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表觀遺傳學(xué)意義范文第1篇

[關(guān)鍵詞] 心力衰竭；表觀遺傳學(xué)：藥理學(xué)

[中圖分類號] R541.61 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2012）06（a）-0007-03

表觀遺傳學(xué)是研究基因的核苷酸序列不發(fā)生改變的情況下，基因及基因表達(dá)發(fā)生了可遺傳的變化。這些改變包括DNA的甲基化、多種形式的組蛋白修飾及小分子RNA（microRNA）等。個體間疾病易感性及治療反應(yīng)性的差異在很大程度上取決于遺傳因素[1]。然而，根據(jù)全基因組研究，筆者不得不承認(rèn)遺傳表型的改變不僅僅是核苷酸序列的變化[2-3]。表觀遺傳學(xué)與核苷酸的改變共同調(diào)控了基因的表達(dá)，因而從另一種角度解釋了個體間的差異。

表觀遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，基因及其表達(dá)的遺傳性改變不僅僅是指基因突變或基因多樣性等DNA序列的變化。已知的三種可調(diào)節(jié)基因表達(dá)的表觀遺傳學(xué)改變主要是：基因組DNA的甲基化，組蛋白修飾，非編碼RNA的調(diào)節(jié)（如microRNA）。上述機(jī)制均涉及外在因素在蛋白質(zhì)編碼序列不變的情況下仍可調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄[4]。表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)機(jī)制存在個體及組織差異性，并且可以隨年齡增長、環(huán)境及疾病狀態(tài)的改變而變化。表觀基因組在基因組表達(dá)過程中起關(guān)鍵作用，個體間基因表達(dá)的不同造成藥物不同的反應(yīng)性，這可能是通過表觀遺傳學(xué)改變進(jìn)行調(diào)節(jié)的。因此，目前認(rèn)為表觀遺傳學(xué)改變可以幫助解釋基因突變在藥物反應(yīng)中的作用，繼而在臨床醫(yī)學(xué)中發(fā)揮作用，這一迅速崛起的新學(xué)科稱為表觀遺傳藥理學(xué)。個體間藥物的反應(yīng)性不同，該學(xué)科不僅研究表觀遺傳因子在這一過程中的作用，而且旨在開發(fā)新的藥物靶點(diǎn)[5]。筆者認(rèn)為表觀遺傳藥理學(xué)與遺傳藥理學(xué)將共同在藥理學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)中發(fā)揮重要作用。

目前為止，表觀遺傳藥理學(xué)的大多數(shù)研究集中于腫瘤學(xué)領(lǐng)域，例如，研究細(xì)胞色素p450在個體間表達(dá)的差異。幸運(yùn)的是，表觀遺傳學(xué)修飾的作用已被應(yīng)用于解釋其他復(fù)雜并且多源的現(xiàn)象，應(yīng)用的范圍越來越廣。在這里，筆者總結(jié)了表觀遺傳修飾在心衰及心血管疾病治療方面最新的研究。

1 表觀遺傳修飾與心力衰竭

1.1 組蛋白的修飾

龐大的真核生物基因組在高度保守的組蛋白的作用下得到了緊密的壓縮。在核小體中，基因組DNA圍繞核心組蛋白（核心組蛋白H2A、H2B、H3、H4各兩組）折疊、壓縮，形成了染色體的基本單位。基因組DNA與染色體蛋白的相互作用有助于轉(zhuǎn)錄因子向靶基因片段聚集，從而調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活性[6]。通過這種機(jī)制，核小體利用其核心組蛋白的共價修飾傳遞表觀遺傳學(xué)信息。這些修飾包括組蛋白乙?；?、甲基化、磷酸化、泛素化及SUMO化修飾。核心組蛋白的氨基末端從染色質(zhì)絲上伸出來，與DNA或其他組蛋白、蛋白質(zhì)等相互作用。該末端上的賴氨酸、精氨酸殘基是組蛋白修飾的主要靶點(diǎn)。多數(shù)研究旨在了解賴氨酸乙?；?、甲基化的作用。事實(shí)證明，賴氨酸的乙?；饔弥饕c染色質(zhì)親和力及轉(zhuǎn)錄相關(guān)，而賴氨酸的甲基化作用取決于何種殘基被修飾。

