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1腫瘤微環(huán)境概述

腫瘤微環(huán)境的概念最早由Lord于1979年提出，其完整的理論體系經(jīng)過了多次修改和補(bǔ)充。腫瘤微環(huán)境是一個(gè)具有組織缺氧、酸中毒、間質(zhì)高壓等特點(diǎn)的復(fù)雜綜合環(huán)境系統(tǒng)，由基質(zhì)細(xì)胞（stromalcell）、細(xì)胞因子（cytokine）（如VEGF、FGF、TGFβ等）、免疫細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等共同組成。相關(guān)研究表明，腫瘤細(xì)胞周圍的環(huán)境，即微環(huán)境(microenvironment)在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移起著重要的作用，且影響著治療的反應(yīng)。腫瘤微環(huán)境中大量的蛋白水解酶、生長因子與免疫炎性反應(yīng)共同作用于腫瘤細(xì)胞表面，對(duì)細(xì)胞增殖、分化等產(chǎn)生重要影響。胃癌腫瘤細(xì)胞之間以及與胃癌微環(huán)境成分存在著各種形式的交流：向基質(zhì)中分泌表達(dá)特異性蛋白分子，如VEGF促進(jìn)新生血管的形成；借助基質(zhì)成分進(jìn)行信息物質(zhì)的傳遞；通過粘附或破壞細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)移等。尋找出胃癌腫瘤微環(huán)境的特征與胃癌之間的聯(lián)系，有利于對(duì)胃癌的早期預(yù)防和進(jìn)行靶向治療。目前，微環(huán)境和胃癌之間關(guān)系的研究已經(jīng)越來越受到重視。

2胃癌腫瘤微環(huán)境的特點(diǎn)

胃癌代謝環(huán)境的生物學(xué)的特性十分利于腫瘤的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)化等，是促使惡性腫瘤產(chǎn)生、惡變并發(fā)生轉(zhuǎn)移的重要原因，這些特征包括以下幾個(gè)方面：

2.1低氧微環(huán)境低氧是惡性腫瘤微環(huán)境的特征之一，同時(shí)也是腫瘤發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化甚至轉(zhuǎn)移的啟動(dòng)因素。胃癌細(xì)胞在微環(huán)境中能通過調(diào)節(jié)某些轉(zhuǎn)錄因子、腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)等來影響腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性，適應(yīng)低氧環(huán)境。早在1955年，Thomlinson等就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這種缺氧狀態(tài)存在于許多惡性腫瘤組織中，并隨著低氧檢測(cè)技術(shù)的不斷完善，越來越多的證據(jù)表明人類腫瘤普遍存在低氧微環(huán)境。Brizel等于1996年首次發(fā)現(xiàn)人類腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與腫瘤低氧微環(huán)境有著密切的相關(guān)性。越來越多的實(shí)驗(yàn)表明，腫瘤在惡變過程中存在一定的缺氧區(qū)域，我們考慮促使腫瘤擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移的主要原因表現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞的需求增加和自身血供不足兩個(gè)方面。目前發(fā)現(xiàn)，HIF-1是腫瘤低氧微環(huán)境中最重要的轉(zhuǎn)錄因子。利用單克隆抗體進(jìn)行免疫組化的技術(shù)，結(jié)果顯示，HIF-1a過表達(dá)于缺氧的胃癌組織中，并參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程，且受PI3K/Akt、MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控。也有研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1a可促使血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)，誘發(fā)胃癌血管生成，在胃癌侵襲轉(zhuǎn)移過程中二者具有相互疊加或協(xié)同作用。

2.2酸性微環(huán)境酸中毒是腫瘤組織代謝環(huán)境的另一個(gè)基本特征。腫瘤細(xì)胞在缺氧和有氧糖酵解代謝的過程中，產(chǎn)生了可激活催化CO2的相關(guān)酶的HIF-1和乳酸，使得碳酸在胞內(nèi)聚集，最終產(chǎn)生胞內(nèi)呈堿性和胞外呈酸性的微環(huán)境。Schlappack等在1991年進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物轉(zhuǎn)移模型實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明腫瘤細(xì)胞在酸性條件下培養(yǎng)后注射到小鼠體內(nèi)，其肺部的轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)與正常培養(yǎng)細(xì)胞組有顯著性差異。后續(xù)的研究顯示，癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力在酸性條件下會(huì)顯著增加，究其原因，是缺氧的腫瘤組織酸化導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解和正常細(xì)胞死亡，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞在酸性微環(huán)境中生長增殖，并使腫瘤轉(zhuǎn)移。高燕，趙偉等人通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在一定的酸性培養(yǎng)環(huán)境下的腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)增殖抑制，但凋亡不明顯。酸堿微環(huán)境對(duì)腫瘤細(xì)胞生長轉(zhuǎn)移的調(diào)控機(jī)制尚不清楚，但大多數(shù)人認(rèn)為，腫瘤酸性微環(huán)境的形成是腫瘤細(xì)胞為了適應(yīng)生存而進(jìn)行自然選擇的結(jié)果，其對(duì)腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生、增殖、轉(zhuǎn)化有重要影響。人們認(rèn)為，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞微環(huán)境的pH值將會(huì)是一個(gè)殺死癌細(xì)胞的有效措施。

