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抗精神病藥的問(wèn)世，使精神分裂癥的治療獲得了重大的突破，但仍有30%～60%的患者對(duì)充分的藥物治療缺乏反應(yīng)或者僅有部分反應(yīng)［1］。資料顯示，即使在首次發(fā)作的精神分裂癥患者中，也有約14%的患者難以獲得預(yù)期的療效［1］。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)抗精神病藥足時(shí)足量治療而無(wú)明顯效果、病情嚴(yán)重的難治性精神分裂癥患者甚至高達(dá)60%［2］。目前，難治患者的治療問(wèn)題成為精神分裂癥治療學(xué)領(lǐng)域的熱門(mén)研究課題之一。

顧名思義，難治是指按通用方法進(jìn)行治療而不能獲得理想的療效。在臨床精神藥理學(xué)領(lǐng)域，難治仍然是一個(gè)相當(dāng)曖昧的概念，這是因?yàn)?，抗精神病藥治療遵循個(gè)體化原則。是否有一個(gè)通用的方法適合所有患者?獲得什么樣的療效才稱(chēng)得上理想?不同的人有不同的理解。

國(guó)內(nèi)對(duì)難治性精神分裂癥(treatment-resistantschizophrenia)已有詳細(xì)的文獻(xiàn)介紹［2、3］，但遺憾的是，至今還沒(méi)有一個(gè)獲得廣泛認(rèn)可的、操作性良好的定義。雖然這種現(xiàn)象不能簡(jiǎn)單地認(rèn)為是一件壞事，但從臨床科研的角度來(lái)說(shuō)，卻帶來(lái)了許多不良影響。其中，最主要的問(wèn)題是，由于不同的研究者對(duì)難治的理解不同，使得研究資料之間缺乏很好的可比性。因而，給難治下一個(gè)操作性良好的定義，對(duì)于促進(jìn)研究成果的交流具有十分重要的意義。

Morrison(1996)認(rèn)為，所謂難治就是指對(duì)診斷正確的患者，以不同的給藥途徑，給予不同類(lèi)型的抗精神病藥足劑量足療程治療卻未獲得滿(mǎn)意的效果［2］。而美國(guó)食品藥品管理局(FDA)則將難治定義為：經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)抗精神病藥足夠療程治療而無(wú)明顯效果的、病情嚴(yán)重的精神分裂癥患者［2］。然而，多大的劑量、多長(zhǎng)的療程才能算足夠，什么樣的療效才能讓人滿(mǎn)意，在這些描述中找不到答案。

最近，難治精神分裂癥似乎有一些操作性相對(duì)較好的定義。Juarez-Reyes等(1997)在一項(xiàng)流調(diào)研究中定義的難治患者包括：至少接受兩種抗精神病藥，至少相當(dāng)于氯丙嗪日量600毫克，至少治療4周無(wú)效的患者；有TD的患者［2］。Kane等(1988，1992，1995)定義的難治性病例包括：過(guò)去5年對(duì)3種劑量和療程適當(dāng)?shù)目咕癫∷幬?3種藥物中至少有2種化學(xué)結(jié)構(gòu)是不同的)治療反應(yīng)不良；患者不能耐受抗精神病藥物的副反應(yīng)；即使有充分的維持治療或預(yù)防治療，患者仍然復(fù)發(fā)或惡化［1、4、5］。顯然，要定義難治，至少必須確定以下4個(gè)問(wèn)題：

(1)藥物治療到底需要維持多長(zhǎng)時(shí)間才稱(chēng)得上是療程足夠?

(2)使用多大的劑量，即何謂足量?

(3)既往用過(guò)多少種藥物?

(4)判斷療效所沿用的是什么標(biāo)準(zhǔn)，即何謂效果滿(mǎn)意?

