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1資料與方法

1.1一般資料

從我院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室歸檔資料中檢索2008年1月~2014年10月進(jìn)行的藥物臨床試驗(yàn)40項(xiàng)，受試者病歷1351例，門(mén)診病歷927例，住院病歷424例。

1.2方法

對(duì)藥物臨床試驗(yàn)歸檔資料進(jìn)行回顧性分析，記錄藥名、臨床試驗(yàn)時(shí)間，分析各項(xiàng)目受試者招募方式、招募策略、招募完成率以及影響因素。對(duì)受試者尤其是脫落病例的資料進(jìn)行總結(jié)，分析脫落的原因以及因受試者個(gè)人因素、治療環(huán)境、疾病、藥物因素等影響受試者依從和脫落的情況。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)輸入SAS統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1國(guó)內(nèi)與國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)招募情況比較

40項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)中，34項(xiàng)為國(guó)內(nèi)申辦方發(fā)起的臨床試驗(yàn)，6項(xiàng)為國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)。國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)均完成預(yù)期的受試者招募計(jì)劃，而國(guó)內(nèi)項(xiàng)目中有88.2%項(xiàng)目完成招募計(jì)劃，有11.8%項(xiàng)目延長(zhǎng)招募期后仍未完成招募計(jì)劃。招募方式均以我院患者數(shù)據(jù)庫(kù)為主，除此之外，國(guó)際多中心均設(shè)計(jì)有招募廣告等其他招募方式，16.7%對(duì)招募策略進(jìn)行了描述，而國(guó)內(nèi)項(xiàng)目20.5%設(shè)計(jì)有其他招募方式，均未描述招募策略。國(guó)際多中心項(xiàng)目均委托國(guó)內(nèi)合同研究組織（CRO）承接，且針對(duì)各項(xiàng)目配備專職的臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）。而國(guó)內(nèi)項(xiàng)目只有38.2%委托CRO負(fù)責(zé)，只有17.6%項(xiàng)目配備CRC。

2.2受試者脫落原因分析

1351例受試者中，脫落受試者76例，總脫落率為5.63%。其中，國(guó)際多中心項(xiàng)目受試者152例，脫落9例，脫落率為5.92%；國(guó)內(nèi)項(xiàng)目受試者1123例，脫落67例，脫落率為5.97%。對(duì)每例受試者的脫落原因進(jìn)行分析，以失訪和療效欠佳為主要的脫落原因。

2.3受試者脫落影響

影響因素分析經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，某些受試者個(gè)人因素、環(huán)境因素、疾病因素以及藥物因素均對(duì)受試者脫落產(chǎn)生影響。受試者個(gè)人因素中，年齡和地理因素是影響脫落的主要因素，其中，年齡>65歲者、外地受試者的脫落率高于其他受試者（P<0.05）；環(huán)境因素中，門(mén)診受試者的脫落率高于住院受試者（P<0.05）；疾病因素中，病情嚴(yán)重者的脫落率要高于病情較輕者（P<0.05）；藥物因素中，口服藥物的脫落率高于注射和吸入藥物，發(fā)生不良反應(yīng)受試者的脫落率高于其他受試者（P<0.05）。

