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自身免疫性肝炎范文第1篇

誘發(fā)自身免疫性肝炎(AIH)的藥物目前只檢索到干擾素、他汀類藥物、米諾環(huán)素、氯美辛和英夫利昔單抗。

干擾素干擾素是DAIH較常見的誘因,筆者檢索到10例個(gè)案報(bào)道,這些患者從使用干擾素到發(fā)生肝損害的時(shí)間為6周～5年不等,臨床主要表現(xiàn)為氨基轉(zhuǎn)移酶升高,IgG升高,抗核抗體(ANA)或抗肝腎微粒體抗體(抗LKM)強(qiáng)陽性,使用免疫抑制劑治療有效。

調(diào)脂藥筆者檢索到6例他汀類調(diào)脂藥誘發(fā)AIH的報(bào)道,均符合國際AIH協(xié)作研究組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn),提示他汀類藥物對有遺傳易感性患者可以觸發(fā)嚴(yán)重的進(jìn)展性AIH。

抗菌藥米諾環(huán)素為高效、速效、長效的半合成四環(huán)素類衍生物,常用于痤瘡的治療,并且療程可長達(dá)數(shù)月至數(shù)年。近幾年發(fā)現(xiàn)長期使用米諾環(huán)素后,可以誘發(fā)一些異常的自身免疫反應(yīng),導(dǎo)致肝炎、關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡,筆者共檢索到米諾環(huán)素誘發(fā)的AIH病例29例,近半數(shù)患者發(fā)病前用藥時(shí)間>12個(gè)月,部分患者停藥后好轉(zhuǎn),1/3患者應(yīng)用潑尼松或聯(lián)合免疫抑制劑治療,2例患者行肝移植(其中1例死亡,1例15歲男孩2年后肝功能仍不正常,并已有肝硬化的表現(xiàn))。

其他抗菌藥物誘發(fā)AIH者少見。1例25歲男性患者在使用吡嗪酰胺和利福平治療肺結(jié)核幾個(gè)月后出現(xiàn)急性肝炎癥狀,診斷為DAIH和自身免疫性甲狀腺炎,停用抗結(jié)核藥5個(gè)月后,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和甲狀腺功能均恢復(fù)正常。1例11歲女童因服用多西環(huán)素肝穿刺診斷為DAIH。停用多西環(huán)素,口服尼松龍和硫唑嘌呤2年后治愈。1例35歲女性因腹瀉服奧硝唑6天后誘發(fā)了肝活檢,診斷為自身免疫性肝炎,用潑尼松龍治療2個(gè)月后肝功能恢復(fù)正常,繼續(xù)使用糖皮質(zhì)激素2年余。1例57歲的乙型肝炎病毒攜帶者因治療甲癬服用特比萘芬12周后出現(xiàn)肝損害,并逐漸發(fā)展為肝衰竭,結(jié)合肝穿刺病理檢查,該例患者的肝損害為特比萘芬誘發(fā)的AIH。

氯美辛國外對1家醫(yī)院肝膽消化科9年來30例氯美辛導(dǎo)致的藥物性肝損害資料進(jìn)行回顧性分析,其中60%的患者查到ANA或抗平滑肌抗體(ASMA),80%的患者血清IgG抗體增加,認(rèn)為氯美辛所致的肝損傷主要是自身免疫性肝損害,患者的服藥時(shí)間是450天(中位數(shù)),主要表現(xiàn)為黃疸、乏力、體重減輕和血小板減少。3/4的患者病理改變?yōu)楦渭?xì)胞變性,1/4的患者病理改變?yōu)槟懼龇e,其中3例死亡。

英夫利昔單抗英夫利昔單抗是腫瘤壞死因子的單克隆抗體,近年常用其治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎。筆者檢索到3例英夫利昔單抗治療銀屑病關(guān)節(jié)炎引起AIH的報(bào)道,患者均為女性。

其他引起AIH的藥物還有伊馬替尼2例,鹽酸哌甲酯、丙硫氧嘧啶、炔雌醇、醋酸環(huán)丙孕酮、甲肝疫苗、福辛普利鈉、褪黑素各1例,復(fù)方中藥制劑2例。另有文獻(xiàn)報(bào)道,氟烷、替尼酸、雙肼屈嗪等也可引發(fā)以免疫損傷為主的藥物性肝炎。

DAIH的臨床表現(xiàn)

藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎的臨床表現(xiàn)與其他散發(fā)性自身免疫性肝炎的臨床表現(xiàn)相似,常常在服藥后隱匿發(fā)生,一般發(fā)生在用藥2～24個(gè)月或更長時(shí)間,其發(fā)生與藥物劑量無關(guān),80%～90%的發(fā)病者為女性,臨床表現(xiàn)包括乏力、惡心、厭油膩、嗜睡、腹部不適、腹瀉、黃疸和肝脾大等。常伴有發(fā)熱,多發(fā)的對稱性的關(guān)節(jié)疼痛,皮疹等肝外系統(tǒng)表現(xiàn),部分患者停藥后可緩解,但也有患者停藥后病情仍進(jìn)展,少數(shù)可進(jìn)展為肝硬化,如果再次用藥(或用同類藥物)發(fā)病間隔明顯縮短。

