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腎臟纖維化范文第1篇

各種原因引起的慢性腎臟疾病進(jìn)展為終末期腎衰（endstagerenalfailure，ESRF）的實(shí)質(zhì)是腎臟纖維化和硬化，從而導(dǎo)致有效腎單位喪失和腎功能的進(jìn)行性下降。近年研究揭示，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，腎臟固有細(xì)胞在致纖維化性生長(zhǎng)因子（growthfactors，GF）、細(xì)胞因子等作用下發(fā)生表型改變等是腎臟纖維化形成的重要機(jī)制。此外，細(xì)胞外基質(zhì)成分（ECM）的產(chǎn)生與降解過(guò)程的失調(diào)而致其過(guò)度積聚，進(jìn)一步促進(jìn)了腎臟的硬化和腎功能的喪失?，F(xiàn)就腎臟纖維化形成過(guò)程中所涉及的主要機(jī)制及與此有關(guān)的治療學(xué)進(jìn)展作一簡(jiǎn)述。

1 腎小球硬化（glomerulosclerosis，GS）

無(wú)論腎病原發(fā)病因如何，終末期腎臟均表現(xiàn)為GS，并進(jìn)而導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)功能的喪失。近年來(lái)GS機(jī)制研究取得不少進(jìn)展，主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。

1．1 腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損害是GS的重要始動(dòng)因素

正常情況下內(nèi)皮細(xì)胞不僅是維持毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)完整的屏障，而且還可以通過(guò)自分泌或（和）旁分泌方式產(chǎn)生一系列的體液因子（如內(nèi)皮素、NO、PGI2等）而調(diào)節(jié)局部血流動(dòng)力學(xué)及凝血過(guò)程。此外，這些局部體液因子尚可通過(guò)對(duì)系膜細(xì)胞（mesangialcell，MC）的作用而調(diào)節(jié)腎小球的濾過(guò)功能。內(nèi)皮細(xì)胞受損后，其抗凝活性下降，促進(jìn)血小板的粘附與聚集，毛細(xì)血管微血栓形成。內(nèi)皮細(xì)胞表型的改變包括細(xì)胞表面表達(dá)細(xì)胞粘附分子（celladhesionmolecule，CAM），后者促進(jìn)白細(xì)胞粘附于腎小球毛細(xì)血管并繼而向血管襻浸潤(rùn)。損傷或（和）激活的內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)釋放細(xì)胞因子如IL－1（白介素－1）、TNFα（腫瘤壞死因子α）、化學(xué)趨化因子（chemokine，如IL－8）、單核細(xì)胞趨化肽－1（MCP－1）、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白－2（MIP－2），進(jìn)一步吸引炎癥細(xì)胞至腎小球并導(dǎo)致它們的激活。IL－1，TNFα還可促進(jìn)血栓的形成。因此，腎小球內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)與循環(huán)白細(xì)胞及血小板的相互作用而啟動(dòng)腎小球硬化的過(guò)程。

1．2 mC在腎小球硬化中的作用

MC是腎小球內(nèi)平滑肌樣細(xì)胞，它可以合成和釋放致炎性細(xì)胞因子和趨化細(xì)胞因子（MCP－1，RANTES）以及致纖維化性GF，如血小板生長(zhǎng)因子（PDGF）。MC對(duì)損傷的反應(yīng)是增生、發(fā)生表型改變并產(chǎn)生ECM。激活的血小板、核細(xì)胞及損傷的內(nèi)皮細(xì)胞均可通過(guò)釋放一系列因子而介導(dǎo)這種反應(yīng)。MC增生往往是系膜硬化及GS的前奏。在所有細(xì)胞因子中，PDGF及TGFβ（轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子β）已被公認(rèn)在系膜增生及硬化中起最為重要的作用。大鼠體內(nèi)直接注射PDGF可刺激腎臟MC增生。將人PDGF基因轉(zhuǎn)移給大鼠亦導(dǎo)致MC增生。與PDGF不同的是，TGFβ對(duì)MC的增生具有雙相性調(diào)節(jié)作用，即低濃度時(shí)起促進(jìn)作用，而高濃度時(shí)起抑制作用。TGFβ還能強(qiáng)力促進(jìn)系膜及上皮細(xì)胞合成ECM成分。最近人們發(fā)現(xiàn)TGFβ尚可引起MC表型改變，使其成為成肌纖維細(xì)胞（myofibro-blast，MFB）。MC的這種表型改變是其激活及增生的象征，并在臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)具有較好的判斷預(yù)后價(jià)值。研究證實(shí)當(dāng)MC表達(dá)MFB標(biāo)記性蛋白－α平滑肌肌動(dòng)蛋白（αsmoothmuscleactin，α－SMA）增加時(shí)，GS程度加重，這是由于轉(zhuǎn)型的MC能夠合成Ⅰ、Ⅲ型膠原，而由腎小球MC釋放的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPS）僅能降解Ⅳ型膠原，并不能降解Ⅰ、Ⅲ型膠原所致。有趣的是，腎小球基質(zhì)成分的改變反過(guò)來(lái)又可能影響MC，進(jìn)一步促進(jìn)其增生和轉(zhuǎn)化。

2 腎小管、間質(zhì)纖維化

小管間質(zhì)纖維化（tubulo－interstitialfibrosis，TIF）是腎臟硬化的一個(gè)重要特征。無(wú)論腎臟原發(fā)病變?cè)谀I小球、腎小管還是血管，大多數(shù)進(jìn)展性腎病均可見(jiàn)到TIF，而TIF的出現(xiàn)又往往預(yù)示著腎臟病變預(yù)后不好。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，如果沒(méi)有同時(shí)伴有小管、間質(zhì)炎癥性浸潤(rùn)及纖維化，腎小球硬化乃至腎功能不全就很少發(fā)生。

