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薈萃分析的案例

薈萃分析這一術(shù)語對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)綜合和分析來自獨(dú)立研究的數(shù)據(jù)是恰當(dāng)?shù)模驗(yàn)檫@個(gè)術(shù)語有其道理。Meta意指較晚出現(xiàn)的更為綜合的事物，而且通常用于命名一個(gè)新的相關(guān)的并對(duì)原始學(xué)科進(jìn)行評(píng)論的學(xué)問。而其他術(shù)語則既不具體又不確切，例如“綜述”（overview）習(xí)慣上也可指?jìng)鹘y(tǒng)的文獻(xiàn)綜述，而“匯總”（pooling）意指源數(shù)據(jù)合并。最近“薈萃分析”一詞被列入醫(yī)學(xué)主題詞表和國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書館的Medline檢索系統(tǒng)中。系統(tǒng)性綜述是指應(yīng)用避免偏差的策略的和針對(duì)資料和方法部分的任何形式的回顧。系統(tǒng)性回顧可以包括也可以不包括正式的薈萃分析。

回顧歷史

獨(dú)立的研究的合并分析并非最近才有的。統(tǒng)計(jì)學(xué)家KarlPearson在1904年關(guān)于預(yù)防傷寒免疫血清的預(yù)防效果的報(bào)告，可能是運(yùn)用正式的技術(shù)對(duì)合并不同樣本的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析的首次報(bào)道。而Pearson提出的原理仍然是現(xiàn)在的薈萃分析的主要的理由之一：“若考慮其中可能存在的錯(cuò)誤，許多觀察組……樣本過小，難以產(chǎn)生任何明確意見?！?/p>

第一個(gè)薈萃分析估計(jì)一種治療措施的有效性，發(fā)表于1955年。有趣的是，這種治療為一種安慰劑。對(duì)各種差異非常大的條件如術(shù)后傷口痛、咳嗽和心絞痛等應(yīng)用安慰劑的有效性的平均值進(jìn)行了計(jì)算，安慰劑對(duì)35%的病人有顯著效果。然而，在十九世紀(jì)七十年代在社會(huì)科學(xué)，尤其在教育研究工作中發(fā)展了更成熟的統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)。薈萃分析這一術(shù)語由心理學(xué)家Glass在1976年杜撰。薈萃分析被心血管病、腫瘤學(xué)、圍產(chǎn)期保健領(lǐng)域中的醫(yī)學(xué)研究者重新發(fā)現(xiàn)并用于隨機(jī)化臨床試驗(yàn)研究分析。人們也倡導(dǎo)對(duì)觀測(cè)研究的薈萃分析及“交叉設(shè)計(jì)合成”（crossdesignsynthesis）（觀測(cè)研究數(shù)據(jù)與隨機(jī)化臨床試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果的整合）。

后來，一個(gè)由臨床醫(yī)師、流行病學(xué)家和其他衛(wèi)生專業(yè)人員組成的網(wǎng)絡(luò)建立。Cochrane合作組（以醫(yī)學(xué)干預(yù)評(píng)價(jià)領(lǐng)域的先驅(qū)ArchieCochrane的名字命名）的宗旨是準(zhǔn)備、維護(hù)和醫(yī)療保健療效的綜合性系統(tǒng)的回顧。自從1992年Cochrane中心在牛津建立以來，這種研究便迅速發(fā)展起來，在歐洲、北美洲和拉丁美洲、非洲和澳洲建立了15個(gè)中心以，又有數(shù)以百計(jì)的遍布世界各地的個(gè)人參與合作。