阿托伐他汀、丙硫氧嘧啶、英夫利昔單抗、氯美辛和特比萘芬等藥物有引起自身免疫性肝衰竭的報(bào)道,這些患者從開始服藥到出現(xiàn)癥狀的時(shí)間為3～9個(gè)月,除自身免疫性肝炎的典型表現(xiàn)外,還有意識(shí)障礙、穢語、肝臭、腹水、出血傾向等,甚至導(dǎo)致死亡。

自身免疫性肝炎范文第2篇

【關(guān)鍵詞】 自身免疫性肝炎 診斷 觀察

1臨床資料

西京醫(yī)院消化內(nèi)科200001/200612收治的自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis， AIH）患者28(男11，女17)例，年齡15～73（平均41.8±14.5）歲. 患者排除了病毒、藥物、乙醇性和遺傳代謝性肝病. AIH的診斷均根據(jù)美國肝病學(xué)會(huì)2002年發(fā)表的AIH臨床指南列舉的診斷條件做出診斷［1］. 28例AIH患者中乏力25例(89.3%)，納差26例(92.9％)，腹脹16例(57.1%)，發(fā)熱8例(28.6%)，惡心20例(71.4%)，皮膚黏膜黃染22例(78.5%)，肝臟增大8例(28.6%)，蜘蛛痣（＋）10例(35.7%)，腹水6例(21.4%)，消化道出血1例(3.6%). 伴有肝外表現(xiàn)5例(17.9%). 肝功能各項(xiàng)生物學(xué)指標(biāo)及自身抗體檢測由西京醫(yī)院臨檢中心統(tǒng)一完成. 超聲引導(dǎo)下行肝穿刺，標(biāo)本分別用100 mL/L的福爾馬林固定，石蠟包埋， HE染色，鏡檢. 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 10.0軟件，進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn). 結(jié)果28例主要表現(xiàn)為肝功能指標(biāo)普遍異常: ALT (212.4±49.6) U/L， AST (113.7±95.3) U/L， TBil (97.1±94.4) μmol/L， DBil (48.0±30.0) μmol/L， ALP (347.4±313.0) U/L， γGT (229.1±226.0) U/L， 球蛋白(48.6±6.4) g/L. 26例患者做了自身抗體檢測，22例患者自身抗體陽性，其中抗核抗體(ANA)陽性19例(86.4%)，抗平滑肌抗體3例(13.6%)，合并SSA 2例(9.1%)，合并AMA 1例(4.5%). 未見抗SLA/抗LP抗體陽性患者. 11例病檢結(jié)果可見匯管區(qū)有淋巴細(xì)胞，漿細(xì)胞浸潤，肝細(xì)胞可見散在的灶性壞死或碎屑樣壞死，脂肪變性較少見，肝細(xì)胞界板不清，有纖維組織侵入(圖1). 19例采用強(qiáng)的松治療，治療3 mo后，16例(84.2%)乏力，黃染明顯改善，轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、堿性磷酸酶明顯下降.

2討論

AIH是一種肝臟的特殊炎性反應(yīng). 其確切病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為是自身免疫、遺傳與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果. AIH好發(fā)于女性，臨床起病隱匿，癥狀、體征與一般病毒性肝病極易混淆，也以納差、乏力、惡心、腹脹、皮膚黏膜黃染、肝脾增大、蜘蛛痣和腹水等為主. 同時(shí)，AIH常伴有多種自身免疫性疾病的表現(xiàn)，如甲亢、關(guān)節(jié)炎、銀屑病等易出現(xiàn)誤診，這些肝外體征的出現(xiàn)也表明AIH患者通常免疫功能異常［2］.

臨床上，AIH患者肝功明顯異常，但以免疫球蛋白，ALP及γGT明顯增高，提示免疫球蛋白，ALP及γGT異?？梢宰鳛锳IH診斷的參考依據(jù). 此外，自身抗體可作為AIH診斷的特殊標(biāo)志，也用作AIH分型的標(biāo)準(zhǔn)［3］. 本組病例中22例患者自身抗體陽性，其中以Ⅰ型多見，約19例 (86.4%)；Ⅱ型3例(13.6%)，且該型肝外表現(xiàn)較Ⅰ型更為多見，本組病例中未見Ⅲ型. 此外，AIH患者還伴有其它自身抗體陽性，如SSA 2例(9.1%).

肝活檢也是診斷AIH的一個(gè)輔助指標(biāo)，AIH在組織學(xué)有一定的特點(diǎn)：以淋巴細(xì)胞浸潤為主的界板性肝炎（即碎屑樣壞死）；伴或不伴小葉性肝炎，嚴(yán)重病例可出現(xiàn)肝細(xì)胞呈玫瑰花結(jié)樣改變或小結(jié)節(jié)性肝細(xì)胞再生［4］. 本組11例病檢結(jié)果基本符合上述特點(diǎn).

對免疫抑制劑治療有效是AIH的特點(diǎn)之一［5］. 經(jīng)皮質(zhì)激素或其它免疫抑制劑正規(guī)治療后，患者臨床表現(xiàn)、生化等各方面的損害可以得到明顯緩解，支持該病是與自身免疫性疾病有關(guān)的肝炎.

