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［關(guān)鍵詞］抗高血壓藥物；心血管；理想靶血壓水平

雖然高血壓治療已有巨大進(jìn)步，但控制率仍不理想，單一藥物治療有一定局限性，聯(lián)合用藥近年來受到廣泛關(guān)注，并作為jncvi及who/ish降壓指南藥物治療重要原則之一，高血壓的診治觀念得到了更新，高血壓病不僅是血液動力學(xué)異常疾病，而且也伴隨脂肪、糖代謝紊亂和心、腦、腎等靶器官的不良重塑。因此治療要在有效控制血壓水平的同時，改善上述諸代謝紊亂，預(yù)防和逆轉(zhuǎn)靶器官的不良重塑，這是降低心血管并發(fā)癥的發(fā)生和病死率的關(guān)鍵。本文對此作以綜述并對高血壓病的藥物治療新進(jìn)展做了介紹。近年來隨著大規(guī)?？垢哐獕?a href="http://bjhyfc.net/lunwen/yxhllw/lcyxlw/201105/708687.html" target="_blank">臨床試驗的開展和心血管分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，高血壓的傳統(tǒng)認(rèn)識得到了更新，循證醫(yī)學(xué)已成為共識。高血壓病不僅是血液動力學(xué)異常疾病，而且也伴隨脂肪、糖代謝紊亂和心、腦、腎等靶器官的不良重塑。因此治療要在有效控制血壓水平的同時，改善上述諸代謝紊亂，預(yù)防和逆轉(zhuǎn)靶器官的不良重塑，這是降低心血管并發(fā)癥的發(fā)生和病死率的關(guān)鍵。

1高血壓降壓目標(biāo)

降壓目標(biāo)即理想血壓水平，應(yīng)將血壓降到最大能耐受程度，在此水平上心血管并發(fā)癥的危險程度最低。Dalby、GPPT、GBPCS等研究隨訪3a～10a，治療組高血壓病患者心血管并發(fā)癥的發(fā)生與死亡仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于同地區(qū)血壓正常人群，最有可能的解釋就是這些患者得到的血壓下降并不是最適當(dāng)?shù)?，因此要達(dá)到理想血壓水平是十分重要的。什么是理想靶血壓水平?迄今為止，規(guī)模最大、為期3a的HOT臨床試驗已圓滿結(jié)束，其結(jié)果顯示血壓下降到138/83mmHg(1mmHg=0.133kPa)時，心血管事件的發(fā)生率最低。此外，血壓下降到此水平以下也是非常安全的。

2高血壓患者的藥物治療

2.1初始藥物治療和藥物聯(lián)合應(yīng)用

2.1.1初始藥物治療原則上應(yīng)該根據(jù)患者的情況選擇不同的藥物，而不強(qiáng)調(diào)一線藥物的作用，堅持以個體化為治療準(zhǔn)則。WHOISH認(rèn)為任何一類均可作初始藥物，使用順序如下：利尿劑、β阻滯劑、ACEI、CCB、α阻滯劑。美國國家聯(lián)合委員會(JNCVI)報告指出：患者的初始治療，如果沒有用其他藥物指征，應(yīng)該選擇利尿劑或β阻滯劑，因為大量隨機(jī)對照臨床試驗證明，這兩種藥物能夠顯著降低患者的發(fā)病率和病死率。不耐受或無效時，再使用ACEI、CCB、α阻滯劑。

2.1.2長效藥物新的WHO-ISH高血壓治療指南在藥物劑型上提倡1次/d的長效制劑，其優(yōu)點在于：患者易于接受；比短效制劑降壓更持續(xù)、更平穩(wěn)，并有可能保護(hù)靶器官；服用長效制劑能避免服用短效藥物的患者，因漏服或在夜間可能出現(xiàn)突發(fā)性血壓升高而導(dǎo)致心血管性猝死的危險性增高。