不受歡迎的統(tǒng)計(jì)病態(tài)面孔？

盡管薈萃分析被廣泛應(yīng)用，但它一直是一項(xiàng)引起爭(zhēng)議的技術(shù)。一些擁護(hù)者認(rèn)為“一旦有可能薈萃分析就應(yīng)取代傳統(tǒng)的單主題的回顧性文章”，其他的人則把它看作是一個(gè)“新的禍根”，為一種“不受歡迎的統(tǒng)計(jì)病態(tài)面孔”和“應(yīng)該把它扼殺在搖籃里”。這種接受性的巨大反差并不奇怪。從臨床的角度來看，合并一組具體研究的結(jié)果也許并不適合，因?yàn)樗梢粋€(gè)群體“平均”治療效果，而臨床醫(yī)師想要了解怎樣才能最佳醫(yī)治他或她的具體病人。對(duì)同一問題的薈萃分析可以得出截然相反的結(jié)論，如對(duì)低分子量肝素防止手術(shù)前后血栓形成的評(píng)估。及對(duì)二線抗風(fēng)濕病藥物治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的評(píng)估。但事情很明顯，為了從先前的研究中獲得最大的收獲，正確的文獻(xiàn)回顧策略應(yīng)越來越普及及予以高度重視。

敘述性綜述

傳統(tǒng)的敘述性綜述有其不足之處,而薈萃分析似可克服這些缺陷。典型的綜述是主觀的，因此它易引起偏差和誤差。因?yàn)闆]有正規(guī)的規(guī)則作指導(dǎo)，評(píng)論家們可能對(duì)一些基本問題產(chǎn)生分歧,如應(yīng)該包括何種類型的研究,應(yīng)該如何平衡所獲得的定量證據(jù)。選擇支持作者觀點(diǎn)的內(nèi)容非常普遍：臨床實(shí)驗(yàn)被引用的頻率與他們所得出的結(jié)果有關(guān)，與流行觀點(diǎn)相一致的研究比觀點(diǎn)不一致的研究被引用得更頻繁。一旦收集好一組研究，傳統(tǒng)的對(duì)研究結(jié)果綜述的方法是計(jì)算從各方面支持該一論點(diǎn)的研究的數(shù)目，并選擇得到最多認(rèn)同的觀點(diǎn)。這個(gè)步驟無疑是有缺陷的，因?yàn)樗鲆暳藰颖敬笮　⒆饔么笮『脱芯吭O(shè)計(jì)。因此難怪應(yīng)用傳統(tǒng)的方法的分析家們常常得出截然相反的結(jié)論，并且往往忽略了微小的,但可能有重要意義的差別。臨床醫(yī)學(xué)飽受相反結(jié)論之苦，而評(píng)論家似乎應(yīng)有責(zé)任去平息這些爭(zhēng)論。然而，在爭(zhēng)論中，從同一證據(jù)實(shí)體得出的相反的結(jié)論可能與評(píng)論家的專業(yè)有關(guān)而不是數(shù)據(jù)本身。通過整合實(shí)際證據(jù)，薈萃分在被檢查的總數(shù)為136個(gè)的115個(gè)試驗(yàn)中析可以有更客觀的評(píng)價(jià)，因此當(dāng)遇到原始研究、傳統(tǒng)的綜述和編輯意見相左時(shí),薈萃分析可能幫助解決不確定性。

單個(gè)研究的局限性

單個(gè)研究常常既不能發(fā)現(xiàn)也不能排除兩種療法較小的但與臨床有關(guān)的的差異。一個(gè)試驗(yàn)可能顯示無顯著療效，然而事實(shí)上療效確實(shí)存在,因而可能產(chǎn)生假陰性結(jié)果。這是一種II型誤差，對(duì)某一治療效果、樣本大小和顯著意義水平的差異,這種誤差的出現(xiàn)的概率可能被計(jì)算出。通常I型誤差較好識(shí)別——當(dāng)一個(gè)試驗(yàn)隨機(jī)產(chǎn)生顯著差異時(shí)，這種誤差的概率反映在P值。一個(gè)對(duì)報(bào)道在試驗(yàn)組和對(duì)照組之間治療無顯著差異的臨床試驗(yàn)的調(diào)查顯示，在臨床研究中出現(xiàn)II型誤差相當(dāng)普遍:對(duì)一個(gè)臨床療效的差異,在被檢查的總數(shù)為136個(gè)的115個(gè)試驗(yàn)中遺漏這一作用的先驗(yàn)概率（在某一樣本大小）超過20%。臨床試驗(yàn)中所包含的病人數(shù)常常不夠充分，這種情況在新近的幾年中幾乎沒有改變。在某些情況下，那些必須的樣本大小仍然很難達(dá)到。例如有一種藥物，它能使心肌梗塞的致死風(fēng)險(xiǎn)減少10%，而僅在英國(guó)每年就可以延長(zhǎng)成千上萬病人的生命。要想測(cè)出這種藥物效應(yīng)并具有90%的確定性（要求II型誤差不得超過10%），那么一個(gè)治療組就需1萬多個(gè)病人。