有趣的是，正如Mano所總結(jié)的那樣，組蛋白乙?；恼{(diào)控與心肌肥厚相關(guān)。去氧腎上腺素可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大，這一過程需要乙?；D(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的組蛋白乙?；?。與此結(jié)果相一致的研究是針對Ⅱ類組蛋白去乙酰基酶（HDACs）5、9的研究，其通過抑制心肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2（MEF2）的活性進(jìn)一步阻礙致肥厚基因（pro-hypertrophic genes）的表達(dá)來發(fā)揮抗肥厚的作用。與此相反，Ⅰ類HDACs具有相當(dāng)強(qiáng)的致肥厚作用，其通過調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇三磷酸酰胺磷酸酯酶的表達(dá)發(fā)揮作用。這意味著，HDACs在多水平上控制肌肉細(xì)胞的體積。

1.2 DNA甲基化

在真核生物中，DNA甲基化是通過將甲基團(tuán)轉(zhuǎn)移到核苷酸胞嘧啶環(huán)的5''位碳原子上完成的。在哺乳動物體內(nèi)，DNA甲基化主要發(fā)生在基因的5''-CG-3''序列，也指的是CpG雙核苷酸；人體內(nèi)，大約70%的CpGs發(fā)生甲基化。另一方面，未甲基化的CpGs存在于許多基因的5''端調(diào)控區(qū)域，以CpG島的形式出現(xiàn)。與其他DNA區(qū)域相比，CpG雙核苷酸在CpG島出現(xiàn)的概率較高。人體內(nèi)CpG島甲基化的不同是表觀遺傳學(xué)改變的組成部分。

DNA胞嘧啶甲基化有助于局部轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物的結(jié)合，其與組蛋白修飾共同在局部及整個基因組中影響染色體的結(jié)構(gòu)。因此，DNA甲基化的一個重要作用是調(diào)控基因的表達(dá)。在這方面，CpG島超甲基化可以使基因沉默，而低甲基化使基因發(fā)生轉(zhuǎn)錄。有人認(rèn)為，甲基化是一種穩(wěn)定遺傳的修飾，但同時它也受到環(huán)境因素的影響。如小鼠野鼠色基因位點(diǎn)，可以受到其上游轉(zhuǎn)座子甲基化狀態(tài)的影響。從遺傳角度來講，完全相同的親代其野鼠色基因不同的甲基化狀態(tài)可使得后代出現(xiàn)不同的毛色[7]。

最近，Kao等[8]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DNA甲基化在心衰特定的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控中發(fā)揮作用。他們發(fā)現(xiàn)促炎癥基因TNF-α可下調(diào)肌漿網(wǎng)Ca2+-ATPase（SERCA2A）的表達(dá)，這是通過增強(qiáng)SERCA2A啟動子的甲基化狀態(tài)完成的。Movassagh等[9]發(fā)現(xiàn)，在心肌病及人類心肌組織形成時甲基化的狀態(tài)是不同的。而且，他們鑒別出三個基因位點(diǎn)（IECAM1、PECAM1、AMOTL2），在不同的心臟樣本中，位點(diǎn)甲基化狀態(tài)與基因表達(dá)的調(diào)控密切相關(guān)。

1.3 MicroRNAs

MicroRNAs是短的雙鏈RNA分子，來源于細(xì)胞核及細(xì)胞質(zhì)中較大的RNA前體，其可以在基因轉(zhuǎn)錄后對基因表達(dá)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。miRNAs可以對30%～50%的蛋白質(zhì)編碼基因進(jìn)行調(diào)控，這一過程主要是通過與mRNA3''端未轉(zhuǎn)錄區(qū)域的堿基對進(jìn)行互補(bǔ)結(jié)合，繼而干擾轉(zhuǎn)錄，靶mRNAs可降解或暫時沉默[10]。miRNAs調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)是非常復(fù)雜的，多種miRNAs可以作用于同一基因，不同基因也可受到同一種miRNAs的調(diào)節(jié)。miRNAs的表達(dá)具有組織、疾病特異性。近年來，多種病理狀態(tài)下的miRNA分子標(biāo)記已被檢測出來，如各種類型的腫瘤以及多種心血管疾病[11]。

