其中的一種。作為人源化抗細胞表面CD52抗原的單克隆抗體，阿倫單抗是一種新型的抗T細胞藥物，可在腎移植后產(chǎn)生明顯并持續(xù)的淋巴細胞耗竭作用［15］。與在成人中使用情況不同，阿倫單抗現(xiàn)并未在兒童患者中廣泛使用。了解免疫抑制藥物之間潛在的相互作用對兒科醫(yī)生十分重要。由于環(huán)孢霉素和他克莫司在肝臟中由細胞色素P450系統(tǒng)進行代謝，因此誘導或抑制這種酶系統(tǒng)的藥物會改變其在血液中的藥物濃度。表1描述了與鈣磷酸酶抑制劑存在相互作用的部分腎移植后兒童常用藥物。值得注意的是，西柚可增加他克莫司在血漿中的濃度，因此接受他克莫司治療的患者應(yīng)避免進食西柚［16］。部分常用藥物與鈣磷酸酶抑制劑同時使用時有增加腎毒性的風險。此類藥物包括其他有腎毒性的藥物，如氨基糖甙類抗生素、非甾體類消炎藥、兩性霉素、環(huán)丙沙星和靜脈注射的造影劑等［17-18］。如鋁鎂牛奶之類的抗酸劑可抑制鈣磷酸酶抑制劑的吸收，應(yīng)單獨分別使用。當有疑問時，醫(yī)師在開具處方前應(yīng)當咨詢移植中心。

腎移植術(shù)后感染的處理

移植后感染仍然是移植患兒發(fā)病和死亡的主要原因之一。成人腎移植后3年內(nèi)感染的發(fā)生率估計為45%［19］，其中因嚴重感染而死亡的患者為腎移植后總死亡人數(shù)的16%［20］。雖然感染可發(fā)生在任何時間，但兒童最容易受到嚴重的細菌或病毒感染的時間窗為移植后第3～6個月［19］。據(jù)2010年美國器官共享網(wǎng)絡(luò)的年報報道，腎移植后的5個月內(nèi)，45．6%的活體移植患兒因細菌(11．7%)、病毒(12．3%)或真菌(0．7%)感染再次入院。在接受死者供腎移植的患兒中也得出了類似的數(shù)據(jù)［9］。

1細菌感染

細菌感染是早先即存在慢性疾病的同種異體腎移植患兒最常遇到的問題。根據(jù)其嚴重性，可能需要再次住院由腎臟內(nèi)科團隊進行診治。在細菌感染的患兒中，傷口及泌尿道的感染是移植后再次住院的首要原因［21-24］。除外接受西羅莫司的患者傷口并發(fā)癥的發(fā)生率較高，由于更好的手術(shù)技術(shù)和合理地預防性使用抗生素，移植后傷口感染的總發(fā)病率已經(jīng)得到改善［25］。然而腎移植后泌尿道感染的發(fā)生仍然十分頻繁，發(fā)病率約30%～40%，尤其是當移植后放置了輸尿管支架時［26-28］。通常移植后3～6個月會給予復方磺胺甲惡唑預防肺囊蟲肺炎，但其預防其他細菌感染是否有效的依據(jù)仍不足。

2肺囊蟲肺炎

肺囊蟲肺炎是一種由耶氏肺孢子蟲引起的嚴重機會性感染?；挤文蚁x肺炎的病人可出現(xiàn)發(fā)燒、干咳以及如體重減輕或盜汗等全身癥狀。移植受者在常規(guī)使用復方磺胺甲惡唑預防治療后，肺囊蟲肺炎已經(jīng)很少發(fā)生［29］。

3與免疫抑制相關(guān)的病毒感染

移植受者因其免疫抑制狀態(tài)容易出現(xiàn)機會性感染。由于病毒感染的表現(xiàn)多變，因此持續(xù)或原因不明的發(fā)熱患兒應(yīng)立即交由其移植團隊進行準確的診斷和及時的治療。

（1）巨細胞病毒感染

巨細胞病毒感染(CMV)是移植受者最常見的病毒感染，有報道稱達到一半感染CMV的兒童患有如結(jié)腸炎之類的全身性疾?。?0］。CMV可來自于捐贈者的腎臟或機體自身，最常見的癥狀包括持續(xù)發(fā)熱等其他全身癥狀。病人可能會出現(xiàn)全身不適、食欲不振或肌肉骨骼疼痛。實驗室檢查可發(fā)現(xiàn)白細胞減少、非典型淋巴細胞增多和血小板減少。巨細胞病毒經(jīng)聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)檢測滴度升高可確診。過去的幾十年，由于高危人群移植后預防使用如纈更昔洛韋和巨細胞病毒免疫球蛋白等抗病毒藥物，巨細胞病毒感染的發(fā)病率和嚴重程度已顯著下降［31］。