2.3間質(zhì)高壓較高的間質(zhì)壓力是腫瘤微環(huán)境的另一個(gè)特征，該特性嚴(yán)重影響了藥物在腫瘤內(nèi)部的輸運(yùn)。研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生腫瘤間質(zhì)高壓的原因有兩個(gè)方面：一是腫瘤組織缺乏正常組織應(yīng)有的、用于組織液動(dòng)態(tài)平衡的功能性淋巴系統(tǒng)；二是腫瘤血管具有高滲的特性，該特性使得腫瘤出現(xiàn)間質(zhì)高壓。目前，降低腫瘤間質(zhì)壓有3種方法：①通過放射線或藥物殺死腫瘤；②降低血液流阻；③改變腫瘤內(nèi)部微環(huán)境動(dòng)力學(xué)參數(shù)，如改變膠體滲透壓、滲透率、水力傳導(dǎo)系數(shù)等。

2.4免疫炎性反應(yīng)腫瘤微環(huán)境一旦形成，腫瘤組織內(nèi)聚集大量的抑制性免疫細(xì)胞，如MDSC、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，它們?cè)谀[瘤免疫逃逸、腫瘤生長與惡變中起了重要的作用。近年來人們把免疫系統(tǒng)在腫瘤發(fā)生和發(fā)過程中起到的宿主保護(hù)和腫瘤造型功能稱為“癌癥免疫校正(cancerimmunoediting)”，其包括三個(gè)動(dòng)態(tài)的階段，為：清除、平衡和逃逸。腫瘤免疫逃逸在腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移的過程中是一個(gè)重要環(huán)節(jié)，是引起胃癌難以治愈和復(fù)發(fā)的關(guān)鍵原因。PeinadoH、LavotshkinS等人的研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體的免疫監(jiān)視功能發(fā)生異常將加速胃癌的免疫逃逸和惡變。另外，炎癥尤其是慢性炎癥與大多數(shù)腫瘤的發(fā)生都有聯(lián)系，它可以增加腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。腫瘤細(xì)胞可以分泌炎癥調(diào)節(jié)因子，英國研究人員最新發(fā)現(xiàn)低劑量阿司匹林可降低結(jié)腸癌的發(fā)生率。

2.5主要生長因子和蛋白水解酶近年的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的主要生長因子和蛋白水解酶與腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移有著非常密切的聯(lián)系。例如，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是最有效的一類促血管生成因子，而血管生成是腫瘤發(fā)生和發(fā)展的重要條件之一，有研究表明，VEGF可增加促炎細(xì)胞因子IL-18的產(chǎn)生而促進(jìn)了胃癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。蛋白水解酶中的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，可對(duì)非基質(zhì)成分與基質(zhì)成分產(chǎn)生作用，進(jìn)而改變腫瘤微環(huán)境，從多方面促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一類蛋白水解酶，通過對(duì)基質(zhì)成分和非基質(zhì)成分的作用可改變腫瘤生存的微環(huán)境，并從多方面促進(jìn)腫瘤演進(jìn)。Deryugina等人對(duì)胃癌的研究發(fā)現(xiàn)，MMP-14可上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，促進(jìn)胃癌血管的生成，這說明蛋白水解酶和生長因子之間也存在著聯(lián)系。