越來越多的證據(jù)表明，miRNAs與基本的細(xì)胞功能密切相關(guān)。目前，miRNAs與心衰的關(guān)系已得到明確，在過去的幾年中，該領(lǐng)域的報道層出不窮。對心血管疾病的研究主要集中于兩種心臟組織特異表達(dá)的miRNA家族（miRNA-1/miRNA-133、miRNA-208）。多項研究顯示，miRNA在健康、高血壓以及不同病因所導(dǎo)致的人、小鼠、大鼠衰竭的心臟中均有表達(dá)，Divakaran等[12]發(fā)現(xiàn)心臟特異性的miRNA-208不僅可調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞肥大、纖維化同時可在應(yīng)激、甲退時調(diào)節(jié)β-肌球蛋白重鏈（β-MHC）的表達(dá)。這種miRNA由α-MHC基因的內(nèi)含子編碼。該基因編碼α-MHC及一種主要的心肌收縮蛋白，使心臟變大，在應(yīng)激以及激素信號作用下通過miRNA-208及其作用位點(diǎn)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。再者，定向刪除心肌特異性的miRNA，miRNA-1-2，揭示了它們在心臟中的多種功能，包括調(diào)節(jié)心臟的形態(tài)發(fā)生、電信號傳導(dǎo)及細(xì)胞周期的調(diào)控。Thum等[13]發(fā)現(xiàn)，受損心肌中miRNA標(biāo)記與胚胎心中miRNA表達(dá)的類型極為相似，這說明受損心肌中重啟了胚胎基因的表達(dá)程序。Thum等[13]另一個發(fā)現(xiàn)是miRNA-21可以調(diào)控ERK-MAP激酶途徑，這種調(diào)控在心臟成纖維細(xì)胞中尤為明顯，心肌細(xì)胞中卻沒有這種表現(xiàn)，這可以影響到心臟的結(jié)構(gòu)及功能。在成纖維細(xì)胞中，miRNA-21水平的增高可通過抑制特定基因來激活ERK激酶，經(jīng)由這種機(jī)制，miRNA-21調(diào)節(jié)了間質(zhì)纖維化、心肌肥厚。上述研究揭示了在心臟成纖維細(xì)胞中，基因調(diào)節(jié)的另一種方式是在miRNA介導(dǎo)的旁分泌水平上進(jìn)行的。

miRNA在心臟肥厚反應(yīng)中的意義得到了進(jìn)一步的研究，miRNA成為基因調(diào)控的主要調(diào)節(jié)因子。到目前為止，miRNA已被證實(shí)不僅可以影響心肌，還可以影響心臟電信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及調(diào)節(jié)血管再生[14]。

2 表觀遺傳篩選方法

表觀基因組學(xué)示意圖不是固定的，它因細(xì)胞類型、時間的不同而不同，并且可在生理學(xué)、病理學(xué)、藥物作用情況下發(fā)生改變。因此，作為人類基因組計劃的后續(xù)工程，表觀基因組測序是一項艱巨的任務(wù)。雖然判斷基因組序列的表觀遺傳學(xué)狀態(tài)是比較容易完成的，描繪整個表觀基因組需要對數(shù)十個基因組進(jìn)行測序，覆蓋一個有機(jī)體在生命不同階段的所有細(xì)胞類型。