TIF的發(fā)生機(jī)制與前述GS的機(jī)制有許多相似之處。不過(guò)腎小管細(xì)胞在其中起了十分重要的作用。因?yàn)楫?dāng)其受損時(shí)，它可以表達(dá)細(xì)胞粘附分子，釋放趨化因子、細(xì)胞因子及GF，還有MCP－1，Osteopontin，粒－單核細(xì)胞集落刺激因子，這些因子可以把炎癥細(xì)胞、單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞等吸引到腎間質(zhì)。而單核細(xì)胞通過(guò)進(jìn)一步地釋放致纖維化性細(xì)胞因子，刺激成纖維細(xì)胞增生、膠原合成，從而促進(jìn)TIF的形成。淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL－2（白介素－2），γ－干擾素等可通過(guò)刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TGFβ等進(jìn)一步刺激間質(zhì)的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原。不僅如此，腎小管細(xì)胞本身亦可通過(guò)釋放IL－1，PDGF，TGFβ等而直接刺激腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞的激活與增生。此外，腎小管細(xì)胞與腎臟成纖維細(xì)胞的相互作用似乎尚受腎小管周圍ECM成分的影響。例如當(dāng)將小管細(xì)胞與IV型膠原共同培養(yǎng)時(shí)，近端小管細(xì)胞刺激腎皮質(zhì)成纖維細(xì)胞的增生，而與laminin一起培養(yǎng)時(shí)則抑制成纖維細(xì)胞的增生。間質(zhì)成纖維細(xì)胞激活后亦主要表現(xiàn)為獲得了平滑肌細(xì)胞的某些特征而成為MFB，它表達(dá)某些結(jié)構(gòu)蛋白如α－SMA，Vimentin及成纖維細(xì)胞特異性蛋白－1等。MFB通過(guò)合成ECM而促進(jìn)TIF的形成。臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均已發(fā)現(xiàn)，間質(zhì)MFB數(shù)量的多少與TIF程度有密切關(guān)系，小管、間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)α－SMA增加，往往提示疾病預(yù)后不良，容易進(jìn)展為ESRF。進(jìn)一步的研究還證實(shí)，腎臟本身固有的細(xì)胞如間質(zhì)成纖維細(xì)胞、血管周圍細(xì)胞以及小管細(xì)胞等均可經(jīng)過(guò)表型改變而成為MFB。最近有人發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞經(jīng)腎小球入口或破損的包曼囊而向硬化的腎小球遷移，提示間質(zhì)MFB可能參與GS的形成。

間質(zhì)MFB合成和降解ECM失調(diào)亦是導(dǎo)致TIF的重要因素。Lemis等最近報(bào)道，當(dāng)腎小管細(xì)胞與異常的ECM成分一起進(jìn)行培養(yǎng)時(shí)，可抑制成纖維細(xì)胞釋放膠原酶。此外TIF時(shí)亦發(fā)現(xiàn)腎小管MMPS減少，而這些酶的組織抑制因子（TIMPS）及血漿原激活因子的抑制成分（PAI）增加。總之，所有這些變化均有利于間質(zhì)ECM成分的積聚，從而最終導(dǎo)致TIF。

3 腎內(nèi)血管纖維化和硬化

腎內(nèi)血管纖維化和硬化亦是終末期腎臟病理學(xué)上的一個(gè)顯著特征。它與ESRF的發(fā)生有著密切的關(guān)系。近年來(lái)人們已逐漸地注意到腎內(nèi)微小血管性損害對(duì)腎臟纖維化的影響。事實(shí)上無(wú)論慢性腎病是否伴有全身性高血壓，腎活檢標(biāo)本中?？梢?jiàn)到微小血管的硬化，而且研究發(fā)現(xiàn)，這種病理改變的程度直接影響著腎病的預(yù)后。腎內(nèi)小血管硬化的機(jī)制可能為：⑴全身性高血壓一方面引起的入球小動(dòng)脈擴(kuò)張，腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓（PGC）增高，腎小球肥大；另一方面引起出球小動(dòng)脈擴(kuò)張，繼而引起管周毛細(xì)血管內(nèi)壓增高，內(nèi)皮細(xì)胞受損。⑵毛細(xì)血管內(nèi)壓力的改變可刺激血小板生長(zhǎng)因子（PDGF）、血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素等釋放，后者進(jìn)一步刺激管壁平滑肌細(xì)胞、間質(zhì)成纖維細(xì)胞增生，導(dǎo)致管腔縮窄。小血管硬化造成局部缺血、缺氧，小管細(xì)胞萎縮。晚近有人注意到血管周圍細(xì)胞（pericyte）異化成MFB，后者可分泌產(chǎn)生ECM，并可能移行至腎小球內(nèi)，從而促進(jìn)腎小球及小管、間質(zhì)的纖維化。

4 治療學(xué)進(jìn)展

去除促使腎臟硬化的危險(xiǎn)因素如高血壓、高血糖、高血脂等已被證明可延緩慢性腎衰進(jìn)展。另外，低蛋白、低磷飲食亦已公認(rèn)是能夠有效地延緩慢性腎衰進(jìn)展的內(nèi)科療法之一。

腎臟纖維化范文第2篇

慢性纖維化疾病的病因千差萬(wàn)別但發(fā)病機(jī)制卻有本質(zhì)上的相同之處。動(dòng)脈粥樣硬化的血管平滑肌細(xì)胞VSMC、心臟纖維化的心肌成纖維細(xì)胞C、腎小球硬化癥的腎小球系膜細(xì)胞GMC、肝纖維化的肝星狀細(xì)胞HSC這種類型細(xì)胞在結(jié)構(gòu)和功能上有許多共同特性包括隨著基質(zhì)蛋白的沉積引起的細(xì)胞生物學(xué)的改變。