2.1.3小劑量聯(lián)合用藥藥物治療從小劑量開始以減少不良反應(yīng)，如果患者對單一藥物有較好反應(yīng)，但血壓未能達(dá)到目標(biāo)，應(yīng)當(dāng)在患者能夠很好耐受的情況下增加該藥物的劑量，可以通過聯(lián)合用藥最大程度地降低血壓，將可能存在的與劑量相關(guān)的副作用減少到最小。如果一個藥物的療效反應(yīng)很差，或是耐受性差，可換另一類型藥物，而非加大第一個藥物劑量或加用第2個藥物。

2.2抗高血壓藥物評價

2.2.1利尿劑歐美諸多臨床試驗如EWPHE、SHEP、STOP、MRC等通過應(yīng)用小劑量噻嗪類利尿劑，發(fā)現(xiàn)比大劑量能更明顯降低腦卒中和冠心病事件的發(fā)生和逆轉(zhuǎn)左室肥厚，且對糖、脂肪、電解質(zhì)代謝無不良影響。吲達(dá)帕胺作為非噻嗪類利尿藥，除利尿作用外還有鈣拮抗作用，降壓溫和，療效確切，對心臟有保護(hù)作用，對糖、脂質(zhì)代謝無不良作用，為一長效理想降壓藥。

2.2.2β阻滯劑大規(guī)模臨床試驗證明它可減少冠心病事件，對心肌梗死(MI)具有二級預(yù)防作用，但尚未證明對高血壓患者預(yù)防MI的發(fā)生是否優(yōu)于利尿劑，與利尿劑、鈣拮抗劑合用有良好的降壓效果，但吸煙往往會降低其療效。CIBSIⅠ試驗證實比索洛爾治療心力衰竭患者，若謹(jǐn)慎給藥，逐漸加量，患者能夠很好耐受并使心功能改善，但不提高總生存率。

2.2.3鈣拮抗劑(CCB)主要有三類，其中以血管選擇性最強(qiáng)的二氫吡啶類應(yīng)用最多，用于治療高血壓和冠心病，取得了良好效果。中國老年收縮期高血壓臨床試驗(SystChina)與歐洲老年收縮期高血壓臨床試驗(SystEur)兩項研究得出相似的研究結(jié)果，服用尼群地平2a～3a后，對心血管系統(tǒng)具有保護(hù)效應(yīng)，腦卒中的發(fā)生率較對照組降低40%，同時心血管事件、癌癥及出血等不良反應(yīng)沒有明顯增加。1999年國際高血壓學(xué)會(WHOISH)公布的高血壓治療指南指出對所有高血壓各亞組患者鈣拮抗劑均能有效降壓，且耐受性好，在老年高血壓病患者中有預(yù)防腦卒中的益處，最好使用長效鈣拮抗劑而避免使用短效制劑。

2.2.4血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)ACEI具有較強(qiáng)的降壓作用，能逆轉(zhuǎn)血管壁、心臟的不良重塑，恢復(fù)其結(jié)構(gòu)和功能，并能改善胰島素抵抗，對糖、脂肪等代謝無不良作用，其抗高血壓機(jī)制除減少血管緊張素Ⅱ生成，減慢緩激肽降解，增加前列腺素合成外，還與血管內(nèi)皮功能恢復(fù)，內(nèi)皮舒張因子(EDRF)生成增加有關(guān)。ACEI能預(yù)防或逆轉(zhuǎn)腎小球基底膜的糖化，有效地延緩胰島素依賴型糖尿病患者，特別是伴有蛋白尿患者腎臟病變的進(jìn)程，改善患者的預(yù)后。CAPPP臨床試驗提示ACEI能有效降低心力衰竭患者的病殘率和病死率。

2.2.5血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑近年推出的血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑在血液動力學(xué)上的特性與ACEI較為接近，但對心臟與腎臟的遠(yuǎn)期益處是否與ACEI相似，尚有待于更多的臨床驗證，這類藥物較之ACEI的優(yōu)點是沒有咳嗽副作用。

2.2.6α阻滯劑降壓確切，對高脂血癥和糖耐量異常者可能有利，能逆轉(zhuǎn)左室肥厚，改善胰島素抵抗，明顯改善前列腺肥大患者的排尿困難，至今臨床試驗尚未證明長期應(yīng)用能降低心血管并發(fā)癥發(fā)生與病死率。

