前言：本站為你精心整理了醫(yī)學畢業(yè)心血管一氧化氮異常及中西醫(yī)結合治療進展范文，希望能為你的創(chuàng)作提供參考價值，我們的客服老師可以幫助你提供個性化的參考范文，歡迎咨詢。

醫(yī)學畢業(yè)論文

[關鍵詞]一氧化氮異常

1980年美國Furochgott等人發(fā)現(xiàn)兔血管內皮細胞能產(chǎn)生一種導致血管平滑肌松

弛的物質，并確認這種物質為[CM(17]內皮細胞衍生舒張因子(endothelium[CM)]

derivedrelaxingfactor,EDRF)。1987年Palmer等證明內皮釋放的一氧化氮(

NO)可以解釋EDRF的生物學作用，并認為EDRF與NO是等同之物。隨后各國學

者對NO進行了廣泛而深入的研究，發(fā)現(xiàn)NO的代謝異常與心血管疾病關系密切,其參

與了動脈粥樣硬化(AS)和冠心病的發(fā)生、發(fā)展〔1-3〕本文主要就NO與冠心病關

系的研究進展作一綜述。

1.NO的生理作用機制

1.1NO對冠狀動脈(冠脈)血流的調節(jié)：生理狀態(tài)下，調節(jié)冠脈收縮與舒張的物質處

在動態(tài)平衡中，以維持正常的心肌供血。NO是維持冠脈舒張反應的重要物質，冠

脈內一定量的NO的自發(fā)釋放，既能拮抗α-腎上腺素能神經(jīng)的縮血管反應，又參

與β2-腎上腺素能神經(jīng)的擴血管作用，以維持較低的冠脈張力，對動物基礎冠脈

血流量無明顯影響〔4，5〕。

Lefroy等〔6〕首次向人左冠脈內注射NO合成抑制劑NG-單甲基-左旋精氨酸（NG-m

onomethyl-L-arginine，L-NMMA），觀察抑制NO合成對冠脈的影響。結果冠脈近

段的血管無明顯變化，遠段血管口徑縮小，冠脈血流量減少，表明人體冠脈遠段

血管和阻力血管可釋放一定量的NO，參與基礎冠脈血流量的調節(jié)。

1.2NO對血管的生理作用：血管組織中NO重要的生理作用在于它改變血管的基礎張

力，調節(jié)血壓和組織血流量，以及抑制血小板的粘附、聚集，維持血流暢通。經(jīng)