亞硫酸氫鹽測序法是標(biāo)測DNA甲基化類型最為準(zhǔn)確的方法?；蚪MDNA與亞硫酸氫鈉相作用，導(dǎo)致未甲基化的胞嘧啶脫氨基轉(zhuǎn)變成尿嘧啶，而甲基化的胞嘧啶保持不變。為觀察特定基因的甲基化狀態(tài)，用特異性引物對目的片段進(jìn)行擴(kuò)增，隨后對產(chǎn)物測序。在序列中，甲基化的胞嘧啶被標(biāo)記為Cs，未甲基化的胞嘧啶為Ts。

近來出現(xiàn)了多個對甲基化進(jìn)行定位的全基因組研究方法，它們都是以甲基化和未甲基化的CpGs對限制性內(nèi)切酶的敏感性不同為基本原理的。限制長度的基因組掃描利用兩種酶雙酶切DNA，一種是頻繁切割的甲基化非敏感性限制內(nèi)切酶，另一種是罕見的甲基化敏感性的酶如Not1，這種酶只有在非甲基化狀態(tài)時才可以酶切所識別的位點(diǎn)。還有一種完全不同全基因組研究方法是利用DNA芯片技術(shù)，它可以一次性標(biāo)測成千上萬的CpG島的甲基化狀態(tài)。這種方法可以用來識別CpG島，相對于正常的調(diào)控過程來說，CpG島在腫瘤組織中發(fā)生甲基化。

亞硫酸鹽轉(zhuǎn)化的替代方法是ChIP-seq方法（一種與測序相結(jié)合的染色質(zhì)免疫沉淀方法）。通過免疫共沉淀技術(shù)使得目的蛋白與DNA發(fā)生交聯(lián)，然后對DN段進(jìn)行基因組測序。這一方法可以幫助識別任何DNA相關(guān)蛋白的DNA結(jié)合位點(diǎn)。該技術(shù)還可以提供組蛋白修飾的信息，如乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、SUMO化修飾。對ChIP技術(shù)進(jìn)行改進(jìn)得到的DCS方法，是將ChIP與消減式PCR進(jìn)行偶聯(lián)。該方法旨在避免基因組片段與芯片雜交后產(chǎn)生非特異性信號。

以同樣的方式可以檢測人體病理狀態(tài)下miRNA的作用，大多數(shù)研究是利用高通量的方法分析臨床病例中總miRNA的表達(dá)情況。高通量技術(shù)是以miRNA基因芯片和real-time RCP為代表的。盡管分子間的差別給這些技術(shù)帶來了巨大的挑戰(zhàn)，但miRNA芯片最大的優(yōu)點(diǎn)是具有很高的特異性，而缺陷是其敏感性較低。

3 藥物可以改變表觀遺傳狀態(tài)

表觀遺傳學(xué)改變正常及疾病狀態(tài)下的表型，這可能意味著充分理解和調(diào)控表觀基因組對于人類常見疾病的防治具有重要意義。表觀遺傳學(xué)為我們提供了一個重要的窗口，來認(rèn)識環(huán)境與基因在疾病發(fā)生過程中的相互作用以如何調(diào)節(jié)這些作用達(dá)到改善人類健康的目的。

miRNA派生的反義寡核苷酸是單鏈RNA分子，對其進(jìn)行化學(xué)修飾可能是針對致病miRNA新的方法。但是這種方法困難重重，miRNA屬于密切相關(guān)的家族，且很難合成針對每一種miRNA的反義寡核苷酸。再者，一個單獨(dú)的miRNA可針對多種基因發(fā)揮作用，它們之中可能含有對心肌有益的分子。在這方面，寡核苷酸的化學(xué)修飾可能會特異性破壞miRNA與單個mRNA的作用，這可能是疾病治療良好的備選方案。每一種miRNA可以以不同的強(qiáng)度針對成百上千的基因發(fā)揮作用，所以在體內(nèi)miRNA修飾的最終作用尚不明了。最終，將miRNA拮抗劑應(yīng)用于臨床領(lǐng)域?qū)⒚媾R很多困難，這與我們在基因治療方面所遇到的極為相似，如導(dǎo)入方式、載體、特異性以及毒性等問題[15]。至少在理論上，針對特異性miRNA的方法將來可能是治療缺血性心臟病、心肌肥厚、心衰、血管再生、離子通道病的有效手段，可控制心衰的發(fā)展。

