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【摘要】目的探討抑郁對不穩(wěn)定型心絞痛(USP)患者擇期經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)后氯吡格雷藥物反應的影響。方法選取240例成功行PCI術的患者,分為抑郁組(117例)和非抑郁組(123例),PCI術前2h給予氯吡格雷600mg頓服,術后75mg/d維持。分別于術前1d內,術后1d、5d和1個月采血,以比濁法測定血小板凝集率(PAG),流式細胞儀測定血小板表面P選擇素(CD62P)水平;比較兩組患者隨訪12個月的重要心血管事件和非致死性卒中發(fā)生率。結果PCI術前抑郁組比非抑郁組有較高的血小板聚集率(q=6.7613,P<0.01)和P選擇素水平(q=5.9827,P<0.01),并且抑郁程度和血小板反應性存在線性關系(r=0.513,P<0.05)。術后1d,5d兩組比較,血小板聚集率(q=7.9837,P<0.01;q=6.8931,P<0.01)和P選擇素水平差異有統(tǒng)計學意義(q=11.8960,P<0.01;q=7.4420,P<0.01),并且氯吡格雷抵抗率兩組差異有統(tǒng)計學意義(χ2值為6.853,P=0.009;χ2值為8.455,P=0.004),術后1個月持續(xù)抑郁組仍有較高的氯吡格雷抵抗率(χ2值為4.861,P=0.027)。結論抑郁增強血小板凝集率和血小板活化程度,影響患者氯吡格雷藥物反應。

【關鍵詞】不穩(wěn)定型心絞痛;經(jīng)皮冠狀動脈介入治療;血小板聚集率;血小板P選擇素;抑郁

【Abstract】ObjectiveToevaluatethesignificanceofdepressionontheeffectofdepressionontheantiplateleteffectofclopidogrelinpatientswithUSPtreatedwithelectivePCI.MethodsThestudygroupconsistedof240patientswithUSPtreatedwithelectivePCIthatwasdividedintotwogroups:GroupA-117patientswithdepression,including81persistentlydepressedpatientsand36remittentdepressedpatients,groupB-123persistentlynondepressedpatients,andthecontrolgroupconsistedof20healthysubjects.AnADP-inducedlight-transmittanceaggregometry(ChronologCorp,USA)wasusedtomeasuretheantiplateleteffectofclopidogrel,andtheactivatedplateletsCD62Pwasstudiedbyflowcytometry.Allofthemweremeasuredatbaselineandat1day,5dayand1monthafterPCIrespectively.ResultsPreproceduralplateletaggregationandCD62Pwerehigherinpatientswithdepressionthanthoseinpatientswithoutdepression.Post-procedurallevelsatday1and5dayshowedamoredecreaseinpatientswithoutdepressionthanindepressionpatientscomparedwithpreprocedurallevels.ThePatientswithdepressionshowedmoreclopidogrelresistancethanpatientswithoutdepressionat1dayand5dayafterPCI.Furthermore,clopidogrelresistancewasstillfoundsignificantlyhigherinpersistentlydepressedpatientsat1monthafterPCI.ConclusionPatientswithUSPsufferingfromdepressionshowenhancedintravascularplateletactivation,increasedclopidogrelresistance.

【Keywords】

UnstableAnginaPectoris;PercutaneousCoronaryIntervention;PAG;CD62P;Depression

氯吡格雷和阿司匹林的雙連抗血小板治療是介入術后的基礎用藥。雖然氯吡格雷被證明在減少血栓事件方面有效,但臨床仍有1%~2%的急性或亞急性血栓事件發(fā)生,其發(fā)生與氯吡格雷治療的低反應性或氯吡格雷抵抗相關。急性冠脈綜合征患者容易合并抑郁,并增強血小板活化和炎癥反應[1],而血小板活化程度與氯吡格雷抵抗相關[2]。我們通過測定血小板凝集率和血小板表面CD62P來作為研究氯吡格雷藥物反應性和血小板活性的標志物,評估抑郁對不穩(wěn)定型心絞痛患者擇期PCI術后氯吡格雷藥物治療反應性的影響。