（2）EB病毒的感染

移植后患兒EB病毒(EBV)感染的嚴重程度變化很大。有的較輕，類似傳染性單核細胞增多癥，有的十分嚴重，可發(fā)展成為肝炎或移植后淋巴增生性疾病(PTLD)。PTLD的潛在危險因素包括:移植時患者較年輕、非免疫受體移植了來自EBV陽性供體的器官、急性排異反應(yīng)需積極免疫抑制治療等［32］。EB病毒感染可能出現(xiàn)淋巴結(jié)的腫大，但多達一半的患者會出現(xiàn)淋巴結(jié)外的表現(xiàn)。因此所有腎移植后發(fā)熱的兒童需考慮EB病毒感染的可能，特別是當同時存在淋巴結(jié)腫大和/或化膿性扁桃體炎時。PCR結(jié)果顯示病毒滴度增加可協(xié)助診斷，通常需要組織學和免疫熒光檢查方可確診。目前一線治療的方法是減少免疫抑制劑的劑量，必要時再補充化學療法［33-34］。

（3）多瘤病毒感染

多瘤病毒BK和JC為多瘤病毒家族的成員。這兩種病毒都由其首例分離確診的腎移植患者姓名命名。多瘤病毒BK和JC極少致病于有免疫活性的個體，但可能導致移植后腎病。感染病人可出現(xiàn)輸尿管狹窄、間質(zhì)性腎炎及腎功能進行性衰竭。PCR檢測血液中病毒滴度增高可提示診斷，腎穿刺活檢可確診［35］。

（4）社區(qū)獲得性病毒感染

當移植患兒回到學校和正常的社會生活后，經(jīng)常接觸到如流感、呼吸道合胞病毒和輪狀病毒等常見的病原體。這些輕癥感染可能在接受大劑量免疫治療的兒童身上表現(xiàn)十分嚴重。水痘－帶狀皰疹病毒感染可導致無免疫力的兒童發(fā)生暴發(fā)性疾病。在過去，有人建議在暴露后72h內(nèi)注射水痘－帶狀皰疹病毒免疫球蛋白(VZIG)以減輕可能的不良轉(zhuǎn)歸。不管怎樣，因為有時無法獲得VZIG，因此通常經(jīng)驗性地在暴露后給予總療程達3周的抗病毒藥物治療(如阿昔洛韋或纈更昔洛韋)是合理的［36-37］。所有的患兒在暴露后無論是否接受了抗病毒治療，都應(yīng)密切監(jiān)測。

簡而言之，剛移植后的兒童通常由其移植團隊密切聯(lián)系或隨訪，因此基層醫(yī)務(wù)人員可能無需處理早期的感染。急性期后，基層醫(yī)務(wù)人員對移植兒童家庭變得十分重要，尤其是當患兒在病毒高峰季節(jié)時發(fā)生社區(qū)獲得性感染。不管怎樣，如果發(fā)熱的原因不容易識別或可能存在CMV/EB病毒感染，患兒應(yīng)立即由其移植小組作進一步的評估。我中心經(jīng)常接收沒有明確病因且體溫超過38．5°C的移植后患兒入院觀察。如果患兒發(fā)熱病因確定(如泌尿道感染)且家住在醫(yī)院附近或者可以很快到達，則可考慮在門診進行相關(guān)治療。

發(fā)熱和排異

接受免疫抑制治療的患兒發(fā)熱病因多種多樣，診斷可能并非顯而易見。一項來自明尼蘇達州的研究顯示，由于發(fā)熱再次入院的大于13歲的腎移植患兒中，最常見的病因是病毒、細菌和真菌感染，再其次為移植排異反應(yīng)、惡性腫瘤、藥物熱等［38］。因此，發(fā)熱患兒的診治應(yīng)當個體化。

當移植受體預先存在抗體時，移植后不久即會發(fā)生超急性排異反應(yīng)，因此基層醫(yī)務(wù)人員需要處理這種重癥的可能性不大。幸運的是，急性排異反應(yīng)的發(fā)生率多年來一直穩(wěn)步下降。1987～1990年排異率超過70%，而2007～2010年即下降至13%［9］。因此，移植后第一年患兒不出現(xiàn)排異反應(yīng)并非不同尋常，之后還是有存在急性排異的可能，患兒可能由于移植后任何時間出現(xiàn)排異的早期表現(xiàn)而至基層醫(yī)務(wù)人員處就診。