另一種方法可能是將靶DNA甲基化。一些影響基因組DNA甲基化的化學(xué)合成劑已經(jīng)應(yīng)用于臨床，例如5-氮胞嘧啶、抑制甲基轉(zhuǎn)移酶的氮胞嘧啶可以使DN段脫氨基。其它藥物是通過阻礙甲基化酶的活性而發(fā)揮抑制甲基化作用。更多信息可參照Gomez等[16]的文章。除了要開發(fā)可以調(diào)節(jié)DNA甲基化的藥物外，還需要設(shè)計可以影響組蛋白修飾的藥物。

在抗腫瘤藥物的發(fā)展過程中，組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑占據(jù)著重要地位，它可以通過逆轉(zhuǎn)與腫瘤相關(guān)的異常表觀遺傳改變，繼而發(fā)揮作用。已有證據(jù)表明，在心肌肥厚時，HDAC抑制劑可修復(fù)基因表達(dá)程序。Gallo等證明體外試驗中，曲古霉素A、丁酸鈉可延緩心臟肥厚。

4 表觀遺傳學(xué)和環(huán)境

眾所周知，環(huán)境因素如毒素、飲食可以影響DNA甲基化和染色質(zhì)修飾，并且可遺傳給下一代。雌激素、抗雄激素類物質(zhì)可改變DNA甲基化狀態(tài)降低男性的生育能力，這也是可遺傳的。該假說認(rèn)為，環(huán)境因素可以改變表觀遺傳學(xué)標(biāo)記和基因表達(dá)形式，這可能在人類疾病研究中具有重要意義。常見疾病大多受到基因和環(huán)境因素的雙重影響，環(huán)境可誘導(dǎo)表觀遺傳結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，進(jìn)而將基因和環(huán)境因素聯(lián)系起來[17]。

年齡在基因與環(huán)境相互作用中發(fā)揮重要作用。常見病的發(fā)病率隨著年齡的增加不斷增高，這與在人的一生中表觀遺傳學(xué)改變不斷累積有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，相對于年輕者而言，年長的同卵雙胞胎體內(nèi)總DNA甲基化及組蛋白H3K9乙?；乃捷^高，但該研究沒有檢測同一個體中表觀遺傳學(xué)改變隨時間變化的情況。

5 結(jié)論

表觀遺傳學(xué)為研究個體在臨床療效、藥物反應(yīng)及毒性間的差異，以及發(fā)現(xiàn)新的藥物治療靶點(diǎn)等方面開拓了更為廣闊的空間。隨著人類表觀基因組工程的開展，表觀遺傳學(xué)機(jī)制得到不斷完善，這有助于更為充分地了解人類疾病和表觀遺傳藥物的一系列分子靶點(diǎn)。表觀遺傳藥理學(xué)已被應(yīng)用于腫瘤學(xué)領(lǐng)域，對于心血管疾病的表觀遺傳學(xué)研究不斷增多，尤其是在miRNA方面的研究最為突出。Mishra等[18]清楚地描述了心血管疾病微觀RNA組學(xué)的最新進(jìn)展，以及miRNA作為一種潛在治療靶點(diǎn)或藥物制劑的前景。

表觀基因組學(xué)在健康或疾病狀態(tài)下表現(xiàn)型的形成過程中發(fā)揮重要作用，這可能意味著充分認(rèn)識和合理調(diào)控表觀基因?qū)τ谌祟惓Ｒ姴〉姆乐尉哂兄匾饬x。

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表觀遺傳學(xué)意義范文第2篇

Paris Diderot-Paris 7, France

The Epigenetics of

Autoimmune Disease

2009, 449pp.