參考文獻(xiàn)

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自身免疫性肝炎范文第3篇

自身免疫性肝炎是原因不明的肝臟炎性病變。金實(shí)教授認(rèn)為，自身免疫性肝炎病機(jī)關(guān)鍵為肝絡(luò)郁滯，擬流氣和絡(luò)為治療大法，疏清化補(bǔ)為具體治法，經(jīng)驗(yàn)獨(dú)到，療效顯著。

【關(guān)鍵詞】 自身免疫性肝炎 流氣和絡(luò) 疏清化補(bǔ) @金實(shí)

自身免疫性肝炎(AIH)是一種病因不明的以高球蛋白血癥、有多種自身抗體和匯管區(qū)呈碎屑樣壞死為特征的肝臟炎癥性病變。本病女性多見，起病多緩慢，病程一般超過6個(gè)月，癥狀輕重不一，常伴有肝外表現(xiàn)。目前對該病的病因本質(zhì)知之甚少，西醫(yī)治療效果不佳。

金實(shí)教授從事肝病、風(fēng)濕病等臨床診治研究近40載，運(yùn)用中醫(yī)藥治療自身免疫性肝炎有獨(dú)到之處，療效確切。筆者有幸侍診，獲益頗多，現(xiàn)將其經(jīng)驗(yàn)整理如下。

1 肝絡(luò)郁滯為病機(jī)關(guān)鍵

按自身免疫性肝炎的臨床表現(xiàn)，該病應(yīng)歸于中醫(yī)學(xué)“黃疸”“脅痛”等范疇。金實(shí)教授認(rèn)為，其病機(jī)關(guān)鍵為肝絡(luò)郁滯，證屬本虛標(biāo)實(shí)?；颊咭蚨喾N原因?qū)е職庋庩柼潛p，正氣虛弱，復(fù)感濕熱、疫毒之邪，肝絡(luò)郁滯而發(fā)病。濕毒之邪最易留戀，正虛邪戀，故病情遷延，纏綿難愈；氣機(jī)郁滯日久，血運(yùn)不暢，又可形成瘀血，終成本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜的證候。故郁、濕、毒、瘀是本病之原，臟腑功能失調(diào)是本病之象，氣血陰陽虛弱是本病之本，肝絡(luò)郁滯是病機(jī)之重要環(huán)節(jié)。

2 流氣和絡(luò)為治療大法

金實(shí)教授認(rèn)為，人體之免疫功能貴在平衡穩(wěn)定，故立“流氣和絡(luò)”之法治療此病。即運(yùn)用疏肝理氣、活血和絡(luò)法以流順氣機(jī)，和暢肝絡(luò)，進(jìn)而祛除濕、毒、瘀諸邪，則氣順絡(luò)暢，氣血陰陽平衡，疾病痊愈。本病虛實(shí)夾雜，正虛邪戀，治療應(yīng)扶正以祛邪，但金教授認(rèn)為本病貴在通，而不重在補(bǔ)，故用藥重輕靈，忌蠻補(bǔ)壅滯，即從“謹(jǐn)察陰陽所在而調(diào)之，以平為期”，“疏其血?dú)?，令其條達(dá)而致和平”立法。

3 疏清化補(bǔ)為具體治法

“流氣和絡(luò)”法具體體現(xiàn)在疏、清、化、補(bǔ)4法。

“疏”即指疏肝解郁。肝主疏泄，性喜條達(dá)，肝臟受病，主要表現(xiàn)在于肝氣不得疏泄，郁勃不暢，病在氣分。木郁達(dá)之，金教授喜用小柴胡湯條達(dá)肝木。因?yàn)椴窈詼厣ⅲ砸擞眯×?6～8 g)，以防其劫肝陰之弊。

“清”即指清肝瀉火、清熱解毒。金教授認(rèn)為清熱解毒不可過于苦寒，否則冰遏邪氣，損傷清陽，濕邪不化，致黃疸不退，故常用夏枯草、牡丹皮、山梔子、垂盆草、連翹、蒲公英、黃芩之屬。即使患者火毒明顯，需用黃連、黃柏等苦寒之品時(shí)，亦應(yīng)配伍甘寒養(yǎng)陰之品，如用生石膏以保肝護(hù)胃。

“化”是指芳香化濕、淡滲利濕、活血化瘀。金教授喜用白蔻仁、藿香、石菖蒲等芳化濕濁，或配伍薏苡仁、茯苓、澤瀉等以淡滲利濕，使?jié)裥皬男”闳?，少用蒼術(shù)等苦溫燥濕之屬。該病纏綿難愈，久病入絡(luò)，常有肝絡(luò)瘀阻之征象，金教授擅用莪術(shù)、姜黃、丹參、赤芍等平和之味，活血化瘀而不傷正，并常與理氣藥合用，二者相輔相成，使瘀去血行，血?dú)鈼l達(dá)。

“補(bǔ)”指柔養(yǎng)肝陰。肝病郁久自戕，木失濡潤，癥見脅痛隱隱，有時(shí)脹痛，頭目昏眩等。金教授強(qiáng)調(diào)補(bǔ)肝需柔潤，喜用芍藥甘草湯，取芍藥、甘草酸甘化陰，直入肝臟，補(bǔ)其虛而制其火，并配合南北沙參、天冬、麥冬、女貞子、旱蓮草滋養(yǎng)肝腎之陰。

4 以辨證為基礎(chǔ)

結(jié)合運(yùn)用現(xiàn)代中藥研究成果，金教授臨證時(shí)，重視辨證施治，同時(shí)結(jié)合現(xiàn)代中藥研究的進(jìn)展，根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)，加入調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的藥物。如抑制體液免疫反應(yīng)常用桃仁、丹參、莪術(shù)、梔子等;提高吞噬細(xì)胞功能用白花蛇舌草、蒲公英等；增強(qiáng)T細(xì)胞功能，促進(jìn)蛋白代謝，改善肝功能用黃芪、黨參、當(dāng)歸、茯苓、女貞子等；保護(hù)肝臟和降酶用連翹、垂盆草、田基黃等；利膽退黃用茵陳、大黃、赤芍、郁金等。臨證時(shí)選用2～3味，借以增強(qiáng)療效。