3特殊類型高血壓或并發(fā)癥或合并癥選用藥物原則

3.1老年高血壓老年人收縮壓是冠心病、心力衰竭、腦卒中、晚期腎病總病死率的危險因子，收縮壓升高比舒張壓升高更危險。經(jīng)美國SHEP、SystEur、SystChina三組臨床試驗證明，降壓治療組可降低這類患者心血管并發(fā)癥的發(fā)生與病死率。老年人由于球旁器退化，血漿腎素活性(PRA)較低，肝腎功能均有不同程度減退，用藥劑量應(yīng)為年輕人的1/2。首選長效鈣拮抗劑，對單純收縮期高血壓有特效，其次為ACEI。老年人降壓標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)和年輕人一樣＜140/90mmHg，收縮壓可＜160mmHg，如不能達(dá)到，則越接近正常越好。避免使用能引起體位性低血壓的藥物(如α阻滯劑、大劑量雙氫克尿噻)和影響認(rèn)知能力的藥物(如可樂定、甲基多巴)。85歲以上老年高血壓是否要治療仍有爭論，但血壓極高者或有靶器官損害者應(yīng)采用藥物治療。

3.2高血壓左室肥厚(LVH)是高血壓最重要并發(fā)癥，血液動力學(xué)因素(容量和壓力負(fù)荷)和神經(jīng)體液因子(如腎上腺素、血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素、加壓素等)綜合作用導(dǎo)致了LVH，后者較前者更為重要。各種降壓藥，除了肼苯噠嗪和長壓定外，都可減少LVH，限鹽、降低體重對減輕LVH都有效，ACEI+利尿劑的作用比其他藥都好。LVH的心電圖指標(biāo)改善預(yù)示心血管疾患的危險性減少，但尚不清楚是LVH減輕的作用還是血壓下降的作用。

3.3冠心病心絞痛或MI降壓對冠心病患者肯定有好處，但要避免降壓過快而引起反射性心動過速、交感神經(jīng)緊張。此類患者首選β阻滯劑與長效鈣拮抗劑。MI后應(yīng)當(dāng)用無內(nèi)在擬交感作用的β阻滯劑，可減少再發(fā)MI和猝死，MI后也可用ACEI。CCS1臨床試驗證實卡托普利早期治療急性MI(AMI)是安全和有益的，特別是對前壁梗死、心率正常或偏快者益處更大。ACEI可預(yù)防心力衰竭，減少病死率，如為無Q性MI或MI后心功能良好者可用維拉帕米或地爾硫)，有些高血壓病患者合并LVH，發(fā)作心絞痛不一定有冠狀動脈狹窄，是因為心肌氧供需失衡。

3.4腦血管病高血壓是出血或缺血型腦卒中最危險的因素。一般認(rèn)為在早期急性缺血型腦卒中，除非血壓很高(如＞180/105mmHg)，應(yīng)暫停用降壓藥，直至病情穩(wěn)定，否則過度降壓會明顯減少腦血流量。腦梗死時用溶栓療法24h內(nèi)要監(jiān)測血壓，只有血壓在＞180/105mmHg時，才可以用靜脈注射降壓藥控制血壓。出血型卒中血壓明顯升高，應(yīng)緊急降壓。

3.5腎臟病變已知所有CCB與ACEI都有腎臟保護(hù)作用。著名的AIPRI試驗結(jié)果表明，雙通道排泄的苯那普利長期應(yīng)用可降低腎功能不全患者尿蛋白，延緩腎衰進(jìn)程。血壓應(yīng)降至130/85mmHg,若蛋白尿＞1g/d的目標(biāo)血壓應(yīng)為125/75mmHg。在腎功能不全患者首先用ACEI，特別是雙通道排泄的，但應(yīng)從小劑量開始，密切觀察腎功能變化。若內(nèi)生肌酐清除率＜30ml/min,一般不用ACEI，此外還可選用CCB，襻類利尿藥和α阻滯劑。