研究發(fā)現(xiàn)，血液中的乙酰膽堿(ACh)、緩激肽，以及血小板釋放的5-羥色胺、凝血

酶原、ADP等活性物質均是通過L-精氨酸-一氧化氮途徑(L-Arg-NO)而發(fā)揮擴血管

作用的。它們與內皮細胞上相應的受體結合后，激活膜內的Gi蛋白，從而激活NO合

酶（nitricoxidesynthase，NOS），作用于L-Arg，生成NO；然后NO透過細胞膜

滲入血管平滑肌細胞（smoothmusclecell,SMC)，激活其鳥苷酸環(huán)化酶，升高細

胞內的環(huán)鳥苷酸(cGMP)濃度，最終影響SMC膜上的Ca2-Na通道的活性，使胞內C

a2升高，引起血管舒張〔7〕。NO還調節(jié)內皮素（ET）的生理作用，ET除作

用于SMC膜上的ETA受體而引起血管收縮外，同時還作用于內皮細胞上的ETB受體

，刺激NOS，增加NO的產(chǎn)量，從而負反饋地抑制其作用〔7，8〕。

2.NO的病理生理研究

2.1NO與AS：研究表明，NO通過影響白細胞粘附分子CD11、CD18的活性或抑制其

表達，從而抑制白細胞粘附于血管內皮〔9，10〕。由于白細胞粘附是AS的早

期因素，因此，NO可能有防止動脈硬化形成的作用。在體或離體的動物實驗以及在

人體的研究亦表明〔10，11〕，內皮細胞產(chǎn)生NO能力的降低，使得血管壁易于被

血小板粘附，并受血小板崩解所釋放的物質損傷，最終導致AS的發(fā)生或血栓的形

成。

2.2NO抑制血管平滑肌的增殖：最近研究證實，NO很可能通過cGMP誘導機制，抑制

SMC的分裂和增殖，通過抑制其增殖減少其膠原纖維、彈力纖維的產(chǎn)生，就能進一

步防止動脈粥樣斑塊和硬化的形成和發(fā)展〔12〕。國內學者楊小毅等〔13〕以硝普

鈉作為一種外源性NO供體，觀察其對培養(yǎng)的豬主動脈平滑肌細胞的影響，發(fā)現(xiàn)其

具有劑量依賴性抑制SMC增殖的活性，間接證明NO的大量補充可抑制SMC增殖。

2.3NO對血小板活性的影響：近年來一些學者發(fā)現(xiàn)，NO可抑制血小板的活化和聚集

，被稱為內源性血小板聚集和粘附抑制物〔14〕。其作用機制與擴血管作用相似

，也是通過刺激腺苷酸環(huán)化酶造成血小板內cGMP增加，導致細胞內Ca2濃度降低的

串連反應。有實驗證實，在離體的血小板上清液中，加入類NO物質硝酸鹽時可見到

血小板活性的抑制現(xiàn)象〔15〕，但目前對在活體上NO抑制血小板的凝聚作用還有

爭議〔16〕。

2.4NO對中性粒細胞的影響：NO可抑制多核中性粒細胞向冠脈內皮細胞的粘附與聚

集，減輕內皮炎癥。在貓缺血-再灌注(myocardialischemia-reperfusion,MI/R

)模型，心肌缺血90分鐘無再灌注時增加多核中性粒細胞(PMNs)向內皮細胞的粘附

。再灌注20分鐘PMNs向內皮細胞粘附增加；再灌注270分鐘這種粘附能力進一步增

加。給予L-Arg可顯著減輕PMNs粘附〔17〕。Lefer等〔18〕在研究狗MI/R模型時

亦發(fā)現(xiàn)，NO能顯著減輕中性粒細胞向內皮的粘附，減輕中性粒細胞誘導的冠脈收縮

，從而減輕MI/R損傷。



2.5NO與心肌缺血-再灌注損傷：目前自由基學說和鈣超載學說在心肌缺血-再灌注

損傷中的作用已被大量研究證實。同時許多研究亦表明，再灌注后內皮功能不良而

導致NO釋放減少是參與MI/R損傷的重要環(huán)節(jié)之一〔19〕。許多研究發(fā)現(xiàn)〔20，

21〕，MI/R后NO釋放顯著減少。在貓的MI/R模型，再灌注10分鐘時即可見NO釋

放顯著減少〔22〕。MI/R時，應用NO合成抑制劑減少內源性NO生成，可加重再灌

注損傷；應用NO供體，則減輕再灌注損傷，提示內源性和外源性NO對缺血再灌注損

傷有保護作用[23，24]。

2.6NO與急性心肌梗死：研究兔MI/R損傷模型發(fā)現(xiàn)，NOS對MI/R有保護作用，抑制

NOS活性可使梗死范圍擴大，且這種影響在再灌注之前即已發(fā)生。加用L-Arg可顯著

減少梗死面積〔25〕。湯莉莉等〔26〕在研究犬冠脈阻塞后血漿NO濃度與心肌

梗死范圍的影響時發(fā)現(xiàn)，心肌梗死面積的大小與血漿NO濃度呈顯著的負相關，NO

濃度越低，心肌梗死面積越大，提示NO對缺血后的心肌確實有保護作用。



3.血管系統(tǒng)NO異常治療的研究

NO的代謝異常與冠心病有著密切的聯(lián)系，尋求有效的干預措施對防治冠心病有著重

要的意義。為此，不少國內外的學者作出了不懈的努力和探索。

3.1西藥的應用:

3.1.1降血脂：降血脂的措施包括飲食療法和降脂藥物的使用。低脂肪、低膽固醇

飲食，服用膽固醇合成抑制劑可緩解冠心病的過程，恢復冠心病患者的內皮功能

不全性損害。動物實驗已經(jīng)證實，隨著血膽固醇濃度的下降，動脈血管壁對ACh的

反應性異常有不同程度的恢復,甚至在粥樣斑塊尚未消退之前即改善〔27〕。Leu

ng等〔28〕對25例血膽固醇>6.2mmol/L的男性患者進行定量冠脈造影研究亦有類

似的發(fā)現(xiàn)：入選時冠脈內注入ACh后均表現(xiàn)為收縮反應，血管內徑平均減少21.7%

；在6個月的低脂飲食加消膽胺治療后，血膽固醇水平下降29%，重復注入ACh后冠

脈內徑平均增加616%。Egashira等〔29〕研究了pravastatin對高膽固醇患者冠

脈NO系統(tǒng)的影響，在治療3～9個月后注入ACh，重復定量冠脈造影檢查，發(fā)現(xiàn)除冠

脈收縮明顯減輕外(－80%)，冠脈血流量亦明顯增加(64%),P<0.01。其它有關

lovastatin的研究亦有相同的結論。

3.1.2抗氧化劑的應用：抗氧化劑的應用主要基于NO失活過多的假說。動物實驗已

顯示：在高膽固醇飲食損傷NO系統(tǒng)后，加用氧自由基清除劑聚乙烯-羥乙酸(poly

ethyglycolatSOD，PEG-SOD)或抗氧化劑丙丁酯(probucol)治療，能顯著逆轉

ACh誘發(fā)的血管收縮〔12,25〕。Anderson等〔30〕完成的臨床試驗亦證實了抗氧

化劑的療效，在一組49例高膽固醇血癥的患者中，將患者隨機分為3組：組1(11例

)采用標準的飲食治療，組2(21例)用lovastatin治療，組3(17例)同時用lovasta

tin和probucol治療，分別在入選時和用藥1年后行定量冠脈造影，觀察冠脈內注

入ACh后冠脈內徑的變化，以負值表示收縮。兩次造影內徑的最大變化值分別為：

組1為－14%對－19%，組2為－15%對－6%，組3為－19%對－2%，提示降脂和抗

氧化治療均可改善血管反應性，逆轉內皮NO系統(tǒng)的異常，而且兩者聯(lián)用優(yōu)于單一療

法。

3.1.3NO供體的應用：許多循環(huán)系統(tǒng)疾病可以引起內皮功能障礙，減少NO生成。

NO供體可補充必需的NO，有舒張血管和保護細胞作用，如抑制血小板聚集，抗血

栓形成；抑制中性粒細胞粘附于內皮和被激活，抗炎癥反應；降低微血管通透性

，穩(wěn)定循環(huán)容積；抑制細胞增殖等。低濃度的NO供體對許多疾病有治療作用，主

要包括心肌缺血-再灌注、內臟缺血-再灌注、循環(huán)性休克、腦缺血、血管成形術

后內膜增殖引起的動脈再狹窄、心力衰竭和動脈粥樣硬化等。目前NO供體可分5

個類型：①傳統(tǒng)的硝酸酯類：如硝酸甘油和硝普鈉，呋喃口惡烷類等；②斯德酮

亞胺類(sydnonimines)：如SIN-1、pirsidomine和CAS-936；③含有半胱氨酸的化

合物：如SPM-5185；④取代的青霉胺：如S-亞硝基乙酰青霉胺；⑤親核試劑，亦

稱Nonoates：如SPER/NO和DEA/NO〔31〕。以上各類型NO供體藥物中，以①類硝酸

甘油應用最為廣泛，報導亦最多。

3.1.4L-Arg的應用:L-Arg是細胞合成NO的底物，長期給予L-Arg可減少家兔AS的

嚴重程度。外源性補充L-Arg，具有減輕再灌注心肌損傷、抑制中性粒細胞的粘附

、抑制血小板聚集以及減少心肌缺血-再灌注后的心律失常等作用〔14,17,22,23〕

。因此，理論上補充合成NO的底物L-Arg可能對冠心病患者有益，但目前還未證實

這種療法的有效性，推測可能與機體內缺乏L-Arg的某種前體物質(precursor)有關

〔32〕。

3.2中醫(yī)藥的應用：

3.2.1實驗研究：覃仁安等〔33〕研究中藥米槁心樂滴丸對大鼠心肌缺血-再灌注

損傷的影響時發(fā)現(xiàn)，中藥米槁心樂滴丸具有良好的抗心肌缺血的作用，能明顯抑制

肌酸磷酸激酶(CPK)和乳酸脫氫酶(LDH)的釋放，縮小梗死面積，其作用機制主要是

保護缺血-再灌注時心肌細胞的超氧化物歧化酶活性和提高心肌缺血-再灌注后血

清中NO的水平，從而保護心肌細胞和血管內皮細胞免受缺血性損害。雷燕等〔34

〕的研究表明，主要由紅參、三七組成的愈心痛膠囊在明顯降低麻醉犬急性心