1資料與方法

1.1臨床資料選取2007年8月至2008年9月在本市兩家三甲醫(yī)院(青島大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院,第二附屬醫(yī)院)住院患者,簽訂知情同意書。不穩(wěn)定型心絞痛診斷標準參照內科學,排除嚴重心衰、嚴重肝病、腎病、嚴重感染、外周血管病變、血液系統(tǒng)疾病及各種惡性腫瘤患者,并且排除變異型心絞痛、急性心梗(48h內)、近期腦卒中事件(3個月內),以及30d內進行的抗凝或抗血小板治療(阿司匹林除外)。

1.2抑郁診斷標準BECK抑郁自評問卷第二版(BDI-II)作為心理行為評測方法。術前及術后1個月BDI評分0~4分入非抑郁組,術前及術后1個月BDI評分高于10分患者入持續(xù)抑郁組,術后1個月BDI評分0~4分患者入一過性抑郁組,術前BDI評分0~4分,而術后1個月BDI評分高于10分患者為術后抑郁,給予排除。BDI總分≥10為輕度,中度抑郁,≥30為重度抑郁。最后由精神科專業(yè)醫(yī)師依據(jù)《中國精神疾病分類與診斷標準第3版(CCMD-3)》,進行確診及分度。

入選282名患者,排除及失訪42名(應答率85.1%),240名患者最終完成隨訪:持續(xù)抑郁組為81例,一過性抑郁組36例;非抑郁組123例。建立實驗組(抑郁組117例)和對照組(非抑郁組123例),兩組在基本情況方面構成匹配。正常對照組20例,男12例,女8例,為健康自愿者。

1.3試驗方法分別于術前1d內,術后1d,5d和術后1個月,用8號針管從肘淺靜脈抽取6ml靜脈血,混有組織液的前2ml棄去不用。將2ml靜脈血注入枸櫞酸鈉抗凝(1∶9)的真空采血管混勻,混勻時手法輕柔,以減少人工血小板激活。正常對照組于入院后第2天抽取清晨空腹血檢測血小板聚集率和P選擇素。

1.4實驗步驟儀器為美國庫爾特公司生產的CoulterEpicsXL流式細胞儀。試劑①CD62PPE(藻紅蛋白標記的抗P-選擇素的McAb),CD61Per-CP(葉綠素標記的血小板糖蛋白Ⅲ的McAb)和MouseIgGPE(藻紅蛋白標記的鼠IgG)均購自美國BD公司;②固定液,1%多聚甲醛(PFA),購自美國Sigma-Aldrich公司;③0.2mmol/L的ADP,購自美國Biopool公司;④38g/L枸櫞酸鈉抗凝劑。

1.4.1血小板聚集率的檢測取血2ml(1∶9枸櫞酸鈉抗凝),盡快(從抽取血樣至樣本檢測不超過1h)送本院中心試驗室,以800r/min低速離心10min,取上層富含血小板血漿(PRP)10μl,加入10μlADP混勻,再以3000r/min離心10min,取去血小板血漿(PPP)作空白對照,置入血小板聚集率分析儀中,以比濁法分析,得每份標本的血小板聚集率,結果用聚集百分率表示。

1.4.2P選擇素的檢測:使用正常未受激活的血標本平行做質量控制。試管內加入50mlADP,枸櫞酸鈉抗凝靜脈血450ml,輕輕搖勻,室溫孵育5min。每一標本作2管(Falcon管),包括對照管和試驗管:對照管加入小鼠IgGPE和CD61Per-CP,實驗管加入CD62PPE和CD61Per-CP,上述對照及抗體各加入10μl,血標本各加入5ml。室溫暗處孵育15~20min,立即加入2~8℃的1%多聚甲醛溶液1mL,充分混勻,置于2℃~8℃冰箱內固定30min,24h內上機檢測。根據(jù)前向角散射(FSC)與側向角散射(SSC)的散點圖,采用設門技術(gating)圈出欲分析的血小板群體,FSC和SSC均選擇Log方式,以CD61:Per-CP和SSC雙參數(shù)設門,檢測CD62P陽性血小板的百分率,共檢測10000個血小板,將光散射及熒光數(shù)據(jù)存入硬盤,測試完后分析結果。加樣時,謹防標本殘留管壁,以免影響結果。

1.5氯吡格雷抵抗定義在5μmol/LADP誘導下,基線值與使用氯吡格雷后最大血小板聚集率的差值≤10%,作為氯吡格雷抵抗定義[3]。

1.6統(tǒng)計學方法計量資料以(x±s)表示,組間差異分析用單因素方差分析,組內配對資料采用t檢驗,計數(shù)資料組間差異采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。兩變量相關分析采用Pearson相關分析。