此病多有熱毒之邪留伏，故金教授在治療時(shí)，藥味平和，稍有偏涼，極少用溫補(bǔ)之法，恐助邪毒復(fù)燃。用藥宜輕靈，忌苦寒阻遏，蠻補(bǔ)壅滯，燥濕動(dòng)火，攻劫傷正。于疏肝解郁的基礎(chǔ)上合用清、化、補(bǔ)之法，隨證有所側(cè)重，做到清熱、解毒、化濕不傷脾胃，理氣化瘀而不傷正，使全身氣機(jī)通暢，陰平陽秘，濕化毒去、正氣自復(fù)，疾病乃愈。

自身免疫性肝炎范文第4篇

【摘要】

目的 采用ELISA檢測方法，初步探討人高遷移率族蛋白B1(HMGB1)與自身免疫性肝炎(AIH)發(fā)病的相互作用關(guān)系。方法 將純化的HMGB1蛋白，包被ELISA檢測微孔板，檢測AIH患者和健康獻(xiàn)血員的血清分別165份和69份，分析比較AIH患者和健康獻(xiàn)血員的血清中抗HMGB1抗體的分泌情況。結(jié)果 AIH患者血清中抗HMGB1抗體的陽性率明顯高于健康獻(xiàn)血員(78.7% VS 50.7% ，P

【關(guān)鍵詞】 高遷移率族蛋白B1 自身免疫性肝炎 ELISA

Abstract:

Objective Adaption the method of ELISA， investigation the relationship between the human high mobility group box-1 protein (HMGB1) and autoimmune hepatitis (AIH). Methods Coating the microwell plate using purified HMGB1 protein， detection the serum of the 165 AIH and 69 healthy respectively. Comparison the level of Anti-HMGB1 antibody in AIH and the healthy. Results The positive ratio of Anti-HMGB1 antibody in AIH more than that in healthy (78.7% VS 50.7% ，P

Keywords:high mobility group box-1 protein （HMGB1）；autoimmune hepatitis（ AIH）；ELISA

血循環(huán)中自身抗體的檢測是自身免疫性肝炎(AIH)診斷和分型的主要依據(jù)。但自身抗體的檢測并不能完全排除其他原因引起的肝臟病變，藥物性肝炎、病毒感染等也可產(chǎn)生相應(yīng)的自身抗體[1]。高遷移率族蛋白 (HMG)是存在于真核生物細(xì)胞內(nèi)的一類非組蛋白染色體結(jié)合蛋白[2]。研究顯示HMGB1是p-ANCA的一種新型靶抗原分子，AIH患者體內(nèi)抗HMGB1抗體的陽性率達(dá)89%;在p-ANCA陽性的AIH患者體內(nèi)，抗HMGB1抗體的陽性率為96%，兩者具有很好的相關(guān)性[3]。本實(shí)驗(yàn)將前期實(shí)驗(yàn)純化所得的HMGB1蛋白[4]，包被ELISA檢測微孔板，檢測AIH患者的血清共計(jì)165份，分析比較AIH患者和健康獻(xiàn)血員的血清中抗HMGB1抗體的分泌情況，初步探討HMGB1蛋白與AIH發(fā)病的相互作用關(guān)系。

1　材料和方法

1.1　標(biāo)本來源　收集302醫(yī)院2002年至2006年臨床診斷為AIH患者的血清共計(jì)165份，健康獻(xiàn)血員的血清由302醫(yī)院輸血科提供。

1.2　主要試劑　人重組HMGB1蛋白，小鼠抗人HMGB1抗體購自美國Sigma公司。辣根過氧化物酶標(biāo)記羊抗人IgG，辣根過氧化物酶標(biāo)記羊抗鼠IgG由解放軍302醫(yī)院病毒研究室提供。顯色液A液、B液、終止液購自北京科衛(wèi)臨床診斷試劑公司。枸櫞酸鹽緩沖液(0.01M pH6.0)，抗體稀釋液，DAB Kit(20×)購自北京中杉生物技術(shù)公司。

1.3　ELISA試驗(yàn)步驟　將純化所得HMGB1蛋白與CB包被液按1∶200的比例混勻，加入微孔板中，每孔加入100μl，4℃靜置過夜孵育。用PBST洗滌液洗板2次。每孔加100μl封閉液，37℃孵育封閉1h。用PBST洗滌液洗板2次。每孔加入(50-100)μl待測血清樣品稀釋液(血清稀釋比例為1∶100)，37℃孵育45min。PBST洗滌液洗板5次。依次在每孔中加顯色液A液、B液各50μl，混勻，37℃避光孵育10min。依次在每孔中加入終止液50μl，混勻。酶標(biāo)儀對空白孔調(diào)零，單波長450nm讀取各孔的OD值。

1.4　統(tǒng)計(jì)學(xué)處理　采用CHISS統(tǒng)計(jì)軟件，數(shù)據(jù)采用卡方檢驗(yàn)和直線相關(guān)分析。

2　結(jié)果

規(guī)定OD值大于2×cut off值的為陽性結(jié)果。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果顯示，AIH患者血清中抗HMGB1抗體的陽性率明顯高于健康獻(xiàn)血員(78.7% VS 50.7% )(x2=18.4286 ，P