不管怎樣，兒科醫(yī)生評估近期腎移植后發(fā)熱的患兒時需考慮排異反應(yīng)的可能。典型排異的臨床表現(xiàn)，如發(fā)熱、移植壓痛以及尿量急性減少，在臨床中已不再常見［39］。相反，大部分存在急性排異反應(yīng)的兒童血清肌酐上升，多數(shù)情況下需行腎穿刺活檢以明確診斷。有的患兒可能存在亞臨床排異反應(yīng)，僅腎活檢異常而無臨床癥狀［40］。所以，當有可能出現(xiàn)任何排異反應(yīng)時，患兒應(yīng)立即交由移植中心管理。

慢性移植排異反應(yīng)是目前患兒失去移植腎的首要原因，在腎移植后的任何時間都可能發(fā)生。目前的文獻表明，反復的急性排異及持續(xù)的損傷(繼發(fā)于免疫抑制不足或過度)都是發(fā)生慢性移植排異反應(yīng)的獨立危險因素［41］。慢性移植排異反應(yīng)可能會發(fā)生下肢腫脹、易疲勞、體重增加、高血壓惡化以及蛋白尿加重等并不顯著的臨床表現(xiàn)。盡管如此，大多數(shù)患者主要表現(xiàn)出移植腎功能的緩慢惡化，并無其他任何癥狀。盡管移植患兒急性或慢性排異反應(yīng)的處理應(yīng)由移植團隊負責，但這些患兒仍可能由他們所在社區(qū)的兒科醫(yī)生初診。熟悉排異反應(yīng)的癥狀以及疑診表現(xiàn)，是早期轉(zhuǎn)診至移植團隊的關(guān)鍵。

免疫接種

接種疫苗可顯著降低長期接受免疫抑制治療患兒的發(fā)病率和死亡率，接種的時間十分重要。目前移植后免疫接種的相關(guān)情況可參考美國移植學會(AST)免疫接種時間表及指南［42］。盡管這些有慢性腎臟疾病的患兒在接種疫苗后抗體反應(yīng)可能不佳，但他們?nèi)匀粦?yīng)該盡可能地遵循指南的指導在移植前接種疫苗［43-45］。移植后接種活病毒疫苗，如麻疹、腮腺炎、風疹和水痘等是不安全的。因此，這些疫苗應(yīng)在患兒仍在等待移植時就予以接種。當非常年幼的兒童接受移植時，其接種計劃也應(yīng)相應(yīng)推遲至移植后［42］。根據(jù)AST指南，大多數(shù)移植中心在移植后3～6個月恢復滅活疫苗的免疫接種，因為此時免疫抑制劑的劑量通常較低［42］。表2列出了被認為腎移植后接種是安全的疫苗。盡管目前暫無移植后抗體監(jiān)測的相關(guān)指南，但來自移植患兒及成人的研究指出通常需要使用疫苗增強劑以維持足夠的保護作用［45-47］。

1移植受者接種疫苗的特別注意事項

雖然大部分患兒在移植前已接種了水痘疫苗，但部分仍然處于非免疫狀態(tài)，可能需要重新接種疫苗。盡管有零星的數(shù)據(jù)顯示接種水痘疫苗的保護作用可延續(xù)到移植后，但現(xiàn)有的文獻資料是不足以支持其對所有患兒的保護作用的［48-50］。移植受體也容易出現(xiàn)帶狀皰疹的激活。水痘－帶狀皰疹(Zos-tavax)疫苗已被批準用于免疫功能正常的成年人，目前仍無法證明其對免疫抑制的患兒也是安全的［51］。同樣，目前仍缺乏足夠的證據(jù)支持兒童輪狀病毒疫苗對腎移植后患兒的有效性及安全性［42］。

2移植受者家庭成員接種疫苗的特別注意事項

在一般情況下，移植受者的兄弟姐妹及密切接觸者應(yīng)按相關(guān)推薦接種疫苗，其中包括每年的流感疫苗［42］。唯一的例外是口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗，因為其存在將病毒傳染給移植患兒的風險［42］。

（1）水痘疫苗

對移植受者的家庭接觸者進行水痘疫苗接種的安全性目前仍有分歧。美國兒科學會(AAP)和AST均支持家庭接觸者進行水痘疫苗的接種，如果家庭接觸者出現(xiàn)皮疹，則應(yīng)不再接觸移植受者而進行隔離［52-53］。如果移植患兒出現(xiàn)皮疹，應(yīng)通知移植中心并立即開始抗病毒治療。