3討論

3.1受試者招募管理影響因素及其對(duì)策

3.1.1受試者招募管理影響因素分析

受試者招募是臨床試驗(yàn)開(kāi)展的第一步，其效果直接影響整個(gè)臨床試驗(yàn)的進(jìn)度和質(zhì)量。本次調(diào)研發(fā)現(xiàn)，國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)招募質(zhì)量?jī)?yōu)于國(guó)內(nèi)項(xiàng)目，可能與其委托CRO承接項(xiàng)目、配備CRC專職參與招募、設(shè)置多樣化招募方式等有關(guān)。CRO是通過(guò)合同研究形式對(duì)制藥企業(yè)在藥物研發(fā)過(guò)程中提供專業(yè)化服務(wù)的一種學(xué)術(shù)性或商業(yè)性的機(jī)構(gòu)，CRO的參與可使臨床試驗(yàn)專業(yè)化和高效率化。而國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)基于經(jīng)費(fèi)等原因，大多數(shù)不委托CRO，申辦方本身對(duì)臨床試驗(yàn)的專業(yè)度不夠，有些項(xiàng)目雖然設(shè)計(jì)了招募廣告，但缺乏招募策略，許多只流于形式，在受試者招募工作中并未真正發(fā)揮作用，這些均影響國(guó)內(nèi)項(xiàng)目的招募質(zhì)量。制訂并實(shí)施有針對(duì)性的受試者招募策略可提高招募效率及質(zhì)量。具體步驟如下：第一步首先考慮適應(yīng)證，預(yù)估目標(biāo)適應(yīng)證患者的招募難度。如糖尿病等慢性病的受試者招募相對(duì)比較容易；而發(fā)病率較低的危重、急性病的招募則相對(duì)比較困難。然后，應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)特點(diǎn)及招募難度，選擇一種或多種招募方式以期招募到足夠數(shù)量的受試者。傳統(tǒng)的招募主要依靠本試驗(yàn)機(jī)構(gòu)研究者的患者資源，廣告或網(wǎng)絡(luò)等其他招募方式也可利用。不同的招募方式各有利弊。如招募廣告，具有較強(qiáng)針對(duì)性，但無(wú)法保證招募數(shù)量。而社區(qū)義診專家咨詢會(huì)，可在短時(shí)間內(nèi)招募到大量患者，但針對(duì)性較弱。第三步，制訂招募策略，即針對(duì)不同的招募方式，確定招募人員、場(chǎng)地、招募流程以及注意事項(xiàng)等。第四步，招募的實(shí)施。受試者的招募工作主要包括招募受試者、篩選合格的受試者和獲得受試者的知情同意三個(gè)環(huán)節(jié)。研究者作為主要的招募人員，其與受試者的交流是招募成功的關(guān)鍵因素。

3.1.2受試者招募管理對(duì)策

為了提高受試者招募效率，針對(duì)招募管理的各個(gè)環(huán)節(jié)，我院采取了以下措施：

3.1.2.1優(yōu)化試驗(yàn)方案要求

主要研究者必須參加方案討論會(huì)并有相應(yīng)的記錄，主要就是積極參與試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)，對(duì)其科學(xué)性以及可操作性進(jìn)行反復(fù)論證和必要的咨詢，優(yōu)化方案，盡可能減少隨訪頻次，利于受試者的管理。如納入排除標(biāo)準(zhǔn)過(guò)于嚴(yán)格容易導(dǎo)致受試者招募困難。

3.1.2.2接待潛在受試者

各專業(yè)設(shè)置專門(mén)的藥物臨床試驗(yàn)門(mén)診招募窗口，張貼及發(fā)放藥物臨床試驗(yàn)的相關(guān)宣傳資料。專業(yè)門(mén)診處指定研究護(hù)士負(fù)責(zé)接待來(lái)訪受試者或感興趣的患者，由其引導(dǎo)至專科門(mén)診室進(jìn)行進(jìn)一步的知情同意?；蛘呃脤＞€電話對(duì)咨詢患者進(jìn)行疑問(wèn)解答。

3.1.2.3發(fā)展?jié)撛谑茉囌?/p>

各專業(yè)科室設(shè)置專業(yè)秘書(shū)1名，專業(yè)研究護(hù)士1名。①建立患者數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)于臨床患者，記錄其病史、治療史等，定期進(jìn)行電話隨訪，指導(dǎo)其治療，產(chǎn)生良好的醫(yī)患關(guān)系，從而培養(yǎng)潛在的受試者。②建立受試者檔案，對(duì)所有參加過(guò)臨床試驗(yàn)的受試者建立專門(mén)數(shù)據(jù)庫(kù)，記錄受試者的一般信息、參與臨床試驗(yàn)信息以及對(duì)臨床試驗(yàn)的認(rèn)同，對(duì)其參與的試驗(yàn)依從性進(jìn)行評(píng)估并記錄在案。一方面有助于研究者對(duì)受試者進(jìn)行招募及篩選，另一方面也有助于避免職業(yè)試藥人的納入。③發(fā)展社區(qū)醫(yī)院，各專業(yè)科室與有條件的社區(qū)醫(yī)院建立協(xié)作關(guān)系，定期到社區(qū)開(kāi)展健康講座和義診活動(dòng)，通過(guò)不斷的宣講和溝通，使患者逐漸從當(dāng)初的不理解和抵觸轉(zhuǎn)變成了積極參與和宣傳。