3　討論

AIH是一種肝臟的炎癥性疾病，特點(diǎn)為具有肝病和(或)非特異性的體質(zhì)性臨床表現(xiàn)，血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高，血液循環(huán)中可檢測到一些非器官特異和肝特異的自身抗體，并且伴有高丙種球蛋白G(IgG)血癥[5]。AIH病因尚不清楚，目前多認(rèn)為可能與遺傳因素或病毒感染后通過分子模擬機(jī)制誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生自身免疫反應(yīng)有關(guān)[5，6]。HMG是存在于真核生物細(xì)胞內(nèi)的一類非組蛋白染色體結(jié)合蛋白，HMG又分為HMGA、HMGB、HMGN家族[2]。已有研究顯示HMGB1與AIH的發(fā)展轉(zhuǎn)歸有關(guān)[3]。AIH患者體內(nèi)抗HMGB1抗體滴度較PBC、慢性乙型和丙型肝炎患者的要高。并且將HMGB1與AIH血清預(yù)混可導(dǎo)致p-ANCA抗體滴度的顯著下降[3]。以上均提示HMGB1是AIH的一種新型靶抗原。ANA、SMA陽性雖然是典型的Ⅰ型AIH的血清學(xué)標(biāo)志，但無論是抗體滴度還是抗體活性都不能作為疾病嚴(yán)重性或疾病進(jìn)展的準(zhǔn)確性標(biāo)志[7]?，F(xiàn)有的研究資料表明抗HMGB1抗體是獨(dú)立于ANA、SMA而單獨(dú)存在的，與AIH及其合并的肝硬化、PBC和PSC較ANA、SMA等傳統(tǒng)抗體具有更好相關(guān)性[3，7]，由此推論抗HMGB1抗體可能是AIH進(jìn)展嚴(yán)重性的標(biāo)記。而且，抗HMGB1抗體較ANA、SMA的檢測方法簡單快捷，更加方便臨床上監(jiān)測疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸。本實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)AIH患者血清中抗HMGB1抗體的陽性率明顯高于健康獻(xiàn)血員(78.7% VS 50.7% )。并且，抗HMGB1抗體滴度(OD值)與ALT水平有很好的相關(guān)性?？梢奌MGB1與AIH的炎癥活動(dòng)密切相關(guān)。但是，對于HMGB1在AIH發(fā)病中的作用機(jī)制尚不清楚。新近研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1可與IL-1、IL-6、TNF-α、IL-8、巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制蛋白等重要的炎癥因子相互誘生[8]。由此推論，某一始動(dòng)因素如遺傳因素或病毒感染引起肝細(xì)胞、肝竇內(nèi)淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等分泌HMGB1，HMGB1與炎癥分子相互誘生介導(dǎo)一系列炎癥介質(zhì)的釋放，引起AIH炎癥性活動(dòng);或者HMGB1與抗HMGB1抗體結(jié)合，調(diào)節(jié)AIH的免疫炎癥過程。總之，HMGB1是AIH疾病發(fā)生發(fā)展中一個(gè)重要的炎癥蛋白，與疾病的炎癥活動(dòng)程度有很好的相關(guān)性。

參考文獻(xiàn)

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自身免疫性肝炎范文第5篇

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell， Tregs）是體內(nèi)具有免疫抑制功能的異質(zhì)性細(xì)胞群， 對維持免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)起重要作用。特別是CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在維持外周免疫耐受中起重要作用， 其數(shù)量減少或功能缺失可導(dǎo)致自身免疫病的發(fā)生。肝臟在生理和某些病理情況下處于免疫耐受狀態(tài)， 一旦天然免疫耐受狀態(tài)被打破， 發(fā)生針對肝組織抗原的免疫應(yīng)答及異常自身反應(yīng)， 造成靶組織損傷和炎癥， 便會(huì)發(fā)生自身免疫性肝病。近些年， 人們對CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞維持免疫耐受的機(jī)制及在自身免疫性肝病中的作用進(jìn)行了初步研究， 現(xiàn)就有關(guān)領(lǐng)域的研究進(jìn)展作一綜述。

1 CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞概述

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是指既可天然產(chǎn)生又可以經(jīng)誘導(dǎo)而產(chǎn)生的具有免疫抑制功能的細(xì)胞群， 包括Th3、Tr1和CD4+CD25+Tregs。天然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞即CD4+CD25+Tregs， 占人和小鼠外周血CD4+T細(xì)胞5%～10%［1］， 其表達(dá)的表面分子包括CD4、CD25（IL2Rα鏈）、叉頭樣轉(zhuǎn)錄因子Foxp3（foxhead box protein 3）、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA4）、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體（glucocorticoidinduced tumor necrosis factor receptor， GITR）、轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor， TGFβ）、PD1（programmed death1）、趨化因子受體CCR4、Toll樣受體（tolllike receptor， TLR）、 淋巴細(xì)胞抗原復(fù)合體6(Ly6)、Neuropilin1及歸巢受體CD103等， 這些表面分子對CD4+CD25+Tregs的發(fā)育及功能活化起著重要作用［2］。CD4+CD25+Tregs通過細(xì)胞接觸依賴方式和（或）分泌可溶性細(xì)胞因子， 如IL6、IL10和TGFβ對效應(yīng)細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制功能［3］， 在免疫病理、移植物耐受、防止自身免疫反應(yīng)和維持機(jī)體免疫平衡方面發(fā)揮重要作用。