肌缺血時血漿ET水平的同時，又能提高其NO的水平，說明愈心痛膠囊能抑制ET的釋

放，促進NO的生成和釋放，從而實現(xiàn)對缺血心肌的保護作用。李江等〔35〕在研

究茱萸湯對貓急性實驗性心肌缺血的保護作用時發(fā)現(xiàn)，吳茱萸和茱萸湯能部分改善

心肌缺血貓的心電圖變化，減少其血中CPK及LDH的釋放，明顯增加血中NO的濃度，

縮小心肌梗死面積（P<0.01），具有一定的心肌保護作用。同時顯示茱萸湯比單

味吳茱萸的作用強，其機制可能與NO的釋放而擴張冠脈有關。

3.2.2臨床研究：劉紅旭等〔36〕在觀察益氣活血中藥（黃芪30g，黨參30g，黃精

10g，蟄蟲6g，水蛭6g，枳實10g，丹參15g）治療不穩(wěn)定型心絞痛時發(fā)現(xiàn)，獲顯效

的患者血漿NO水平較治療前明顯上升，提示益氣活血法的療效機制可能與改善血管

內皮細胞功能，促進NO釋放有關。譚效鋒等〔37〕用具有活血化瘀作用的中成藥

活血保心沖劑治療冠心病心絞痛120例，發(fā)現(xiàn)活血保心沖劑在改善心絞痛癥狀和

心電圖的同時，能顯著升高患者血漿NOS和NO的水平（P<0.05），提示活血保心沖

劑主要是通過調節(jié)冠心病患者的心血管舒縮因子而發(fā)揮治療作用。王智慧等〔3

8〕采用參麥注射液40ml加5%葡萄糖500ml靜滴，每日1次，療程為2周，治療冠心病

心絞痛，療程前后分別測定患者血清NO的變化，結果發(fā)現(xiàn)，參麥注射液能緩解心絞

痛癥狀，改善缺血心電圖變化，同時能提高冠心病患者血清NO的水平。

參考文獻

〔1〕喻艷林，葛宗成，汪佑霞．測定心絞痛患者血清一氧化氮和超氧化物歧化酶

的意義．中國危重病急救醫(yī)學，1998，10(1)：46-47

〔2〕侯凡，祝善俊，李隆貴，等．充血性心力衰竭患者血漿一氧化氮和內皮素含

量及其臨床意義．中國危重病急救醫(yī)學，1999，11(1)：39-41

〔3〕申源生，朱楚豪，陳伯培，等．急性心肌梗死患者血管活性物質的變化及意

義．中國危重病急救醫(yī)學，1999，11(9)：520-522

〔4〕JonesCJH,DeFilyDV,PattersonJL,etal.Endothelium-depend

entrelaxationcompeteswithα1-andα2adrenergicconstrictioninth

ecanineepicardialcoronarymicrocirculation.Circulation,1993,87:1264

-1274

〔5〕ParentR,AlObaidiM,LavalleeM.Nitricoxideformationcontribute

stoβ-adrenergicdilationofresistancecoronaryvesselsinconsciou

sdogs.CircRes,1993,73:241-251

〔6〕LefroyDC,CrakeT,UrenNG,etal.Effectofinhibitionofnitr

icoxidesynthesisonepicardialcoronaryarterycaliberandcoronaryb

loodflowinhumans.Circulation,1993,88:43-54

〔7〕DinermanTL,LowensteinCJ,SnyderSH.Molecularmechanismsofnit

ricoxideregulation:potentialrelevancetocardiovasculardisease.Circ

Res,1993,73:217-224

〔8〕LuscherTF,WenzeiRR,NollG.Localregulationofthecoronarycir

culationinhealthanddisease:roleofnitricoxideandendothelin.Eur

HeartJ,1995,161(SupplC):51-63

〔9〕TodaN,OkamuraT.Mechanismofneurallyinducedmonkeymesenterica

rteryrelaxationandcontraction.Hypertension,1992,19:161-173[ZK)]