首先，藥物治療到底需要維持多長(zhǎng)時(shí)間才稱(chēng)得上是療程足夠?從臨床治療的角度看，確定某種抗精神病藥是否有效，一般觀察6周左右就可以得出大概的印象。但是，如果要觀察治療反應(yīng)的最高和最終水平，6周的時(shí)間就顯得不足。觀察發(fā)現(xiàn)，藥物治療徹底消除精神癥狀所需時(shí)間的中位數(shù)為11周，而平均數(shù)達(dá)35周［1］。顯然，患者在最初的6周治療期間對(duì)藥物缺乏充分的反應(yīng)，并不意味繼續(xù)堅(jiān)持治療也不會(huì)出現(xiàn)期待的效果。因而，要判定患者對(duì)某種藥物缺乏治療反應(yīng)，治療時(shí)間一般不宜少于12個(gè)治療周(劉鐵榜等，1994)［6］。

其次，藥物劑量多大才算是足量?也并無(wú)一定之說(shuō)。目前精神科臨床上，氯丙嗪、氯氮平、氟哌啶醇等抗精神病藥的日平均治療劑量呈逐漸降低的趨勢(shì)。一般而言，以往用藥若出現(xiàn)某種程度的改善，預(yù)期加大治療劑量可能獲得較好的反應(yīng)；而過(guò)去對(duì)藥物治療反應(yīng)不良或無(wú)反應(yīng)者，高劑量治療并無(wú)任何優(yōu)越之處。一些研究資料顯示［1］，高劑量典型抗精神病藥的效果并不優(yōu)于常規(guī)劑量；但盡管如此，一些臨床精神科醫(yī)生仍然傾向在常規(guī)劑量無(wú)效的情況下進(jìn)一步增大劑量。我們傾向認(rèn)為，判斷抗精神病藥是否足量可以結(jié)合兩個(gè)指標(biāo)：是否有效血藥濃度、是否常規(guī)有效治療劑量，而不必過(guò)分強(qiáng)調(diào)是否曾經(jīng)接受超常規(guī)劑量的治療。

第三，對(duì)多少種抗精神病藥缺乏治療反應(yīng)才能稱(chēng)為難治?目前也未形成共識(shí)。從理論上看，不同種類(lèi)的典型抗精神病藥物，藥物作用特點(diǎn)也有差異；對(duì)一種藥物缺乏反應(yīng)，并不排除改換他類(lèi)藥物后出現(xiàn)治療反應(yīng)，臨床醫(yī)生大多也有類(lèi)似的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。然而，研究發(fā)現(xiàn)，患者對(duì)一種典型抗精神病藥的反應(yīng)可以大致地預(yù)測(cè)他對(duì)其他典型藥物的反應(yīng)；對(duì)一種典型抗精神病藥無(wú)效的患者往往對(duì)另外的典型藥物也缺乏治療反應(yīng)。因此，有學(xué)者懷疑換用其他治療藥物的有效性［2］。但是否對(duì)一種典型藥物缺乏治療反應(yīng)就可以認(rèn)為是難治，目前尚無(wú)一致的見(jiàn)解，大多數(shù)的學(xué)者不贊成這種觀點(diǎn)。我們認(rèn)為，從臨床實(shí)踐的角度看，與其一個(gè)藥物觀察12周、連續(xù)觀察多個(gè)藥物后才最后判定是否難治，還不如系統(tǒng)觀察兩個(gè)不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物，如果無(wú)效即按難治性病例處理。因?yàn)檫@樣處理，顯得更積極，能更快地獲得可能的效益。