（2）輪狀病毒疫苗

目前并沒有指南明確是否應(yīng)對移植受者的兄弟姐妹進行輪狀病毒的免疫接種。盡管已有移植受者的兄弟姐妹在初種輪狀病毒疫苗后出現(xiàn)病毒散發(fā)的記錄，但大多數(shù)專家認為家庭內(nèi)傳播的風險仍低于野生型的傳播。內(nèi)科醫(yī)師應(yīng)權(quán)衡對移植受者家庭成員免疫接種的利弊。不管怎樣，移植受者自己以及其照顧者等家庭成員都應(yīng)注意洗手衛(wèi)生，尤其是在換尿布或為減少家庭傳播處理接種疫苗兒童的排泄物后［47］。

心血管和代謝的并發(fā)癥

心血管疾病已被證實是慢性腎臟病的獨立危險因素［54］。透析患兒由于其心血管并發(fā)癥而早期死亡的風險非常高，移植后風險也不會逆轉(zhuǎn)［55-56］。此外，目前可用的免疫抑制藥物，特別是糖皮質(zhì)激素、他克莫司和西羅莫司等，可導致高血壓、高血脂、糖尿病和肥胖等，使得患兒發(fā)生心血管并發(fā)癥的危險在腎移植后繼續(xù)增加［14，57-61］。兒科醫(yī)生對減輕患兒這些風險起重要作用［62-63］。免疫抑制治療的患兒發(fā)生血脂異常或糖尿病應(yīng)立即進行劑量的調(diào)整或選擇其他藥物。必要時需要開始藥物治療，但也應(yīng)考慮進行飲食及生活習慣的調(diào)整。雖然腎臟內(nèi)科團隊主要負責這些代謝紊亂的問題，但兒科醫(yī)生的輔助作用非常重要。因為大多數(shù)家庭在移植前即與兒科醫(yī)生有著長期的聯(lián)系，兒科醫(yī)生更易鼓勵這些患兒改變他們的生活方式并幫助移植團隊來監(jiān)測患兒疾病的進展情況。

胃腸道問題

腎移植后患兒最常見的胃腸道問題即腹痛和腹瀉。盡管某些重癥如食管壞死、胰腺炎亦有報道，但消化性潰瘍?nèi)允瞧駷橹辜毙愿雇醋畛Ｒ姷脑颍?4-65］。由于激素的使用而導致的潰瘍病現(xiàn)在已逐漸減少，主要原因在于快速的激素減藥方案及潰瘍保護劑的使用。當腹痛合并腹瀉或抗酸劑治療無效時，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)當考慮到其他原因，如巨細胞病毒性腸炎的可能。腎移植后患兒腹瀉較前更加普遍。巨細胞病毒、輪狀病毒等病原體都能夠?qū)е旅庖咭种频幕純簢乐馗篂a。在接受霉酚酸酯抗排異治療的患兒中，腹瀉的發(fā)生率更高，這可能是由于結(jié)腸隱窩細胞分裂受到抑制所致［66-67］。醫(yī)生需要區(qū)分腹瀉的根本原因是否是感染性的。麥考酚酸酯可能會加劇腹瀉，在急性期時可能需要減量。此外在這個階段，液體的管理也十分重要。研究還表明，他克莫司濃度在腹瀉期間更易升高，需密切監(jiān)測［68］。如果有疑問或免疫抑制治療需要調(diào)整，兒科醫(yī)生應(yīng)咨詢相應(yīng)的移植團隊，并盡早安排患兒轉(zhuǎn)診至移植團隊。

營養(yǎng)問題

雖然大多數(shù)患兒從先前的限制性飲食過渡到移植后的正常飲食并不存在困難，兒科醫(yī)生和家庭醫(yī)生仍可能需要意識到一些阻礙這種過渡的潛在因素。例如一些在移植前依靠胃管鼻飼的患兒，可能會存在口腔運動功能障礙。厭食常見于患慢性疾病的兒童，這讓引入新的食物、增加熱量攝入可能成為一種挑戰(zhàn)。與此相反，有些孩子可能由于高脂血癥和高血糖需要繼續(xù)限制性飲食。在腎移植后的兒童營養(yǎng)需求管理上，兒科醫(yī)生發(fā)揮重要作用。合理的生長曲線可以幫助腎臟內(nèi)科團隊來評估移植后患兒的成長，一旦需要可以立即實施類似于營養(yǎng)補充劑及生長激素等干預措施。

社會心理

已有報道證實，青少年患者在腎移植的治療過程中承受了很大的壓力，這些壓力來自于他們對外形改變的擔心、渴望自己一切正常的心理、肉體上的疼痛以及溝通障礙等［69］。理解這些孩子所承受的壓力，對保護青少年心理健康，支持其社會心理發(fā)育至關(guān)重要。接受移植的青少年還需要協(xié)助進行自我管理、希望得到有意義的社會支持、重返校園，以及渴望維護家庭關(guān)系等。