植物雌激素與動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化為大/中動(dòng)脈內(nèi)膜局限性增厚中膜平滑肌細(xì)胞遷移至內(nèi)膜并大量增殖伴膠原、蛋白多糖等多種細(xì)胞外基質(zhì)ECM分泌和積累其深部富含壞死組織碎片、細(xì)胞組分及脂質(zhì)。研究證明動(dòng)脈中膜平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜下遷移及其表型改變進(jìn)而大量增殖和形成肌源性泡沫細(xì)胞是動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中的重要病理改變。平滑肌細(xì)胞在形態(tài)上有兩種表型即收縮型和合成型。合成型細(xì)胞可增殖及分泌多種ECM如膠原和彈性蛋白。

植物雌激素與腎小球硬化/腎間質(zhì)纖維化

各種原因引起的慢性腎臟疾病發(fā)展為終末期腎衰竭其實(shí)質(zhì)是腎臟纖維化和硬化。近年研究揭示炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、腎臟固有細(xì)胞在纖維化生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子等作用下發(fā)生表型改變是腎臟纖維化的重要機(jī)制。系膜細(xì)胞是腎小球內(nèi)平滑肌細(xì)胞它可以合成釋放致炎癥細(xì)胞因子、PDG。系膜細(xì)胞對(duì)損傷的反應(yīng)是細(xì)胞增殖、發(fā)生表型改變并產(chǎn)生ECM。腎小球基質(zhì)成分的改變反過(guò)來(lái)又可能影響系膜細(xì)胞進(jìn)一步促使其增殖和轉(zhuǎn)化。

有研究發(fā)現(xiàn)大豆異黃酮對(duì)單側(cè)輸尿管梗阻大鼠腎間質(zhì)纖維化有一定的抑制作用。在對(duì)照組梗阻腎中發(fā)現(xiàn)單側(cè)輸尿管梗阻大鼠術(shù)后5～天TGβ1mRNA的表達(dá)量維持在較高的水平同時(shí)伴隨著梗阻腎腎間質(zhì)纖維化程度逐漸加重兩者相關(guān)性較顯著。在本實(shí)驗(yàn)中給單側(cè)輸尿管梗阻大鼠喂食大豆異黃酮發(fā)現(xiàn)大豆異黃酮對(duì)TG-β1mRNA的表達(dá)具有一定的抑制作用。同時(shí)在本實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)大豆異黃酮可在轉(zhuǎn)錄水平抑制TG-β1的表達(dá)進(jìn)而延緩了腎間質(zhì)纖維化的發(fā)展。其他實(shí)驗(yàn)證實(shí)大豆異黃酮抑制單側(cè)輸尿管梗阻大鼠梗阻腎腎間質(zhì)細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增生和分泌的作用進(jìn)而延緩了腎小管-間質(zhì)纖維化。

體外研究表明培養(yǎng)的腎小球系膜細(xì)胞GMC在壓力或牽拉后會(huì)促進(jìn)增殖和ECM產(chǎn)生并可導(dǎo)致腎小球硬化異黃酮和木脂體可通過(guò)抑制酪氨酸激酶途徑抑制系膜細(xì)胞增殖從而減輕腎損害。

腎臟纖維化范文第3篇

1 大黃酸、大黃素

1.1 大黃酸 大黃酸（rhein，4，5-dihydroxyanthraquinone）為蒽醌衍生物的單體，主要分布于蓼科植物中，是中藥大黃分離提純的主要有效成分之一，具有抗炎、抗腫瘤、抗纖維化、利尿、免疫抑制等多種藥理活性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明該成分對(duì)UUO模型，STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型，慢性腎移植腎?。–AN）大鼠模型均有顯著的防治作用，其機(jī)制主要有以下幾個(gè)方面：（1）減少UUO模型大鼠腎臟TGF-β1和bFGF的表達(dá)，阻止TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制腎纖維化發(fā)展[2]。（2）顯著下調(diào)糖尿病大鼠腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)肌成纖維細(xì)胞標(biāo)志蛋白α2SMA和間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志蛋白Vimentin的表達(dá)，阻抑腎小管上皮細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化[3]。（3）大黃酸能改善CAN大鼠腎功能及腎組織慢性病理改變，降低CTGF表達(dá)，減輕腎臟纖維化[4]。（4）降低糖尿病大鼠MMP-9的高表達(dá)，糾正失衡的MMP/TIMP1比值，阻抑EMT，減輕糖尿病腎?。―N）腎間質(zhì)纖維化[5]。同時(shí)體外研究發(fā)現(xiàn)，大黃酸可以抑制高糖環(huán)境下HK-2細(xì)胞向MyoF轉(zhuǎn)分化，阻抑TEMT，并推斷這可能是大黃酸防治DN的又一作用機(jī)制[6]。

1.2 大黃素 大黃素為大黃的另一主要有效成分，其延緩腎臟纖維化的機(jī)制主要與其抗增殖，抑制轉(zhuǎn)分化，抗氧化，清除自由基作用有關(guān)[7]。

2 川芎嗪

川芎嗪是從活血化瘀中藥川芎的根莖中提取的生物堿單體，化學(xué)結(jié)構(gòu)為四甲基吡嗪（TMP），川芎嗪具有顯著抗腎間質(zhì)纖維化的作用，其機(jī)制與降低腎組織中促纖維化細(xì)胞因子TGF1含量，同時(shí)恢復(fù)Smad 逆向調(diào)控因子Smad7和SnoN蛋白表達(dá)水平有關(guān)[8]。李健芝觀察川芎嗪可以降低腎間質(zhì)纖維化大鼠腎組織腎小管中MMP-9、TIMP-1的表達(dá)，并且療效與纈沙坦治療組相當(dāng)[9]。體外研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪能抑制AGE-BSA（糖基化終末產(chǎn)物）誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞FN、ColⅠα1的合成，進(jìn)而抑制腎小管上皮細(xì)胞分泌ECM[10]。川芎嗪并且能呈劑量依賴性地減少高糖誘導(dǎo)下HK-2中α-SMA mRNA的表達(dá)，并逐漸恢復(fù)E-鈣黏素mRNA的表達(dá)，進(jìn)而阻斷高糖誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化[11]。