2結果

2.1PCI術后,抑郁組的BDI評分術后有逐漸下降的趨勢,患者的血小板反應性亦逐漸降低,提示術后患者的抑郁程度得到改善,并可能影響到血小板反應性。對BDI評分和血小板聚集率做兩變量相關分析,兩者存在線性關系(r=0.513,P<0.05)。持續(xù)抑郁組手術前后的評分及抑郁程度均較高,并且逐漸下降的趨勢不明顯。見表1。

表1

PCI前后各組BDI評分的比較(x±s)

組別術前術后1d術后5d術后1月

非抑郁組3.15±1.732.74±1.862.65±1.832.71±1.67

抑郁組23.50±12.3618.79±11.2715.18±12.1113.84±10.73

持續(xù)性抑郁組25.69±10.1719.44±10.6217.26±10.0316.26±8.31

一過性抑郁組17.31±5.1712.94±5.428.00±4.936.55±3.44

注:術前與術后不同時間各組評分比較,P<0.05;術后1d與術后5d,1月各組評分比較,P<0.05

2.2血小板聚集率的比較血小板聚集率基線值的各組比較,抑郁組有較高的血小板反應性(F=20.54,q=7.2430,P<0.01;q=6.7613,P<0.01)。術后1d、5d,各組的血小板聚集率均明顯下降,提示增強的血小板抑制,與非抑郁組比較,抑郁組仍有較高的血小板反應性(F=17.25,q=7.9837,P<0.01;F=19.26,q=6.8931,P<0.01)。術后1月,持續(xù)抑郁組與非抑郁組比較血小板反應性差異有統(tǒng)計學意義(F=3.50,q=4.3124,P<0.05)。符合氯吡格雷抵抗標準的患者在術后1d最多,抑郁組與非抑郁組比較差異有統(tǒng)計學意義(非抑郁組24.4%,抑郁組40.2%,χ2值為6.853,P=0.009<0.01)。1個月后,持續(xù)性抑郁組發(fā)生氯吡格雷抵抗者仍多于非抑郁組(非抑郁組14.6%,持續(xù)抑郁組27.2%,χ2值為4.861,P=0.027<0.05)。資料見表2,3。

表2PCI前后各組5μmol/LADP誘導血小板聚集率變化(x±s,%)

組別術前術后1d術后5d術后1月

正常組39±17---

非抑郁組59±1637±1632±1431±15

抑郁組69±1748±1641±1635±14

持續(xù)性抑郁組70±1651±1347±1337±12

一過性抑郁組66±1445±1337±1233±12

注:非抑郁組與抑郁組及亞組比較,P<0.05;術前與術后不同時間各組比較,P<0.05;術后1d與術后5d,1月各組評分比較,P<0.05;術后5d與術后1月各組評分比較,P<0.05;“-”代表未作檢測

表3

PCI后各組氯吡格雷抵抗率變化(例,%)

組別術后1d術后5d術后1月

非抑郁組30(24.4%)21(17.1%)18(14.6%)

抑郁組47(40.2%)39(33.3%)28(23.9%)

持續(xù)性抑郁組32(39.5%)28(34.6%)22(27.2%)

一過性抑郁組15(41.7%)11(30.6%)6(16.7%)

注:非抑郁組與抑郁組比較,P<0.05;非抑郁組與抑郁組亞組比較,P<0.05

2.3P選擇素水平的比較兩組患者P選擇素基線值差異有統(tǒng)計學意義(F=21.77,q=5.9827,P<0.01),PCI術后1d、5dP選擇素水平均較術前明顯下降,抑郁組與非抑郁組比較存差異有統(tǒng)計學意義(F=35.27,q=11.8960,P<0.01;F=12.90,q=7.4420,P<0.01)。術后1月,持續(xù)抑郁組P選擇素水平仍高于對照組(F=2.99q=3.8532,P<0.05),見表4。

表4

PCI前后各組P選擇素水平變化(x±s,%)

組別術前術后1d術后5d術后1月

正常組33±12---

非抑郁組55±1724±1521±1322±12

抑郁組64±1740±1630±1425±14

持續(xù)性抑郁組67±1643±1331±1327±13

一過性抑郁組62±1635±1326±1222±11