3胃癌腫瘤微環(huán)境模型現(xiàn)狀

3.1體外實(shí)驗(yàn)體外實(shí)驗(yàn)是指在體外建立模擬人體內(nèi)的腫瘤組織環(huán)境，并開展相關(guān)研究。其中，建立和發(fā)展細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)是體外實(shí)驗(yàn)的關(guān)鍵。許多研究者通過建立胃癌腫瘤微環(huán)境體外模型研究腫瘤微環(huán)境和對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響，并取得了一定成果。BissellMJ博士發(fā)展了三維培養(yǎng)系統(tǒng)，該系統(tǒng)能精確地研究了腫瘤和間質(zhì)之間的關(guān)系。針對(duì)目前體外缺氧細(xì)胞培養(yǎng)模型方法較為煩瑣的問題,張俊文、王丕龍等運(yùn)用GasPaK產(chǎn)氣袋法體外創(chuàng)建了胃癌細(xì)胞微缺氧培養(yǎng)模型,并采用該模型對(duì)腫瘤缺氧環(huán)境進(jìn)行研究，證實(shí)了缺氧能促進(jìn)胃癌侵襲轉(zhuǎn)移及血管形成。ChenM等運(yùn)用體外實(shí)驗(yàn)，使用V-ATPase抑制劑PPI降低胃腺癌細(xì)胞系SGC7901的pHi，提高化學(xué)治療藥物的細(xì)胞毒性，并發(fā)現(xiàn)在給藥后24h再加入抗腫瘤藥物時(shí)產(chǎn)生的細(xì)胞毒性作用最大。

3.2體內(nèi)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型是人類腫瘤學(xué)研究的重要工具之一。雖然動(dòng)物腫瘤的生物學(xué)特性與人類腫瘤有著明顯差異,而運(yùn)用免疫缺陷動(dòng)物建立人類腫瘤的移植模型能更好地研究人類腫瘤生物學(xué)行為。體內(nèi)試驗(yàn)是研究胃癌腫瘤微環(huán)境最常用的方法，一般是通過培養(yǎng)腫瘤細(xì)胞株建立裸鼠荷瘤模型。裸小鼠成瘤模型建立方法是將胃癌細(xì)胞注射至裸鼠皮下，觀察并測(cè)量裸鼠成瘤情況，切片光鏡觀察瘤體組織結(jié)構(gòu)。建立理想的裸小鼠胃癌模型是研究胃癌生長、轉(zhuǎn)移生物學(xué)特性及其分子調(diào)控機(jī)制，以及找尋治療新藥、新方法的重要載體。目前，用于建立模型的胃癌細(xì)胞株種類較多，包括人胃癌細(xì)胞株BGC-823、SGC-7901、HS-746T和人胃腺癌細(xì)胞株MGC-803、AGS等，并已廣泛地應(yīng)用相關(guān)模型進(jìn)行研究。朱華、冼麗萍等人對(duì)人胃癌裸鼠移植瘤轉(zhuǎn)移模型的基本原理及研究概況進(jìn)行了深入探討，并認(rèn)為將新鮮人胃癌組織塊移植到裸鼠胃壁以構(gòu)建人胃癌裸鼠移植瘤的轉(zhuǎn)移模型，已成為目前研究人類胃癌生物學(xué)行為和抗腫瘤實(shí)驗(yàn)性治療的主要方法之一。此外FAISS等人也應(yīng)用該模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)通過抑制腫瘤細(xì)胞V-ATPase活性，改變酸性環(huán)境，進(jìn)而抑制動(dòng)物模型上人胃癌移植瘤的生長。

4小結(jié)與展望

綜上所述，胃癌腫瘤微環(huán)境是一個(gè)復(fù)雜的綜合系統(tǒng)，具有低氧、酸中毒、間質(zhì)高壓、免疫炎性反應(yīng)等特點(diǎn)，這些特性影響胃癌的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移過程，通過監(jiān)視和調(diào)控胃癌腫瘤微環(huán)境是預(yù)防癌癥和進(jìn)行靶向治療的有效手段。目前，人們?nèi)匀狈?duì)胃癌微環(huán)境的認(rèn)識(shí)，仍無法精確的反映體內(nèi)整個(gè)微環(huán)境的變化情況。為了促使胃癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究更加清晰，人們?cè)噲D通過系統(tǒng)生物學(xué)的手段，尋找胃癌發(fā)生發(fā)展過程中的特異蛋白質(zhì)及其之間的相互作用來解開這些難點(diǎn)。腫瘤缺氧、酸中毒等信號(hào)通路是一個(gè)受多因素調(diào)控的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，那么如何阻斷該信號(hào)通路，并尋找腫瘤新的治療策略、提高治療效果，將成為我們未來努力的方向。

作者：曹曉雪宋光單位：哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科