3 丹參總酚酸、丹參酚酸B、丹參酮

3.1 丹參總酚酸、丹參酚酸B 丹參中水溶性成分主要有丹參素、迷迭香酸、原兒茶醛、咖啡酸、紫草酸、丹酚酸A、B等，總稱為丹參總酚酸，其中丹酚酸B含量最高，并且為主要的活性成分。丹參總酚酸具有明顯的抗血栓形成、溶纖和抗脂質(zhì)過(guò)氧化的作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，丹參總酚酸、丹參酚酸B對(duì)單側(cè)輸尿管梗阻（uuo）大鼠、馬兜鈴酸腎損害和大鼠HgCl2中毒大鼠腎間質(zhì)纖維化具有顯著的防治作用。其機(jī)制為：（1）降低大鼠尿NAG和β-MG水平，減少Ⅲ型膠原、纖維連接蛋白、a-平滑肌肌動(dòng)蛋白在腎組織的表達(dá)[12]。（2）抑制α2SMA蛋白表達(dá)，維持上皮細(xì)胞的表型[13]。（3）增強(qiáng)MMP的活性和降低TIMP21，PAI21mRNA的活性從而拮抗ITGβ21mRNA的致纖維作用[14]。

3.2 丹參酮 丹參中脂溶性成分是以丹參酮為代表的醌類化合物，其中丹參酮Ⅱ-A磺酸鈉在腎纖維化中研究最多，主要以體外研究居多。

4 姜黃素

姜黃素是從姜科植物姜黃中提取的一種植物多酚， 也是姜黃發(fā)揮藥理作用最重要的活性成分。姜黃素對(duì)多種原因所致的腎損害、糖尿病大鼠腎臟均具有保護(hù)作用。其機(jī)制是：（1）干預(yù)UUO大鼠TGF-β/Smads信號(hào)通路中多個(gè)位點(diǎn)，阻抑腎小管上皮細(xì)胞EMT的發(fā)生[15]。（2）降低腎組織內(nèi)Ang-Ⅱ、ET-1的表達(dá)，改善腎組織的缺血、缺氧狀態(tài)[16]。（3）下調(diào)腎組織內(nèi)а-SMA和波形Vimentin的蛋白表達(dá)[17]。

5 三七總皂苷

三七總皂苷為中藥三七的主要活性成分，具有抗凝、抑制血小板聚集、改善循環(huán)、降低血脂和抗纖維化等功能。其改善腎纖維化機(jī)制主要與抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)分化及細(xì)胞外基質(zhì)分泌，降低細(xì)胞因子血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）和IL22的水平有關(guān)[18]。

6 水飛薊素

水飛薊素是菊科草本植物水飛薊的活性成分，多用于臨床肝纖維化的治療，近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)水飛薊對(duì)延緩腎間質(zhì)纖維化其同樣有效，其機(jī)制：（1）減少小管間質(zhì)Ⅲ型膠原沉積[19]。（2）下調(diào)內(nèi)皮素21（ET21）及內(nèi)皮素A受（ETaR）表達(dá)而抑制纖維化的發(fā)生[20]。（3）下調(diào)腎組織核轉(zhuǎn)錄因子2κB（NF2κB）和細(xì)胞間黏附分子21（ICAM21）表達(dá)，進(jìn)而減少炎性細(xì)胞因子、趨化因子和促纖維化因子的產(chǎn)生，減少ECM的合成[21]。

7 銀杏葉提取物

銀杏葉提取物（EGb）是從銀杏葉中提取的天然活性物質(zhì)，其有效成分為黃酮甙及銀杏內(nèi)酯。銀杏葉提取物片能降低腎間質(zhì)纖維化大鼠的血清肌酐、尿素氮，減少24 h MTP，具有腎功能保護(hù)作用。由于其具有清除自由基，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，因此其在防治DN方面有良好的應(yīng)用前景[22]。

綜上所述，中藥有效提取物防治腎纖維化的實(shí)驗(yàn)研究，主要從動(dòng)物、組織、細(xì)胞等層面展開，多選擇腎纖維化的關(guān)鍵途徑TGF-β/Smads信號(hào)途徑為切入點(diǎn)，主要涉及關(guān)鍵致纖因子TGF-β1、а-SMA，波形蛋（Vimentin），結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF），細(xì)胞外基質(zhì)Ⅳ型膠原、纖維連接蛋白（FN）。但選擇其他途徑如Wnt/β-catenin、Rho-ROCK等傳導(dǎo)通路進(jìn)行中藥有效提取物防治腎纖維化的機(jī)制研究較少，在TGF-β/Smads信號(hào)途徑中得到證實(shí)的結(jié)果，是否在其他的信號(hào)途徑中起作用，除了對(duì)致纖因子的研究，其對(duì)內(nèi)源性抗纖維化因子的影響如何，值得進(jìn)一步的研究。

在藥物成分、劑型、劑量方面，研究主要涉及藥物主要成分的含藥血清和注射液，對(duì)藥物最佳劑量，量效關(guān)系和時(shí)效關(guān)系的研究但相對(duì)較少。在結(jié)合中醫(yī)機(jī)理方面，大多數(shù)研究都是針對(duì)單味中藥的有效成分進(jìn)行，其作用機(jī)制主要偏向補(bǔ)氣或活血化瘀，而慢性腎臟病的后期腎纖維化階段，慢性腎臟病病機(jī)多屬氣虛和血瘀同時(shí)并見(jiàn)，因此積極開展聯(lián)合多種有效單體或者不同劑量有效單體配伍干預(yù)慢性腎臟病腎纖維化的研究，對(duì)揭示中醫(yī)藥干預(yù)腎纖維化發(fā)生發(fā)展的內(nèi)在機(jī)制，發(fā)揮中醫(yī)藥在慢性腎臟病中的特色治療具有廣泛的應(yīng)用前景。