為取代如此巨大而昂貴、邏輯解釋又較困難的研究，薈萃分析看來是一個(gè)非常吸引人的選擇?？衫脦讉€(gè)較小的但具有可比性的評(píng)估相同的或類似的藥物試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。通過這種方法容易獲得所需病人的數(shù)量，并可以按可信度發(fā)現(xiàn)或排除相對(duì)較小的藥物效應(yīng)。

同樣，薈萃分析有助于估計(jì)研究結(jié)果的普遍性。某些具體研究的發(fā)現(xiàn)可能只有在與該研究人群具有相同特性的病人群體中才有效。如果在不同的病人群體的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)具有類似結(jié)果，那么可以得出結(jié)論這種干預(yù)的效果具有普遍性。通過集中所有可獲得的數(shù)據(jù)，薈萃分析比單個(gè)試驗(yàn)?zāi)芨玫鼗卮痍P(guān)于一個(gè)總體研究結(jié)果是否在各個(gè)亞群中（如男性病人、女性病人或疾病的嚴(yán)重程度不同的對(duì)象）存在差異。隨著這一系列文章的討論的展開，這些問題將加以闡明和分析，往往可以比單純的結(jié)合性效果評(píng)估方法獲得更深的見解。

結(jié)果流行病學(xué)

薈萃分析不但包括數(shù)據(jù)結(jié)合，而且包括結(jié)果的流行病學(xué)探索和評(píng)價(jià)——結(jié)果流行病學(xué)，以原始研究的發(fā)現(xiàn)取代個(gè)體作為分析實(shí)體。在單個(gè)研究中未能提出的一些新的假說在薈萃分析中能得到檢驗(yàn)。然而，盡管所包括的研究可能為對(duì)照試驗(yàn)，薈萃分析本身仍面臨著很多觀測(cè)研究的內(nèi)在偏差。即使如此，薈萃分析仍然能夠引導(dǎo)人們識(shí)別最有希望或最緊迫的研究問題，而且可以較精確地計(jì)算出今后研究所需的樣本大小。一個(gè)關(guān)于比較分娩時(shí)監(jiān)測(cè)胎兒的不同方法四個(gè)試驗(yàn)的早期薈萃分析證明了上述觀點(diǎn)。薈萃分析推導(dǎo)出這樣一種假說，與間歇性聽診相比連續(xù)監(jiān)測(cè)胎兒的心臟能減少新生兒發(fā)生疾病的風(fēng)險(xiǎn)。后來這個(gè)假說在一個(gè)規(guī)模相當(dāng)于先前的四次聯(lián)合研究七倍的單個(gè)隨機(jī)實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)。

更透明的評(píng)價(jià)

薈萃分析的優(yōu)點(diǎn)之一是使文獻(xiàn)回顧過程中某個(gè)重要部分更加透明。在傳統(tǒng)的敘述性回顧中結(jié)論如何從被檢驗(yàn)數(shù)據(jù)中得出往往不夠清楚。在一個(gè)表述充分的薈萃分析中讀者可以復(fù)制論點(diǎn)的有關(guān)定量部分。為此，充分提供薈萃分析所覆蓋的數(shù)據(jù)或允許感興趣的讀者訪問這些數(shù)據(jù)是很有價(jià)值的。

薈萃分析所需的越來越大的公開性導(dǎo)致用再生的數(shù)值代替一些無用的描述詞，例如：“無關(guān)系”，“某趨勢(shì)的一些證據(jù)”，“某種弱關(guān)系”，“某種強(qiáng)關(guān)系”。而且實(shí)施薈萃分析可能導(dǎo)致評(píng)論家們超越作者在論文摘要中提出的結(jié)論，并對(duì)實(shí)際數(shù)據(jù)進(jìn)行全面檢驗(yàn)。隨著薈萃分析成為一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)程序，可貴的客觀性有望得以恢復(fù)。