最后，采用什么標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)定治療是否有效，也是確定是否難治的一個(gè)重要參數(shù)。目前通用的做法是采用精神病理學(xué)指標(biāo)，如在治療前后使用精神癥狀量表進(jìn)行評(píng)定，觀察治療一定的時(shí)間后，精神癥狀量表評(píng)分是否出現(xiàn)了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善；或者采用減分率為指標(biāo)。減分率的計(jì)算方法是以治療前后量表分的差值為除數(shù)，除以治療前量表分值，所得的商數(shù)再乘以100%。一些作者［5、7］采用的標(biāo)準(zhǔn)是：減分率小于20%為無(wú)效，20%～60%為臨床有效，超過(guò)60%則可視為顯著有效。Kane等(1988)［4］在一項(xiàng)研究中規(guī)定的有效就是指：治療后BPRS評(píng)分減分20%或以上，臨床總體印象(CGI)量表小于或等于輕度，或BPRS評(píng)分≤35分。最近，有作者(Bondolfi等，1998)［8］采用效能指數(shù)(effectsize)作為評(píng)估療效的指標(biāo)，其計(jì)算方法是以治療前后量表分的差值為除數(shù)，再除以該差值的標(biāo)準(zhǔn)差。一般認(rèn)為［8］，如果效能指數(shù)小于0.2則應(yīng)視為無(wú)效，0.2～0.5為微效，0.5～0.8為中效，超過(guò)0.8為強(qiáng)效。在上述以精神癥狀改善情況為療效指標(biāo)的研究中，治療開(kāi)始時(shí)癥狀的嚴(yán)重程度對(duì)癥狀改善的判斷具有十分重大的影響。BPRS總分從70降至56(減分率20%)與總分從40降至32(減分率也為20%)療效是否相當(dāng)，不同的觀察者對(duì)此顯然有不同的理解。

觀察療效時(shí)要特別重視精神病性癥狀

或陰性癥狀的改善。如果精神癥狀量表評(píng)分的改善程度很小，但主觀健康狀況、自理生活的能力、社會(huì)心理功能或者參與治療的努力程度等發(fā)生了有意義的改善，治療者就不能忽視其潛在的臨床重要性［5］。因而，僅僅根據(jù)精神病理癥狀改善程度考察療效難免有失偏頗。我們認(rèn)為，一個(gè)全面的療效評(píng)定應(yīng)該包括精神病理學(xué)、社會(huì)功能及生活質(zhì)量、藥物治療的依從性、患者主觀體驗(yàn)、風(fēng)險(xiǎn)/效益比等多方面的信息。

在治療方面一般認(rèn)為［1］，氯氮平是目前對(duì)難治性精神分裂癥有肯定效果的抗精神病藥。資料表明，氯氮平可以使30%～60%的以往治療無(wú)效的患者獲得顯著的臨床改善［4、5、9、10］。氯氮平的突出優(yōu)點(diǎn)是不易產(chǎn)生錐體外系副作用，但有導(dǎo)致粒細(xì)胞減少的危險(xiǎn)。美國(guó)的資料顯示，氯氮平治療1年后，粒細(xì)胞減少的累計(jì)發(fā)生率約為0.8%，這一風(fēng)險(xiǎn)妨礙了氯氮平的廣泛應(yīng)用［5］。

迄今為止，利培酮對(duì)難治性精神分裂癥的有效性并不像氯氮平那樣已被明確證實(shí)。然而，對(duì)那些難治性病例在應(yīng)用氯氮平治療之前，不妨先給以安全性較好、副作用較小的利培酮；如利培酮療效不理想，再換用氯氮平。但有比較研究發(fā)現(xiàn)，利培酮無(wú)效者改用氯氮平時(shí)，有效率可達(dá)40%；而氯氮平無(wú)效者改用利培酮時(shí)，有效率僅15%。一般認(rèn)為，評(píng)價(jià)利培酮療效的最適宜時(shí)間是用藥后6～8周。難治性病例中的少數(shù)人可能在使用利培酮數(shù)月后出現(xiàn)療效，因而，觀察療效的時(shí)間應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)。

可以預(yù)料，在當(dāng)前和今后相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間里，難治性精神分裂癥的治療問(wèn)題將是困擾精神藥理學(xué)家和臨床精神科醫(yī)生的一個(gè)重大課題，什么是難治?不同的研究者有不同的理解，為了促進(jìn)學(xué)術(shù)交流，有必要制訂一個(gè)操作性良好的診斷標(biāo)準(zhǔn)。要制訂這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，至少必須在下列問(wèn)題上達(dá)成一致：治療至少必須維持多長(zhǎng)時(shí)間(何謂療程足夠)，使用多大的劑量(何謂足量)，用過(guò)多少種藥物，以及判斷療效所沿用的是什么標(biāo)準(zhǔn)(何謂效果滿(mǎn)意)。

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