生活質(zhì)量

隨著腎移植的良好轉(zhuǎn)歸以及長期生存率的增加，越來越多的移植兒童生存的時間更長，移植患兒的家庭生活也更加健康。然而腎功能的恢復并不意味著這些孩子一定可以過上完全正常的生活。對移植器官的健康評估十分重要，但目前認為對移植兒童及其家庭生活質(zhì)量的評估也必不可少［71］。兒科醫(yī)生應(yīng)幫助移植后的患兒及家人評估其生活質(zhì)量。同健康兒童相比，移植后兒童更擔心其外形的改變、體征以及維系家庭和學校同齡人關(guān)系的困難［70］。另外，不僅是患兒自身有移植前后的壓力，腎移植對患兒家庭也產(chǎn)生了負面的影響［70］。兒科醫(yī)生應(yīng)當幫助移植患兒及其家庭早期發(fā)現(xiàn)壓力的存在、評估其生活質(zhì)量，并指導這些孩子和家庭在必要時尋求專業(yè)咨詢。

不依從性

不依從性可顯著增加移植兒童(尤其是青少年)的患病率，包括器官排異等［71-72］。兒科醫(yī)生可鼓勵青少年堅持治療并監(jiān)測其依從性，從而在移植患兒的治療中發(fā)揮重要的支持作用。藥物治療對青少年外形影響的副作用與患兒治療的不依從性有關(guān)。感情的脆弱性易演變發(fā)展成為行為和不依從的風險［73］。焦慮也被證實是能否堅持服藥的一個重要相關(guān)因素［74］。盡管患兒對不堅持服用免疫抑制藥物的后果十分敏感，可導致其焦慮和緊張，但仍應(yīng)當經(jīng)常告知并在日常體查中反復強調(diào)不依從治療的后果。必要時可啟動干預程序，兒科醫(yī)生可與腎臟內(nèi)科團隊一起安排相關(guān)的咨詢及心理支持。

其他美容問題

牙齦增生是接受環(huán)孢霉素治療患者的一種常見的副作用。雖然他克莫司已經(jīng)取代環(huán)孢霉素成為主要的免疫抑制劑，但有些孩子因移植進行時間較早，仍在接受環(huán)孢霉素的治療。良好的口腔衛(wèi)生、刷牙、使用牙線、清潔牙垢可改善牙齦情況，但這些干預可能仍無法避免牙齦增生的發(fā)生。牙齦肥大可能隨著時間逐漸消退，但有的孩子仍可能需要進行牙齦切除術(shù)。在進行牙科手術(shù)前應(yīng)考慮使用抗生素預防心內(nèi)膜炎［75］。

日常活動問題

通常腎移植后的患兒變得更加活躍且精力充沛，應(yīng)當鼓勵他們多參與適合該年齡且身體可耐受的活動。在我們中心，腎移植后兒童8周后可恢復所有的活動，但我們通常盡量避免讓他們在6個月內(nèi)負重。雖然不被鼓勵，但如果這些孩子希望參與一些較激烈的運動，比如橄欖球、摔跤等，則必須采取足夠和適當?shù)姆雷o措施。大多數(shù)移植后的患兒在3個月內(nèi)會準備重返學校，一開始是每天幾個小時，直到他們可以耐受一天的學習。由于父母擔心其孩子暴露感染的可能性增加而十分猶豫讓自己的孩子重返校園的情況并不少見，因此兒科醫(yī)生對這些家長重申讓他們的孩子重返校園與同齡人互動的重要性顯得十分關(guān)鍵。兒科醫(yī)生可以扮演積極主張孩子回歸校園的角色，并作為移植后患兒與學校之間的聯(lián)絡(luò)人。如果孩子的情況不夠好，這些孩子可以先在家里接受老師的輔導，以減輕其壓力，幫助他們盡快重返校園。醫(yī)務(wù)人員與教育工作者之間的互動合作已在英國被證明十分有效［76］?；鶎俞t(yī)務(wù)人員也應(yīng)與學校護士多溝通，以確保移植后患兒準時接受抗排異藥物的治療。

結(jié)論

腎移植受者人數(shù)的增加以及移植后遠期生存率的改善，需要更多的基層醫(yī)務(wù)人員長期的醫(yī)療和護理。兒科醫(yī)生仍然是保證腎移植患兒健康的重要力量，無法被來自移植團隊的其他醫(yī)生所取代。