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腎臟纖維化范文第4篇

關(guān)鍵詞： PKB； MMPs； TIMPs； 腎間質(zhì)纖維化

中圖分類號(hào)： R692 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A 文章編號(hào)： 1009-8631（2011）02-0210-01

一、PI3K/PKB信號(hào)通路

1. PI3K概述

磷脂酰肌醇-3激酶是1988年Whitman M等發(fā)現(xiàn)的一種與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的脂類第二信使。目前PI3Ks至少可分為三型，I型、Ⅱ型、Ⅲ型。這三型PI3Ks 具有結(jié)構(gòu)上和磷酸化底物的不同，I型PI3K可磷酸化磷脂酰肌醇(簡(jiǎn)稱PI)、磷脂酰肌醇-4-磷酸[簡(jiǎn)稱PI-4-P]和磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸[簡(jiǎn)稱PI-4，5-P2]三種底物生成相應(yīng)的磷酸化產(chǎn)物，其在體內(nèi)最常見(jiàn)底物為PI-4，5-P2。Ⅱ型PI3K能磷酸化PI、PI-4-P。Ⅲ型PI3K僅磷酸化PI。除了上述的磷脂激酶活性，I、Ⅲ型PI3K具有內(nèi)源性蛋白激酶活性，可使其自身或調(diào)節(jié)蛋白磷酸化。PI3K的這種自身磷酸化可能參與了控制這些信號(hào)分子處于一種新的平衡水平。

2. PKB概述

蛋白激酶B是1991年Jones PF等發(fā)現(xiàn)的一種分子量為60Kda的蛋白激酶，因其與蛋白激酶A及蛋白激酶C均有很高的同源性(PKC為73％，PKA為68％)而得名，有人也稱其為PKA與PKC相關(guān)激酶。此外該激酶被證明為反轉(zhuǎn)錄病毒Akt-8的癌基因v―akt編碼的蛋白產(chǎn)物，故又稱為Akt。目前發(fā)現(xiàn)PKB有三種亞型，PKBα(Akt1)、PKBβ(Akt2)、PKBγ(Akt3)，PKBα與PKBβ和PKBγ有將近81％和83％的同源性。PKBα和PKBβ在人體各組織中普遍表達(dá)；而PKBγ的表達(dá)則有組織特異性，主要在腦、腎、心、肺、、骨骼肌組織中表達(dá)[3]。

3. PI3K/PKB信號(hào)通路的調(diào)控

多種生長(zhǎng)因子信號(hào)引起受體酪氨酸磷酸化，PI3K通過(guò)調(diào)節(jié)亞基與這些分子結(jié)合而活化，活化的PI3K導(dǎo)致其磷酸化肌醇磷脂產(chǎn)物增加，從而引起蛋白激酶B的活化。PH結(jié)構(gòu)域是一種存在于多種信號(hào)蛋白和細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白中的功能性區(qū)域。PH結(jié)構(gòu)域的完整是PKB激活的必需條件。PI3K的磷酸化磷脂產(chǎn)物與PKB的PH結(jié)構(gòu)域結(jié)合，使PKB向質(zhì)膜轉(zhuǎn)位，發(fā)生變構(gòu)，在PI3K依賴激酶1的作用下，引起其蘇氨酸殘基磷酸化，此后，PKB的絲氨酸殘基也被質(zhì)膜上受PI3K調(diào)節(jié)的PKD2磷酸化[2，3]。當(dāng)完成這兩個(gè)位點(diǎn)的磷酸化后，活化PKB脫離質(zhì)膜進(jìn)入胞質(zhì)和胞核，引起細(xì)胞生存、細(xì)胞代謝、細(xì)胞骨架重組等重要的生物學(xué)事件。

二、MMPs/TIMPs

MMPs/TIMPs 的生物學(xué)特性ECM的降解依賴于各種蛋白酶的分泌和合成。MMPs 可以降解所有的ECM 成分。MMPs 是一組依賴金屬離子的內(nèi)肽酶超家族，目前已發(fā)現(xiàn)的MMPs 有約30 種，根據(jù)其作用底物的不同可分為4大類：間質(zhì)膠原酶、明膠酶(又稱Ⅳ型膠原酶)、基質(zhì)溶解素和膜型-基質(zhì)金屬蛋白酶(MT-MMP)。MMPs以酶原形式分泌到ECM中，適當(dāng)條件下被激活而發(fā)揮其生理作用。MMPs的活性主要受其抑制物TIMPs的調(diào)節(jié)。TIMPs是MMPs的天然抑制劑，存在于多種組織和體液中，能在多種細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下產(chǎn)生，與激活后的MMPs家族成員以共價(jià)鍵形成1∶1 的復(fù)合體，特異性地抑制MMPs的活性，參與ECM的合成與降解。TIMPs是一個(gè)多基因家族，至今已明確有4個(gè)成員，分別為:TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3及TIMP-4。目前在腎臟領(lǐng)域里研究較為廣泛的是TIMP-1，其過(guò)度表達(dá)直接參與腎小球和腎小管間質(zhì)的纖維化。