3.6高血壓合并糖尿病改善生活方式和降壓藥物治療具有同樣作用,須將血壓控制在130/85mmHg以下。ACEI、α阻滯劑、鈣拮抗劑和小劑量雙氫克尿噻最適用于這種患者。雖然β阻滯劑影響周圍血流，延長低血糖時間，掩蓋低血糖反應(yīng)癥狀，但糖尿病患者用雙氫克尿噻加β阻滯劑治療對減少冠心病病死率和總的心血管事件肯定有效。非胰島素依賴型糖尿病有1/3合并有腎病，是腎病最常見病因之一。降壓治療可延緩或阻止腎功能損害進(jìn)展，延長壽命。降壓藥的選擇對有無腎病是十分重要的，有的藥物本身可加速糖尿病代謝并發(fā)癥的發(fā)生。ACEI、α阻滯劑和利尿劑降壓治療后，可使患者在蛋白尿出現(xiàn)之后存活10a由30%增至80%。ACEI是首選藥物，它不僅能減慢性腎病進(jìn)展，在血壓正常糖尿病患者也是如此，這是近年來ACEI臨床應(yīng)用最大突破，若ACEI不適合應(yīng)用則考慮血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。一般要將血壓降至最低水平即可維持主要臟器的灌注壓就可，這樣可加強(qiáng)抗腎病的療效。

3.7高脂血癥首選減體重，限總熱量、脂肪酸、膽固醇(TC)、食鹽、酒，加強(qiáng)體育鍛煉。大劑量雙氫克尿噻及襻利尿劑使TC、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)一過性升高，但調(diào)節(jié)飲食可減少或消除這種副作用。小劑量雙氫克尿噻無這些副作用，用雙氫克尿噻能肯定減少這類患者的猝死率、總病死率及MI再發(fā)率。α阻滯劑可降低TC，增加高密度脂蛋白(HDL)。ACEI、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、鈣拮抗劑及中樞交感興奮劑對血脂起中性作用，而他汀類藥對冠心病和腦卒中有初級和次級預(yù)防作用。

3.8妊娠妊娠高血壓一般定義為絕對血壓升高(140/90mmHg或更高)或妊娠期前或妊娠前3個月血壓水平升高［收縮壓升高≥25mmHg和(或)舒張壓≥15mmHg］。血壓＞170/110mmHg時應(yīng)加以治療，但至今有關(guān)將血壓降至何種水平尚無定論?，F(xiàn)用于緊急降低妊娠高血壓的藥物是硝苯地平、肼苯達(dá)嗪、拉貝洛爾。用于長期治療妊娠高血壓的藥物包括β阻滯劑(阿替洛爾用于整個妊娠期，可伴有胎兒發(fā)育遲緩)、甲基多巴、哌唑嗪、肼苯達(dá)嗪、硝苯地平等。一般妊娠期間避免使用的藥物包括ACEI、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、利尿劑。

3.9圍手術(shù)期高血壓可能與腎上腺功能增強(qiáng)有關(guān)，血壓＞180/110mmHg使圍手術(shù)期MI、腦卒中發(fā)生率增加，手術(shù)宜延后，降壓最好使用β阻滯劑，其次可選利尿劑、交感神經(jīng)抑制劑、ACEI、貼劑可樂定。手術(shù)前應(yīng)補(bǔ)鉀，以防術(shù)后缺鉀，用降壓藥控制良好的患者應(yīng)在術(shù)后立即恢復(fù)用藥，如無法口服，可用靜脈注射降壓藥，個別報道認(rèn)為鈣拮抗劑會使術(shù)中出血增加。