〔10〕[ZK(#]ForstermannU,MuggeA,AlheidU,etal.Selectiveattenuat

ionofendothelium-mediatedvasodilationinatheroaclerotichumancoro

naryarteries.CircRes,1988,62:185-197

〔11〕MinorRL,MyersPR,GuerraR,etal.Diet-inducedatheroaclero

sisincreasesthereleaseofnitrogenoxidefromrabbitaorta.JClinI

nvest,1990,86:2109-2118

〔12〕MuggeA,ElwellJH,PetersonTE,etal.Chronictreatmentwit

hpolyethyleneglycolatedsurperoxidedismutasepartiallyrestoresend

othelium-dependentvascularrelaxationincholesterol-fedrabbits.Circ

Res,1991,69:1293-1301

〔13〕楊小毅，楊永宗，涂玉林，等.硝普鈉對培養(yǎng)的豬主動脈平滑肌細胞增殖的

影響．中國動脈硬化雜志，1995,3(3):229-231

〔14〕JosephAL,WilliamHF.Nitricoxidedonorsinthetreatmentofca

rdiovascularandpulmonarydiseases.AmHeartJ,1995,129:604-616

〔15〕DeCaterinaR.Nitratesasthrombocytefunctioninhibitor.Zeitschrif

tFurKardiol,1994,83:463-475

〔16〕JeanGD,RichardOC,NabeenH,etal.Inhibitoryeffectofnitr

oglycerinandsodiumnitroprussideonplateletactivationacrosisthec

oronarycirculationinstableanginapectoris.AmJCardiol,1995,75:443

-457〔17〕MaXL,WegrichAS,LeferDS,etal.Diminishedbasalnitri

coxidereleaseaftermyocardialischemiaandreperfusionpromotesneu

trophiladherencetocoronaryendothelium.CircRes,1993,72(2):403-414



〔18〕LeferDJ,NakanishiK,JohnstonWE,etal.Antineutrophilandm

yocardialprotectingactionsofanovelnitricoxidedonerafteracute

myocardialischemiaandreperfusionindogs.Circulation,1993,88:2337-2

340〔19〕黃進宇，何炳榮，顏志中，等．培哚普利對大鼠心肌再灌注損傷的保

護作用．中國危重病急救醫(yī)學，1999，11(7)：413-415

〔20〕FukudaH,SawaY,KadobaK,etal.Supplementofnitricoxideatt

enuatesneutrophil-mediatedreperfusioninjury.Circulation,1995,92(Supp

l9)13:Ⅱ413-Ⅱ416

〔21〕EngelmanDJ,WalanabeM,EngelmanRM,etal.Constitutivenitri

coxidereleaseisimpairedafterischemiaandreperfusion.JThoracCa

rdiovascSurg,1995,110:1047-1053

〔22〕HasebeN,ShenYT,VatnerSF.Inhibitionofendothelium-derivedre

laxingfactorenhancesmyocardialstunninginconsciousdogs.Circulatio

n,1993,88(6):2862-2871