3.1.2.4充分知情，提高招募質(zhì)量及效率

啟動(dòng)培訓(xùn)時(shí)，應(yīng)使研究者熟悉知情同意及納入排除標(biāo)準(zhǔn)，以保證招募質(zhì)量。為研究者制作納入排除標(biāo)準(zhǔn)口袋卡，并配備專職的CRC，以協(xié)助研究者完成招募工作。

3.2受試者依從性管理影響因素及其對(duì)策

3.2.1受試者依從性管理影響因素

受試者的依從性是保證試驗(yàn)方案用藥的關(guān)鍵因素，直接影響研究結(jié)果的真實(shí)性和可靠性。但受試者的依從性往往受到很多因素的影響，如受試者本身的因素、環(huán)境因素、疾病因素以及藥物因素等。不依從或依從性差，常導(dǎo)致脫落的發(fā)生，從而引起結(jié)果偏倚。本次調(diào)研即以脫落病例為基礎(chǔ)，尋找影響受試者依從性的因素。①受試者個(gè)人因素中，年齡大和外地受試者可能由于記憶力差或距離遠(yuǎn)而造成依從性低。但受試者文化程度和既往臨床試驗(yàn)經(jīng)歷未發(fā)現(xiàn)與脫落有關(guān)，與以往結(jié)果有所出入，可能是本次調(diào)研試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)量有限，或者脫落與依從性差并不完全等同，有待以受試者的依從性為指標(biāo)進(jìn)行深入研究。②環(huán)境因素中，我院門(mén)診受試者脫落率高于住院患者，主要原因可能是醫(yī)護(hù)人員直接督導(dǎo)的缺失。③疾病因素中，病情較重的受試者脫落率較高，可能是患者對(duì)試驗(yàn)藥物期望較大，若服藥后癥狀無(wú)立即緩解或癥狀加重，就會(huì)對(duì)試驗(yàn)藥物產(chǎn)生懷疑，從而抵觸試驗(yàn)。但病情較輕的受試者也容易依從性差，如某些患者常自覺(jué)已康復(fù)而拒絕繼續(xù)服藥或回訪。④藥物因素中，不良反應(yīng)未及時(shí)處理，易造成受試者對(duì)服藥的抗拒心理，導(dǎo)致依從性差。另外，我院受試者中口服藥物的脫落率最高，可能與其多為門(mén)診受試者有關(guān)。

3.2.2受試者依從性管理對(duì)策

我院通過(guò)本次調(diào)研識(shí)別可能發(fā)生不依從的各種潛在因素，并對(duì)受試者進(jìn)行了貫穿全過(guò)程的依從性管理，具體措施如下：

3.2.2.1重視試驗(yàn)早期受試者依從性管理

①篩選時(shí)進(jìn)行依從性預(yù)評(píng)估：研究者應(yīng)熟悉受試者脫落的常見(jiàn)因素，根據(jù)受試者的年齡、住址等基本信息，對(duì)其依從性進(jìn)行初步評(píng)估，盡量選擇依從性佳的受試者。②充分的知情同意：充分地獲得知情同意可以幫助受試者正確理解臨床試驗(yàn)的意義和目的，了解整個(gè)試驗(yàn)，增加受試者完成試驗(yàn)的信心，為后續(xù)訪視的良好依從性提供保證。③入組后依從性教育跟進(jìn)：對(duì)存在依從性高危因素的受試者，要重點(diǎn)加強(qiáng)受試者及其家屬的交流，使其加強(qiáng)對(duì)藥物和治療的理解，明確表明依從性的重要性及其益處，并發(fā)動(dòng)家屬監(jiān)督。