3.10高血壓危象高血壓危象包括急癥和次急癥情況，高血壓急癥是指那些需要立即降低血壓(不必達(dá)到正常范圍)，以預(yù)防或減少靶器官損傷，例如高血壓腦病、顱內(nèi)出血、不穩(wěn)定性心絞痛、AMI、伴有肺水腫的急性心衰、夾層動脈瘤或子癇。高血壓次急癥是指那些期望在幾個小時內(nèi)降低血壓的狀況，例如包括Ⅲ期高血壓的水平，高血壓伴有視神經(jīng)乳頭水腫，進(jìn)行性靶器官并發(fā)癥和嚴(yán)重的圍手術(shù)期高血壓。缺少癥狀或沒有新的、進(jìn)行性的靶器官損傷的單純血壓升高非常罕見。許多高血壓急癥的治療都是經(jīng)非胃腸給藥，也可以給予起效較快的口服藥，選擇的范圍包括襻類利尿藥、β阻滯劑、ACEI、α2受體阻滯劑或鈣拮抗劑。

4防高血壓試驗(TrialofPreventingHypertension,TROPHY)研究

眾所周知,美國新版高血壓指南(JNC7)于2003年對高血壓的分類方法提出重大修改,提出了高血壓前期(prehypertension)的概念。盡管人們對于高血壓前期這一名稱是否恰當(dāng)持有不同看法,但是在正常血壓和需要降壓藥物治療的高血壓之間存在著一個過渡區(qū)域,卻是不爭的事實。許多研究顯示,高血壓前期是高血壓的前奏,與多種其他心血管疾病危險因素相關(guān),并且伴隨著增高的心血管病病殘率和死亡率。高血壓前期的定義為收縮壓120mmHg~139mmHg或舒張壓80mmHg~89mmHg。按照這個定義,在美國,大約有7千萬成人處于高血壓前期。在這樣一個龐大的人群中,藥物治療是否能夠預(yù)防或推遲高血壓的發(fā)生,從而減少日后的心血管疾病事件,TROPHY研究就是試圖回答這一問題的第一項較大規(guī)模的隨機(jī)臨床試驗。TROPHY研究納入772例收縮壓為130mmHg~139mmHg和(或)舒張壓為85mmHg~89mmHg的“正常高值血壓”患者,在努力改良生活方式的基礎(chǔ)上,患者隨機(jī)分別接受坎地沙坦(16mg/d)或安慰劑治療2a,然后所有患者均接受安慰劑治療2a。該研究不設(shè)置降壓目標(biāo)值,只有在患者發(fā)生高血壓時才可以考慮修改用藥方案。研究的主要終點是發(fā)生臨床高血壓,診斷標(biāo)準(zhǔn)是在總共4年的觀察期間,有3次隨訪時的平均血壓測值達(dá)到收縮壓≥140mmHg和(或)舒張壓≥90mmHg;或者至少有1次隨訪時的平均血壓測值達(dá)到收縮壓≥160mmHg和(或)舒張壓≥100mmHg。患者平均隨訪3.56a。結(jié)果顯示,坎地沙坦組和安慰劑組的高血壓發(fā)生率在隨訪2a時分別為13.6%和40.4%(P<0.001),在隨訪4a時分別為53.2%和63.0%(P=0.007)。整個研究期間,坎地沙坦組的高血壓發(fā)病率較安慰劑組降低42%(30%~51%,P<0.001)(圖1)。在不同血壓水平、年齡、性別和體質(zhì)指數(shù)等亞組中進(jìn)行的分析一致顯示,坎地沙坦組患者發(fā)生高血壓的相對危險均顯著低于安慰劑組。安慰劑組和坎地沙坦組患者發(fā)展成為高血壓的平均時間,分別為2.2a和3.3a。兩組患者的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率均很低,坎地沙坦組和安慰劑組分別為3.5%和5.9%。關(guān)于高血壓前期的處理,目前的指南僅僅推薦改良生活方式。TROPHY研究則顯示,在這一人群中進(jìn)行積極的藥物治療,有可能改變疾病的自然進(jìn)程,預(yù)防或推遲高血壓的發(fā)生。因此,TROPHY研究邁出了更積極地干預(yù)高血壓前期的第一步，但是應(yīng)該看到,這只是邁出了一小步,很多問題還沒有解決。例如,推遲發(fā)生高血壓的效益來自血壓降低,還是因為坎地沙坦阻斷了血管緊張素Ⅱ的作用?治療高血壓前期能否減少主要心血管病事件,效價比是否合理,在這些問題得到解答之前,高血壓前期的處理可能仍然應(yīng)該著重于積極改良生活方式,包括戒煙、減肥、限制鈉鹽和增加體力活動等。降壓藥物治療的主要對象,目前仍然應(yīng)該是確診的高血壓患者。