〔23〕PablaR,CurtisMJ.EffectsofNOmodulationoncardiacarrhythmia

sintheratisolatedheart.CirculationResearch,1995,77(5):984-992

〔24〕WildhirtSM,DudekRR,SuzukiH,etal.Immunohistochemistryin

theidentificationofnitricoxidesynthaseisoenzymesinmyocardial

infarction.CardiovascularResearch,1995,29:256-531

〔25〕HoshidaS,YamashitaN,IgarashiJ,etal.Nitricoxidesynthase

protectstheheartagainstischemia-reperfusioninjuryinrabbits.JPha

rmacolExperTherapeu,1995,274(1):413-418

〔26〕湯莉莉，劉劍立，傅素貞,等.一氧化氮對家兔冠狀動脈阻塞后血小板活化的

影響．中國病理生理雜志，1997,13(4):421-423，435

〔27〕BenzulyKH,PadgettRC,KaulS,etal.Functionalimprovementp

recedesstructuralregressionofatherosclerosis.Circulation,1994,89:1

810-1818

〔28〕LeungWH,LauCP,WongCK.Beneficialeffectofcholesterol-lowe

ringtherapyoncoronaryendothelium-dependentrelaxationinhyperchole

sterolaemicpatients.Lancet,1993,341:1496-1504

〔29〕EgashiraK,HirookaY,KaiH,etal.Reductioninserumcholester

olwithpravastatinimprovesendothelium-dependentcoronaryvasomotio

ninpatientswithhypercholesterolemia.Circulation,1994,89:2519-2524



〔30〕AndersonTJ,MeredithIT,YeungAG,etal.Efficacyofpamidro

nateinreducingskeletaleventsinpatientswithadvancedmultiplemy

eloma.NEnglJMed,1995,332:488-497

〔31〕AllanMLefer,DaudJLefer.Therapeuticroleofnitricoxidedonor

sinthetreatmentofcardiovasculardisease.DrugsoftheFuture,1994,1

9(7):665-672

〔32〕葉林書，江朝光，李功守.一氧化氮與冠心病.臨床薈萃，1996,41(1):4-6

〔33〕覃仁安，孫學惠,邱德文,等.米槁心樂滴丸對大鼠心肌缺血再灌注損傷氧自

由基和血清一氧化氮的影響．中國中西醫(yī)結合雜志,1997,17(9):550-552

〔34〕雷燕，劉建勛，周亞偉,等.愈心痛膠囊對急性心肌缺血犬血漿內皮素和血清

一氧化氮的影響.中國中西醫(yī)結合雜志,1996,16(5):289-291

〔35〕李江，邱德文，隋艷華，等．茱萸湯對貓急性實驗性心肌缺血的保護作用．

貴陽中醫(yī)學院學報，1998，20（3）：56-58

〔36〕劉紅旭，鄧新榮，金玫，等.不穩(wěn)定性心絞痛患者血漿內皮素、一氧化氮水

平及中藥治療的影響．中國中西醫(yī)結合雜志，1996，16（10）：585-587

〔37〕譚效鋒，田菲．活血保心沖劑對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病心絞痛患者血N

O及心血管調節(jié)肽的影響．中國中西醫(yī)結合急救雜志，1999，6（2）：56-58

〔38〕王智慧，孫?。畢⒚}注射液治療心絞痛的臨床研究及其對一氧化氮的影響．

中國老年學雜志，1998，18（6）：333-335