三、PKB和MMPs/TIMPs與腎間質(zhì)纖維化的關(guān)系

1. MMPs／TIMPs的平衡失調(diào)與腎間質(zhì)纖維化

在不同病因所致的腎纖維化病變中均存在MMPs／TIMPs的功能紊亂。不同實(shí)驗(yàn)方法觀察可有不同的結(jié)果，但有一種共同趨勢(shì)，即TIMPs高表達(dá)，和(或)MMPs話性下降。其中TIMPs高表達(dá)更為重要，因?yàn)橐环矫姹磉_(dá)的MMPs并不一定活化，另一方面隨MMPs的表達(dá)增高常伴有TIMPs的高表達(dá)使其活性受抑。

在腎間質(zhì)纖維化的臨床病例中，湯詢等[4]采用免疫組化技術(shù)檢測(cè)不同病程腎臟疾病患者腎組織中TIMP-1，MMP-9及Ⅳ型膠原的表達(dá)情況，結(jié)果顯示腎臟病患者腎小管間質(zhì)MMP-9表達(dá)較正常呈顯著增強(qiáng)，間質(zhì)纖維化程度越重則其表達(dá)越弱；腎小管間質(zhì)TIMP-1表達(dá)、TIMP-1／MMP-9之比與病變腎小管腎間質(zhì)比率呈顯著正相關(guān)。表明腎臟病患者腎組織表達(dá)MMP-9增高有助于消除過(guò)多的ECM 腎組織纖維化形成的一種自身抑制效應(yīng)；而TIMP-1表達(dá)增高，導(dǎo)致ECM降解減少，參與腎組織纖維化的發(fā)生機(jī)制。幾乎所有腎間質(zhì)纖維化模型和腎間質(zhì)纖維化的臨床病例中都可發(fā)現(xiàn)TIMP-1表達(dá)上調(diào)，故長(zhǎng)期以來(lái)人們認(rèn)為TIMP-1在腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生中起著不可替代的作用。

2. PI3K／PKB與腎間質(zhì)纖維化細(xì)胞外基質(zhì)沉積的關(guān)系

在腎間質(zhì)纖維化中，均有細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的堆積。正如前述，許多細(xì)胞因子可致ECM的合成與分泌增多，而PI3K／PKB在此過(guò)程中起了重要作用。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)腎組織ECM降解系統(tǒng)，尤其是基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）及其組織抑制因子（TIMPs）功能紊亂，與ECM過(guò)多堆積有關(guān)。近年體外研究發(fā)現(xiàn)，PBK／PKB信號(hào)通路通過(guò)改變細(xì)胞中的MMPs和TIMPs的表達(dá)從而參與ECM的降解過(guò)程。

四、結(jié)語(yǔ)

多數(shù)慢性腎臟病都要經(jīng)過(guò)腎間質(zhì)纖維化而發(fā)展為終末腎。上述研究表明，PBK／PKB信號(hào)通路在腎間質(zhì)纖維化中發(fā)揮了重要的作用。腎間質(zhì)纖維化是多因素的結(jié)果，目前對(duì)其分子學(xué)發(fā)病機(jī)制研究較多，但對(duì)其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的研究較少。細(xì)胞內(nèi)存在高度完善、有序、復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)系統(tǒng)，該系統(tǒng)一旦失調(diào)，將會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞功能的改變。因此，進(jìn)一步深入對(duì)腎間質(zhì)纖維化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的研究，對(duì)腎間質(zhì)纖維化的防治具有重要的理論和實(shí)踐意義。

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腎臟纖維化范文第5篇

[關(guān)鍵詞] 單側(cè)輸尿管結(jié)扎；腎間質(zhì)纖維化；芪紅合劑；纖溶酶原激活物抑制劑-1

[中圖分類號(hào)] R285.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B [文章編號(hào)]1674-4721（2009）01（a）-043-03

The effect of Astragalus and Safflower mixture on expression of tissue inhibitors of motalloprotenase in renal tubulointerstitial fibrosis in rats with Unilateral Ureteral Obstruction

DONG Hua-ling1,MA Hua2

(1.Shanxi University of Traditional Chinese Medicine,Taiyuan 030024,China; 2.The Second Hospital of Shanxi Medicine University,Taiyuan 030024,China)

[Abstract] Objective: To observe the effect of Astragalus and Safflower mixture on the expression of PAI-1 in rats with Unilatreal Ureteral Obstruction. To investigate the theraputic effects and its mechanisms of Astragalus and Safflower mixture.Methods: Rat renal interstitial fibrosis model was produced by unilateral ureteral obstruction,40 Wistar male rats were randomly divided into four groups: sham group(A group),UUO group(B group), A&S group(C group) and ACEI group(Dgroup). Sera and kidney tissues were collected from each group on the forteenth day.Bun and Scr were measured.It was carried out to measure the level of tubulointerstitial damage by Masson staining. The expression of PAI-1 in kidneys was analyzed by immunohistochemical method. Results: The expression of PAI-1 and the renal interstitial fibrotic area were highter significantly than that in sham group. Compared with UUO group, those of the treatment groups decreased markedly. The level of BUN and Scr in UUO group were significantly highter than that in sham pared with UUO group,the level of BUN and Scr in treatment groups were significantly lower. Conclusion: Astragalus and Safflower mixture can downregulate the level of BUN and Scr in UUO animal model rats, Astragalus and Safflower mixture can suppress the upregulation of PAI-1 expression in kidneys of UUO animal model rats and decrease their interstitial fibrotic area.It is inferred that it may be one of the mechanisms of Astragalus and Safflower mixture suppressing renal tubular damage and interstitial fibrosis.

[Key words] Unilateral Ureteral Obstruction；Renal tubulointerstitial fibrosis； Astragalus and Safflower mixture； Plasminogen activator inhibitor 1.