5CAMELOT試驗亞組分析

氨氯地平和依那普利限制血栓形成事件比較試驗(CAMELOT)的結(jié)果發(fā)表于2004年。試驗納入1991例舒張壓<100mmHg的冠心病患者,患者被隨機(jī)分入氨氯地平(10mg/d)、依那普利(20mg/d)或安慰劑治療組。結(jié)果顯示,平均治療2年后,氨氯地平組的心血管病事件發(fā)生率顯著低于安慰劑組(減少31%,P=0.003),也稍低于依那普利組(減少19%,P=0.10)。ACC2006大會公布了CAMELOT試驗的幾個亞組分析的結(jié)果:在同時服用他汀類藥物的患者中,氨氯地平組主要心血管病事件發(fā)生率顯著低于安慰劑組(減少44%,P=0.002)和依那普利組(減少26%,P=0.030);在代謝綜合征患者中,氨氯地平組主要心血管病事件發(fā)生率顯著低于安慰劑組(減少38%,P=0.015)和依那普利組(減少41%,P=0.008);在接受血管內(nèi)超聲檢查的患者中,使用β受體阻滯劑顯著減少了冠狀動脈內(nèi)粥樣硬化斑塊的總?cè)萘?P=0.03),β受體阻滯劑可能具有減慢冠狀動脈疾病進(jìn)展的效益。

6如何處理難治性高血壓

國際高血壓權(quán)威Kaplan教授就難治性高血壓的治療問題指出,難治性高血壓的主要原因有:假性高血壓和白大衣高血壓。針對這一問題,他強(qiáng)調(diào)必須在診所外測量血壓,包括動態(tài)血壓和讓患者在家中自測血壓;患者依從性差。其原因有多種,但是Kaplan教授強(qiáng)調(diào),最主要的原因是醫(yī)生,即醫(yī)生沒有充分地跟患者進(jìn)行交流、解釋、督促和隨訪;藥物之間的相互作用;患者存在一些合并情況如吸煙或肥胖等,影響了高血壓的有效控制;繼發(fā)性高血壓;容量負(fù)荷過重,多因為鈉鹽攝入過多而引起。Kaplan教授介紹了一個病例?；颊邽橹心昴行?血壓持續(xù)為180/90mmHg,雖然在醫(yī)師的勸說下已經(jīng)戒煙,并且同時使用以下多種藥物治療:纈沙坦160mgqd,奎那普利40mgqd,美托洛爾100mgbid,拉貝洛爾100mgbid,可樂定0.4mgbid,呋塞米80mgqd。Kaplan教授指出,這些降壓藥物的使用很不合理。首先,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑與血管緊張素受體拮抗劑聯(lián)用不合理,只需其中之一即可。由于轉(zhuǎn)換酶抑制劑的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)相對更多,且價格較低,因此保留奎那普利。β受體阻滯劑與α受體阻滯劑、β受體阻滯劑合用也不很合理,故剔除拉貝洛爾。此外,根據(jù)他的經(jīng)驗,還剔除了可樂定,加用鈣通道阻滯劑氨氯地平和小劑量氫氯噻嗪,患者的血壓得到了有效控制。Kaplan教授認(rèn)為,有些藥物搭配不一定能講出很多道理,但是臨床治療有效,“患者滿意,我也滿意,這就夠了”。

7阿替洛爾的效益再次被否定

近年來,阿替洛爾的臨床治療效益受到質(zhì)疑。在ACC2006大會上,Elliott發(fā)表了最新的匯總分析結(jié)果,顯示與其他降壓藥物相比,阿替洛爾治療組患者的死亡率和腦卒中發(fā)生率顯著增高,從而再次否定了阿替洛爾的效益。

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