1.1 CD4+CD25+Tregs功能的調(diào)節(jié)

1.1.1 Foxp3對CD4+CD25+Tregs的調(diào)節(jié)

Foxp3為叉頭樣轉(zhuǎn)錄因子家族成員， Brunkow 等［4］首次發(fā)現(xiàn)其與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)育和功能密切相關(guān)。人類Foxp3基因位于Xp11.23， 由11個(gè)外顯子和10個(gè)內(nèi)含子組成， cDNA全長1896 bp， 編碼的Foxp3蛋白Scurfin由431個(gè)氨基酸組成， 叉頭狀DNA結(jié)合域靠近C末端。Foxp3可通過下調(diào)IL2、TNF、GMCSF等細(xì)胞因子， 同時(shí)上調(diào)IL10發(fā)揮免疫抑制作用。通常認(rèn)為Foxp3 mRNA及其編碼蛋白只特異性表達(dá)于CD4+CD25+Tregs， 但Morgan等［5］發(fā)現(xiàn)， 用植物凝集素（PHA）或抗CD3和抗CD28聯(lián)合刺激人CD25- PBMCs 24～40 h后， 其Foxp3 mRNA表達(dá)呈陽性?？梢姡?Foxp3是否僅特異性表達(dá)于CD4+CD25+Tregs尚存爭議。

Foxp3基因缺陷或突變小鼠表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞增殖病和各種自身免疫病， 而人類Foxp3基因突變可引起全面的免疫失調(diào)［6］， 表現(xiàn)為內(nèi)分泌疾病、腸病、X染色體性聯(lián)綜合癥（IPEX）。若阻斷正常小鼠來源的CD4+CD25+Tregs Foxp3表達(dá)， 則CD25、 CD45RB、CTLA4及GITR等表面分子表達(dá)水平下調(diào)， 抑制功能明顯降低; 而在高表達(dá)Foxp3的轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)， CD4+CD25+Tregs細(xì)胞數(shù)量明顯增加。如果將正常小鼠的CD4+CD25+Tregs轉(zhuǎn)輸給Foxp3基因缺陷小鼠， 可防止自身免疫病的發(fā)生。以逆轉(zhuǎn)錄病毒為載體， 向CD4+CD25-T細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)Foxp3基因， 可使其獲得CD4+CD25+Tregs細(xì)胞表型和功能［7］。Kim等［8］通過逆轉(zhuǎn)錄病毒向人白血病CD4+Jurkat-T細(xì)胞中轉(zhuǎn)導(dǎo)Foxp3基因誘導(dǎo)其產(chǎn)生了Treg表型與功能。由此可見， Foxp3不僅決定了CD4+CD25+Tregs的表型與功能， 而且可以賦予靶細(xì)胞以Tregs樣活性， 其作用可能是獨(dú)立的。

1.1.2 Toll樣受體對CD4+CD25+Tregs的調(diào)節(jié)

Toll樣受體（Tolllike receptors， TLRs）屬于在固有免疫和適應(yīng)性免疫中發(fā)揮重要作用的模式識(shí)別受體（pattern recognition receptors， PRR）家族成員， 能夠識(shí)別病原相關(guān)的分子模式（pathogenassociated molecular pattern， PAMP）， 如細(xì)菌、病毒、真菌和原蟲等。通常認(rèn)為TLR介導(dǎo)的對入侵病原體特定結(jié)構(gòu)的識(shí)別在啟動(dòng)固有免疫的同時(shí)， 通過樹突狀細(xì)胞和其他抗原提呈細(xì)胞啟動(dòng)適應(yīng)性免疫。TLR幾乎表達(dá)于所有免疫細(xì)胞表面［9］， 如幼鼠CD4+CD25+Tregs選擇性表達(dá)TLR4、TLR5、TLR7和TLR8， 然而TLR1、TLR2、TLR3和TLR6更廣泛表達(dá)于CD4+T細(xì)胞而并不僅限于CD4+CD25+Tregs。近年研究表明［10］， TLR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)參與了由自身抗原、 同種異體抗原和異種抗原導(dǎo)致的炎癥和免疫反應(yīng)。

最近發(fā)現(xiàn)， TLRs的內(nèi)源性配體， 如hsp60或其肽段p277作用于CD4+CD25+Tregs， 可通過TLR2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)上調(diào)CD4+CD25+Tregs來下調(diào)適應(yīng)性免疫應(yīng)答［11］; TLR5的配體鞭毛蛋白可增強(qiáng)CD4+CD25+Tregs Foxp3的表達(dá)［12］; TLR8直接觸發(fā)CD4+CD25+Tregs引起其免疫抑制功能消除［13］; TLR9的配體CpG寡聚核苷酸聯(lián)合抗CD3單抗可誘導(dǎo)鼠CD4+CD25-和CD4+CD25+Tregs的增殖［14］。由此可見， TLR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可直接或間接調(diào)節(jié)Tregs在免疫應(yīng)答中的免疫抑制功能， 但具體機(jī)制尚不清楚， 一種解釋是繼不同TLRs受刺激后Foxp3表達(dá)的上調(diào)或下調(diào)可能與Treg細(xì)胞功能改變有關(guān)， 而TLR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)怎樣影響Foxp3表達(dá)仍需進(jìn)一步研究。