3.2.2.2重視試驗(yàn)進(jìn)展各階段的細(xì)節(jié)管理

①建立受試者聯(lián)絡(luò)表，登記固話、手機(jī)、住址等信息，確保與受試者建立有效的溝通方式，防止其因移居或更換手機(jī)造成的失訪與脫落。②建立受試者隨訪卡，以其入組時(shí)間為基線制訂訪視時(shí)間表，由研究護(hù)士或CRC提醒受試者按時(shí)回訪。對(duì)未按時(shí)隨訪者，及時(shí)電話追蹤。對(duì)老年受試者及易忘事者注意增加提醒頻次。③建立愛(ài)心貼，愛(ài)心貼上注明受試者參加試驗(yàn)概況、禁忌藥物，以及研究者或CRC的聯(lián)絡(luò)方式，貼在受試者的常用病歷上，一方面便于受試者在外院就診時(shí)提醒醫(yī)生避免使用試驗(yàn)禁用藥物；另一方面，在研究者與受試者之間建立良性信息反饋途徑，增強(qiáng)了受試者主動(dòng)參與試驗(yàn)的熱情，提高受試者依從性。④建立用藥日記卡，主要針對(duì)門(mén)診口服或吸入試驗(yàn)藥物，以訪視期為單位，要求受試者自行記錄服藥時(shí)間、藥物劑量、不良反應(yīng)和合并用藥等，實(shí)現(xiàn)受試者的自我管理及自我監(jiān)督。⑤堅(jiān)持持續(xù)督導(dǎo)，每次訪視時(shí)，與受試者一同點(diǎn)藥，檢查用藥日記卡，了解受試者服藥情況，既可檢查受試者的依從性，又可強(qiáng)化依從性教育。

3.2.2.3重視配套的健康教育及咨詢服務(wù)

①各專業(yè)利用壁報(bào)欄廣泛開(kāi)展健康教育，定期發(fā)放健康教育手冊(cè)，普及疾病防護(hù)知識(shí)，向受試者及家屬進(jìn)行疾病知識(shí)、用藥方法、注意事項(xiàng)和日常生活管理方面的宣教，提高受試者及家屬對(duì)疾病及治療的認(rèn)知水平。針對(duì)特殊的用藥群體，如老年受試者或理解能力差的受試者，應(yīng)作為用藥教育的重點(diǎn)。②提供咨詢服務(wù)，受試者對(duì)于病情、治療或試驗(yàn)藥物存在的不理解或錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)，研究者應(yīng)及時(shí)解答，不僅可以在醫(yī)患之間形成一個(gè)良好的信息反饋體系，而且可掌握患者病情的動(dòng)態(tài)變化，使受試者在試驗(yàn)過(guò)程中感到安全、放心和被重視，預(yù)防不依從的發(fā)生。尤其是針對(duì)不良反應(yīng)，研究者除了及時(shí)處理外，還必須詳細(xì)解釋，爭(zhēng)取受試者的理解與合作，可減少不依從的發(fā)生。

3.3結(jié)論

受試者的招募及依從性對(duì)于客觀、準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)新藥的療效和安全性非常重要。加強(qiáng)對(duì)受試者的管理是藥物臨床試驗(yàn)順利進(jìn)行的重要保證，不僅可以提高試驗(yàn)結(jié)果的質(zhì)量，還可以節(jié)約時(shí)間、經(jīng)費(fèi)，縮小試驗(yàn)規(guī)模。我院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)堅(jiān)持以保護(hù)受試者權(quán)益為原則，針對(duì)受試者管理中的弱項(xiàng)積極采取一定措施，以期為研究機(jī)構(gòu)提供參考。但受試者管理中影響因素眾多，且沒(méi)有統(tǒng)一的模式或流程，缺乏長(zhǎng)期系統(tǒng)管理機(jī)制，而目前飛速發(fā)展和國(guó)際化的藥物臨床試驗(yàn)對(duì)其又提出了更高的要求。因此，藥物臨床試驗(yàn)受試者的管理研究已成為當(dāng)代醫(yī)學(xué)界需要解決的重要課題，需要從多方面著手不斷完善和發(fā)展。

作者：張莉郭晉敏康長(zhǎng)清徐建江單位：濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科