累積薈萃分析（Cumulativemeta-analysis）

累積薈萃分析被定義為每當(dāng)一個(gè)新實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)發(fā)表即重復(fù)實(shí)施薈萃分析。這種累積薈萃分析能在一種治療效果首次達(dá)到常規(guī)水平的意義時(shí)回顧性地及時(shí)地確定它。例如，Lau和同事們指出在急性心肌梗塞病人靜脈注射溶栓酶的實(shí)驗(yàn)中，早在1973年就已經(jīng)達(dá)到了總死亡率方面的一個(gè)顯著的結(jié)合差異。當(dāng)時(shí)2432個(gè)病人被隨機(jī)地分成8個(gè)小的實(shí)驗(yàn)中。隨后的25個(gè)研究（包括大的GISSI-1和ISIS-2試驗(yàn)，增加了總數(shù)為34542的病人）的結(jié)果，使有意義水平在1979年減少到P=0.001，在1986年減少到P=0.0001，而當(dāng)?shù)谝粋€(gè)非常巨大的試驗(yàn)問世時(shí)，P達(dá)到0.00001，死亡風(fēng)險(xiǎn)減少20%左右這個(gè)估計(jì)本質(zhì)上未變的,僅使附近的可信度區(qū)間變狹窄。有趣的是，在GISSI-1試驗(yàn)發(fā)表以前至少有一個(gè)國(guó)家許可將溶栓酶應(yīng)用于心機(jī)梗塞中，然而許多國(guó)家當(dāng)局也在等待GISSI-1試驗(yàn)的問世，而有一些為了等待ISIS-2試驗(yàn)的結(jié)果而翹首期盼了兩年多之久。類似的情形也見于β阻滯劑在心肌梗塞二級(jí)預(yù)防方面。在1981年，一個(gè)有影響的社論認(rèn)為“盡管人們提出β阻滯劑能減少心律失常和心臟負(fù)擔(dān)以及縮小梗塞區(qū)大小，但經(jīng)過了差不多20多年的臨床實(shí)驗(yàn)，我們?nèi)匀粵]有明確的證據(jù)證明他們能改善長(zhǎng)期的生存率。”然而累積薈萃分析表明，在1977年此療法就顯示了重要效益（P=0.02），并在1981年顯示了其聯(lián)合效益的臨床重要性及高度的顯著意義（oddsratio為0.71（95%的置信區(qū)間為0.59至0.84），P=0.0001）。隨后的一個(gè)13113個(gè)病人僅僅是進(jìn)一步證實(shí)了這一結(jié)論。“公務(wù)員之家有”版權(quán)所

累積的薈萃分析的另一個(gè)應(yīng)用是把逐步累積的證據(jù)與專家在回顧文章和教科書中的建議關(guān)聯(lián)起來。Artman和同事的研究表明，專家于1987年推薦把溶解血栓的藥物作為常規(guī)使用，累積薈萃分析顯示14年后這一用法的重要效益（P=0.01）就很明顯。相反，盡管在薈萃分析表明利多卡因在預(yù)防心肌梗塞方面并沒有顯示任何效益并可能存在有害作用，但它仍被不斷地推薦為預(yù)防心肌梗塞的常規(guī)應(yīng)用所列舉這些例子提示一旦對(duì)已前較小實(shí)驗(yàn)作薈萃分析已表明有顯著的療效，那么如果再作大量病人的實(shí)驗(yàn)，即使并非不道德，也是最大的奢侈和浪費(fèi)。然而，有些其他的薈萃分析的例子表明，一些薈萃分析認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)重要效益和臨床重要性的結(jié)論卻與以后一些大的隨機(jī)實(shí)驗(yàn)的結(jié)論發(fā)生沖突。薈萃分析作為一種臨床研究和保健技術(shù)評(píng)估工具，明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的敘述性回顧，具有相當(dāng)優(yōu)勢(shì)。然而，薈萃分析不是“永遠(yuǎn)正確”的工具，這將在此系列以后的文章中進(jìn)行討論。