1.1.3 細(xì)胞因子對CD4+CD25+Tregs的調(diào)節(jié)

細(xì)胞因子對CD4+CD25+Tregs的生成及功能發(fā)揮起重要作用。IL2、TGFβ、IL10等免疫調(diào)節(jié)分子可控制CD4+CD25+Tregs的生成。其他的免疫細(xì)胞， 特別是抗原提呈細(xì)胞（APCs）對CD4+CD25+Tregs的生成也起關(guān)鍵作用， 而細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)APCs和CD4+CD25+Tregs之間的相互作用。CD4+CD25+Tregs組成性表達(dá)IL2Rα鏈CD25， 但不能生成IL2， 用抗IL2抗體中和并耗盡小鼠體內(nèi)的IL2會(huì)導(dǎo)致小鼠發(fā)生自身免疫病， 同時(shí)伴有外周血CD4+CD25+Tregs數(shù)目減少［15］， 表明IL2對于維持CD4+CD25+Tregs的穩(wěn)定起重要作用。同樣， IL2受體缺陷小鼠也可發(fā)生系統(tǒng)性自身免疫病， 這種系統(tǒng)性自身免疫病類似于新生期胸腺切除而致CD4+CD25+Tregs缺陷的小鼠， 推測可能是CD4+CD25+Tregs上的CD25分子能夠與效應(yīng)細(xì)胞競爭性結(jié)合IL2， 使效應(yīng)細(xì)胞缺少生長信號(hào)刺激而無法增殖所致。

TGFβ最初被認(rèn)為是調(diào)控T細(xì)胞增殖和發(fā)揮效應(yīng)功能的負(fù)性調(diào)節(jié)因子， 后來發(fā)現(xiàn)它也可以促進(jìn)CD8+T細(xì)胞的增殖并使CD4+和CD8+T細(xì)胞分泌更多的TNFα， 具有抗凋亡功能。研究表明［16］， TGFβ可以誘導(dǎo)人類CD4+CD25-T細(xì)胞表達(dá)Foxp3， 在促進(jìn)CD4+CD25+Tregs的增殖同時(shí)使Foxp3表達(dá)增加， 但僅對初始CD4+CD25+Tregs的誘導(dǎo)而言是必需的， 對于活化后的CD4+CD25+Tregs并非必需。Horwitz 等［17］發(fā)現(xiàn)， 部分中和IL2會(huì)消除TGFβ誘導(dǎo)的CD4+CD25+Tregs的抑制功能， 表明TGFβ單獨(dú)作用不能對CD4+CD25+Tregs起調(diào)節(jié)作用， IL2和TGFβ聯(lián)合作用可增強(qiáng)CD4+CD25+Tregs的抑制效應(yīng)。近年Skapenko 等［18］報(bào)道了與IL4R結(jié)合的細(xì)胞因子， 如IL4和IL13可促進(jìn)天然CD4+CD25+Tregs的生成。在體外， IL4和IL13可將人類CD4+CD25-初始T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為CD4+CD25+Tregs， 但依賴于抗原特異性刺激和B7協(xié)同共刺激。

2 CD4+CD25+Tregs與自身免疫性肝病

自身免疫性肝炎（AIH）、原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）是三種主要的侵犯肝臟的自身免疫病。AIH主要造成肝細(xì)胞損傷， PBC主要破壞小膽管， PSC主要表現(xiàn)為中大膽管損傷， 他們均以出現(xiàn)自身抗體為特征。自身免疫性肝病發(fā)病機(jī)制尚不清楚， 主要認(rèn)為是環(huán)境因素作用于有遺傳易感性的個(gè)體， 導(dǎo)致天然免疫耐受被打破， 發(fā)生對自身抗原的免疫應(yīng)答， 通過自身抗原敏感性細(xì)胞毒T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒和/或自身抗體依賴的細(xì)胞毒反應(yīng)（ADCC）造成相應(yīng)的靶組織損傷、靶細(xì)胞凋亡和壞死。人們已經(jīng)注意到參與維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的細(xì)胞群， 如NK細(xì)胞、Th3、Tr1、CD8+CD28-、γδT細(xì)胞， 特別是CD4+CD25+Tregs可能與該病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。自身免疫性肝病在我國尚無明確的發(fā)病率報(bào)告， 據(jù)北京佑安醫(yī)院的統(tǒng)計(jì)， 6000例肝功能異?；颊咧校?AIH患者84例［19］; 在檢測的3000例各種肝病患者中， PBC為52例占1.7%［20］。隨著對該病認(rèn)識(shí)的不斷深入及臨床檢出率的增加， 已引起國內(nèi)學(xué)者的重視。