腎間質(zhì)纖維化是多種慢性腎臟疾病長(zhǎng)期遷延所致，是最終導(dǎo)致慢性腎功能衰竭的主要病理基礎(chǔ)，它以腎小管損傷、腎間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維化為特征[1]。

芪紅合劑是在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中總結(jié)出的治療腎臟疾病的經(jīng)驗(yàn)方，在我們的前期研究中，芪紅合劑對(duì)單側(cè)輸尿管結(jié)扎致腎間質(zhì)纖維化大鼠模型腎組織的病變程度有一定改善，并可減少結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）和基質(zhì)金屬蛋白組織抑制1（TIMP-1）在腎組織中的表達(dá)，本課題旨在研究芪紅合劑對(duì)纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）表達(dá)的影響，進(jìn)一步探討芪紅合劑在腎間質(zhì)纖維化中的作用及可能的作用機(jī)制，為臨床用藥提供可靠的理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1材料和方法

1．1實(shí)驗(yàn)藥物、試劑

1.1.1 芪紅合劑由黃芪、紅花、大黃、水蛭等組成，按比例稱取后，由山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院中藥制劑室煎制，每毫升藥液中含生藥3.7 g。

1.1.2依那普利佛山雅來(lái)制藥有限公司提供，5 mg/粒

1.1.3主要試劑纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1) 免疫組化試劑盒購(gòu)自武漢博士德生物有限公司。

1.2實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 動(dòng)物分組和造模雄性Wistar大鼠40只（由山西醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供，二級(jí)），體重（150±3） g。常規(guī)飼養(yǎng)7 d后，隨機(jī)分為4組：正常對(duì)照組（A組）、手術(shù)模型組（B組）、芪紅合劑組（C組）、依那普利組（D組），每組10只。采用單側(cè)輸尿管結(jié)扎致腎間質(zhì)纖維化大鼠模型（UUO），模型制備方法參考文獻(xiàn)[2]。術(shù)前3 d開始灌胃給藥，假手術(shù)組、手術(shù)模型組正常進(jìn)水進(jìn)食，中藥治療組每天給予芪紅合劑2 ml/只，西藥治療組按10 mg/kg給予依那普利，每天1次。手術(shù)后第14天以10%水合氯醛0.03 ml/kg腹腔注射麻醉大鼠，從腹主動(dòng)脈采血，分離血清，用于測(cè)定血生化指標(biāo)；摘取左腎分別用10%中性甲醛和4%的多聚甲醛固定，石蠟包埋切片，用于免疫組化分析。

1.2.2 觀察指標(biāo)

1.2.2.1 血生化指標(biāo)的檢測(cè)血尿素氮(BUN)采用二乙酰一肟法、血肌酐(Scr)采用苦味酸不除蛋白法測(cè)定。

1.2.2.2 腎組織病理觀察石蠟包埋切片，行HE和Masson染色。光鏡下觀察腎小管及間質(zhì)的結(jié)構(gòu)及變化。Masson染色在400倍光鏡下觀察腎間質(zhì)膠原纖維染色，每組選取8張切片，每張切片選取不重復(fù)的8個(gè)視野。采用BI2 000醫(yī)學(xué)圖像分析系統(tǒng)進(jìn)行半定量分析，計(jì)算腎間質(zhì)Masson染色陽(yáng)性面積及陽(yáng)性面積占整個(gè)視野百分比。

1.2.2.3 腎組織PAI-1免疫組織化學(xué)觀察腎組織中PAI-1免疫組化采用SABC法，采用BI2000醫(yī)學(xué)圖像分析系統(tǒng)，在400倍光鏡下測(cè)量每個(gè)顯示屏的陽(yáng)性染色面積和染色強(qiáng)度(平均光密度)。每組選取8張切片，每張切片測(cè)量8個(gè)視野進(jìn)行半定量分析。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS11.0軟件處理，結(jié)果均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用方差分析，兩兩間比較采用SNK-q檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1 腎功能檢測(cè)結(jié)果

模型組尿素氮和血肌酐均較假手術(shù)組升高，兩治療組較模型組呈下降，提示中藥芪紅合劑及依那普利均能降低梗阻性實(shí)驗(yàn)大鼠血尿素氮、血肌酐水平。見(jiàn)表1。

2.2腎臟病理觀察結(jié)果

肉眼觀察可見(jiàn)：假手術(shù)組腎臟大小形態(tài)正常，顏色暗紅，模型組結(jié)扎側(cè)腎臟體積明顯腫大，內(nèi)含混濁尿液，顏色變淺，腎實(shí)質(zhì)變薄，腎盂擴(kuò)張。

光鏡下HE染色結(jié)果：假手術(shù)組腎臟組織結(jié)構(gòu)正常，腎小管排列緊密、整齊；手術(shù)模型組可見(jiàn)腎小管排列紊亂，彌漫的腎小管上皮細(xì)胞腫脹、空泡變性，多數(shù)腎小管擴(kuò)張、部分萎縮，偶見(jiàn)壞死，腎間質(zhì)增寬，腎小管間質(zhì)中有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和間質(zhì)纖維化，治療組上述改變均較模型組減輕。

Masson染色示：假手術(shù)組腎臟有膠原染色主要位于腎小球基膜、Bowman囊、系膜區(qū)和腎小管的毛細(xì)血管周圍；模型組可見(jiàn)腎間質(zhì)增寬，大量膠原纖維增生，間質(zhì)膠原纖維呈藍(lán)色染色，間質(zhì)纖維化呈灶狀分布，腎小球病變不明顯，治療組上述改變均有所減輕。結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3腎組織中PAI-1的免疫組化分析

假手術(shù)組大鼠腎小管上皮細(xì)胞胞漿有少量PAI-1表達(dá)，腎小球和腎間質(zhì)細(xì)胞少見(jiàn)PAI-1表達(dá)。模型組可見(jiàn)PAI-1表達(dá)較假手術(shù)組明顯增強(qiáng)，主要在皮髓交界的腎小管間質(zhì)區(qū)以及腎小管上皮細(xì)胞表達(dá)明顯。治療組較模型組表達(dá)明顯減弱，但仍未達(dá)到假手術(shù)組水平。結(jié)果見(jiàn)表3。