2.1 CD4+CD25+Tregs與AIH

AIH是一種慢性炎癥性肝臟疾病， 多累及青年女性， 男女比為1∶4， 以血清中轉(zhuǎn)氨酶水平增高， 外周循環(huán)中出現(xiàn)自身抗體， 高IgG球蛋白血癥和漿細(xì)胞浸潤肝組織為特征， 對免疫抑制治療有效， 組織學(xué)可見門靜脈周圍炎癥和肝界面炎癥。根據(jù)自身抗體特點(diǎn)將AIH分為三種， 1型AIH以抗核抗體（ANA）和/或平滑肌抗體（SMA）為特點(diǎn); 2型AIH的典型抗體直接針對的是肝腎微粒體1型（LKM1）和/或肝細(xì)胞質(zhì)1型（LC1）; 抗可溶性肝抗原/肝胰抗原（SLA/LP）抗體的出現(xiàn)被認(rèn)為是3型AIH的特點(diǎn)， 但具有爭議的是有抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體的病人并不存在明顯的臨床特征。Wiegard 等［21］發(fā)現(xiàn)， 在正常條件下， CD4+CD25+Tregs可以抑制肝細(xì)胞激活的CD4+T細(xì)胞， 而在微生物存在條件下， 肝細(xì)胞可以抵抗CD4+CD25+Tregs的抑制作用， 使免疫耐受轉(zhuǎn)為免疫應(yīng)答。除CD4+T細(xì)胞外， AIH患者亦存在抗原特異性CD8+T細(xì)胞， 而CD4+CD25+Tregs在抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞的增殖和效應(yīng)功能發(fā)揮的同時(shí)， 還可下調(diào)CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生IFNγ、IL4， 由此可見， CD4+CD25+Tregs在AIH發(fā)病中起重要作用。

Longhi等［22］對AIH患者外周血CD4+CD25+Tregs數(shù)量及功能進(jìn)行了系統(tǒng)研究， 發(fā)現(xiàn)AIH患者外周血CD4+CD25+Tregs數(shù)量缺失且功能受損; CD4+CD25+Tregs Foxp3的表達(dá)比健康對照低; CD4+CD25+Tregs與靶細(xì)胞直接接觸引起調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子IL4、 IL10、IFNγ和TGFβ分泌增加， 而患者中TGFβ的分泌卻明顯低于健康對照。在AIH發(fā)病期， CD8+T細(xì)胞增殖能力非常顯著， 遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于疾病緩解期和正常人， 而在藥物誘導(dǎo)的緩解期， CD8+T細(xì)胞反應(yīng)性恢復(fù)正常， 這表明CD8+T細(xì)胞的超反應(yīng)性可能參與肝臟損害。在疾病緩解期， CD4+CD25+Tregs能誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生更多的具有免疫下調(diào)功能的IL4， 因此， CD4+CD25+Tregs和CD8+T細(xì)胞在免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)上發(fā)揮了協(xié)同免疫抑制作用。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)， CD4+CD25+Tregs的增加并不影響靶細(xì)胞的凋亡， 但AIH患者CD4+CD25-T細(xì)胞自發(fā)凋亡減少， 這也可能與自身免疫的發(fā)生有關(guān)。

2.2 CD4+CD25+Tregs與PBC

PBC是一種慢性膽汁郁積性肝臟疾病， 多累及中老年女性， 男女比為1∶9， 抗線粒體（AMA）抗體陽性及高IgM球蛋白血癥為本病的重要特征。AMA針對的靶抗原主要是位于膽管上皮細(xì)胞線粒體內(nèi)膜上的丙酮酸脫氫酶復(fù)合體E2亞單位（PDCE2）， 常引起小葉間膽管損害。近年研究發(fā)現(xiàn)， PBC患者膽管損傷部位有大量單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤， 而CD4+CD25+Tregs可以通過抑制單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNFα、IFNγ、IL6等細(xì)胞因子減輕炎癥反應(yīng)和組織損傷。Lan等［23］發(fā)現(xiàn)， PBC患者外周血CD4+CD25+Tregs數(shù)量低于健康對照， 外周血單核細(xì)胞和肝臟浸潤淋巴細(xì)胞CD4+CD25+Tregs比例低于丙型肝炎患者， 肝臟浸潤淋巴細(xì)胞中含有更多的PDC特異性B細(xì)胞， 說明肝臟中CD4+CD25+Tregs數(shù)量減少可能誘導(dǎo)自身反應(yīng)性B細(xì)胞產(chǎn)生AMA。有趣的是， 他們在PBC患者姊妹中也發(fā)現(xiàn)了CD4+CD25+Tregs的缺乏， 提示基因水平上對CD4+CD25+Tregs數(shù)量的調(diào)控可能與PBC患者免疫耐受缺陷有關(guān)。Sasaki等［24］發(fā)現(xiàn)PBC患者膽管炎癥區(qū)CD4+CD25+Tregs數(shù)量增加， 增加程度與炎癥損害程度相關(guān)， 說明PBC患者外周血和肝內(nèi)Tregs數(shù)量在反映肝損傷程度上的變化是一致的， 推測機(jī)體可能通過免疫調(diào)節(jié)使具有抑制作用的CD4+CD25+Tregs代償性增殖來增強(qiáng)對效應(yīng)T細(xì)胞的抑制作用。

3 結(jié)語

人們對CD4+CD25+Tregs發(fā)揮免疫抑制功能的機(jī)制尚在探索之中， 其在自身免疫性肝病中作用的研究也剛剛起步， 進(jìn)一步探討二者之間的關(guān)系不僅可以深入了解CD4+CD25+Tregs在生理和病理情況下的作用特點(diǎn)， 還可以從新的角度探究自身免疫性肝病發(fā)病機(jī)制。例如， 在研究PBC患者Tregs的同時(shí)發(fā)現(xiàn)了該病在一級(jí)親屬中的遺傳易感性， 提示我們可能還存在新的免疫調(diào)節(jié)基因多態(tài)性。國外已經(jīng)嘗試體外誘導(dǎo)擴(kuò)增AIH患者的Tregs［25］， 這為采用免疫療法重建自身免疫病患者體內(nèi)免疫耐受以及新的治療藥物的研發(fā)指明了新的方向。

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