3討論

腎間質(zhì)纖維化是各種原因造成的腎小管及間質(zhì)病變的最終結(jié)果，也是導(dǎo)致終末期腎衰的主要原因之一。細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的大量沉積是腎間質(zhì)纖維化形成的主要機(jī)制[3]。現(xiàn)已證實(shí)ECM的降解減少是引起ECM積聚的主要原因[4]。

調(diào)節(jié)ECM降解主要為凝血纖溶系統(tǒng)和基質(zhì)金屬蛋白酶系統(tǒng)，其中尤以凝血纖溶系統(tǒng)更為重要。已知纖溶系統(tǒng)在組織重塑、血栓溶解、基質(zhì)降解中具有重要作用，纖溶酶除可直接降解ECM，還可促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶家族的表達(dá)上調(diào)[5]。纖溶酶原激活物抑制劑（PAI）是纖溶酶原激活物（PA）的生理性特異抑制物，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)四種不同類型的PAI(PAI-1、PAI-2、PAI-3、PAI-4)，均有抑制PA的作用，其中PAI-1是PAI的主要形式，也是PA最重要的抑制劑，能抑制PA對(duì)纖溶酶原的活化，從而抑制纖維蛋白水解和ECM降解，導(dǎo)致組織器官硬化、纖維化。馬宏[6]等通過(guò)對(duì)腎病大鼠腎組織中尿激酶纖溶酶原激活物及其抑制物表過(guò)特點(diǎn)的研究發(fā)現(xiàn)，在腎病大鼠的腎組織中PAI-1表達(dá)上調(diào)；Ishidoya[7]等用RT-PCR和免疫組化的方法，在梗阻后1~10 d，發(fā)現(xiàn)梗阻腎中PAI-1mRNA的表達(dá)明顯上調(diào)，而對(duì)照組腎組織中的PAI-1mRNA無(wú)明顯變化。這些研究都表明PAI-1的表達(dá)上調(diào)在腎間質(zhì)纖維化中起著重要作用。

腎間質(zhì)纖維化在中醫(yī)屬于“水腫”、“癃閉”、“關(guān)格” 等疾病的范疇。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)微觀發(fā)病機(jī)制，根據(jù)中醫(yī)“久病多虛”、“久病入絡(luò)”、“病久多瘀”的理論，我們認(rèn)為本病屬于中醫(yī)氣虛血瘀、痰瘀互結(jié)、蘊(yùn)久化毒為害所致。在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐中，根據(jù)病癥結(jié)合、整體調(diào)節(jié)的理論，對(duì)各種慢性腎臟疾病運(yùn)用扶正活血、化瘀通絡(luò)之法，選用基礎(chǔ)方芪紅合劑進(jìn)行辨證治療，能夠有效的改善患者的臨床癥狀，延緩病情的進(jìn)展，提高患者的生存質(zhì)量。

芪紅合劑是以黃芪、紅花、大黃、水蛭等為主組成，方中黃芪扶正固本，現(xiàn)代藥理研究證實(shí)有顯著的免疫調(diào)節(jié)活性和抗氧化作用，可通過(guò)對(duì)多種細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)作用，減少蛋白尿，保護(hù)腎臟。黃芪藥物血清能抑制PAI-1基因表達(dá)的上調(diào)，達(dá)到抗纖維化作用[8-9]。紅花、水蛭活血化瘀，有研究發(fā)現(xiàn)紅花對(duì)損傷的腎小管上皮細(xì)胞具有保護(hù)作用[10]，水蛭是經(jīng)典的破血逐瘀藥，其主要成分水蛭素是天然凝血酶拮抗劑，以水蛭為主藥的復(fù)方可以下調(diào)5/6腎切除大鼠殘腎中TGF-β1、PAI-1mRNA的表達(dá)，從而延緩腎小球硬化[11]。大黃解毒瀉熱，可抑制腎小球上皮細(xì)胞的肥大和增殖，抑制體內(nèi)蛋白分解，降低血肌酐和尿素氮的生成[12]。同時(shí)大黃還可降低PAI-1活性，增加細(xì)胞外基質(zhì)降解[13]。全方配伍可攻補(bǔ)兼施，攻邪而不傷正，扶正又不助邪，共奏益氣活血、化瘀通絡(luò)之效。

單側(cè)輸尿管梗阻是公認(rèn)的腎間質(zhì)纖維化的較好模型，可以導(dǎo)致嚴(yán)重的腎小管間質(zhì)病變而腎小球不受影響，在本研究中觀察到，梗阻后的大鼠腎組織中大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，腎小管擴(kuò)張，壞死，腎間質(zhì)增寬以及間質(zhì)纖維化。提示該模型制備成功。在研究中我們觀察了纖溶酶原激活物抑制劑－1（PAI－1）在腎組織中的變化，我們發(fā)現(xiàn)中藥芪紅合劑和依那普利均可抑制PAI-1在UUO大鼠腎組織中表達(dá)的上調(diào)。提示中藥芪紅合劑可能通過(guò)抑制PAI-1在UUO大鼠腎組織中的表達(dá)，延緩腎小管損傷和腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)展。

在本研究中我們發(fā)現(xiàn)中藥芪紅合劑與依那普利均可通過(guò)下調(diào)UUO術(shù)后大鼠的血肌酐和尿素氮水平，明顯改善其腎功能，并可通過(guò)下調(diào)PAI-1在腎組織中的表達(dá)減輕腎小管損傷和間質(zhì)纖維化，提示抑制PAI-1的表達(dá)上調(diào)是中藥芪紅合劑抗腎小管間質(zhì)損傷的作用機(jī)制之一。

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