Hardcover

ISBN: 9780470758618

Wiley-Blackwell

Moncef Zouali編

通過對幾種多細(xì)胞動物的基因組研究,人們發(fā)現(xiàn)個體所有細(xì)胞里的DNA序列順序?qū)嶋H上沒有區(qū)別。這一結(jié)果意味著基因信息本身不能完全調(diào)控細(xì)胞分化或器官發(fā)育時不同細(xì)胞的基因表達(dá)差異。類似的研究也揭示了調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的一種復(fù)雜而重要的機(jī)制,它通過染色體進(jìn)行表觀遺傳修飾影響其構(gòu)型,從而達(dá)到調(diào)控轉(zhuǎn)錄的作用。免疫系統(tǒng)的表觀遺傳調(diào)控是一個新興的學(xué)科,目前的研究已證實(shí)表觀遺傳修飾在免疫系統(tǒng)的一些方面發(fā)揮重要功能,包括一些免疫細(xì)胞的發(fā)育、先天性以及獲得性免疫反應(yīng)的產(chǎn)生等。由于表觀遺傳修飾的改變往往能為疾病的預(yù)防與治療提供一些合適的潛在靶點(diǎn),因此基于免疫系統(tǒng)的表觀遺傳調(diào)控可以發(fā)展出新的疾病治療方式。

人類自身免疫疾病影響著世界上5-10%的人群,它們能產(chǎn)生于任何器官并威脅病人生命。自身免疫疾病的成因目前尚不明確,目前的治療缺乏針對性而且有副作用。本書基于自身免疫的前沿研究,為我們對自身免疫全新領(lǐng)域提供了深刻的見解。它揭示了研究進(jìn)展迅速的表觀遺傳機(jī)制如何參與正常免疫和自身免疫耐受的調(diào)控。包括參與免疫耐受的轉(zhuǎn)錄因子介紹、激活免疫系統(tǒng)的外界壓力以及自身免疫的表觀遺傳修飾。本書還闡述了對自身免疫疾病機(jī)制的深入研究如何使得對免疫調(diào)控這一全新的方面進(jìn)行操控成為可能。最后,本書介紹了自身免疫疾病預(yù)防與治療方面基于表觀遺傳學(xué)研究成果的一些新進(jìn)展。

本書編者M(jìn)oncef Zouali是法國國立衛(wèi)生研究院教授、知名的免疫學(xué)家,多年來一直從事免疫學(xué)方面的研究,在他的帶領(lǐng)之下,法國國立衛(wèi)生研究院更是成為自身免疫疾病研究的學(xué)術(shù)重地,尤其在自身免疫疾病與表觀遺傳方面,這一機(jī)構(gòu)更是做出了多項重要成果,為這一領(lǐng)域的發(fā)展做出了開拓性的貢獻(xiàn)。

本書是一本不可多得的教材。對于研究人員,本書既能從本書系統(tǒng)的介紹中全面了解這一領(lǐng)域,也能從中獲得研究的靈感與啟發(fā)。

蔡榮,碩士

(中國科學(xué)院微生物研究所)

表觀遺傳學(xué)意義范文第3篇

1 DNA甲基化和組蛋白乙?；?/p>

1.1 DNA甲基化 DNA甲基化是指在DNA復(fù)制以后，在DNA甲基化酶的作用下，將S-腺苷甲硫氨酸分子上的甲基轉(zhuǎn)移到DNA分子中胞嘧啶殘基的第5位碳原子上，隨著甲基向DNA分子的引入，改變了DNA分子的構(gòu)象，直接或通過序列特異性甲基化蛋白、甲基化結(jié)合蛋白間接影響轉(zhuǎn)錄因子與基因調(diào)控區(qū)的結(jié)合。目前發(fā)現(xiàn)的DNA甲基化酶有兩種：一種是維持甲基轉(zhuǎn)移酶；另一種是重新甲基轉(zhuǎn)移酶。

1.2 組蛋白乙?；?染色質(zhì)的基本單位為核小體，核小體是由組蛋白八聚體和DNA纏繞而成。組蛋白乙酰化是表觀遺傳學(xué)修飾的另一主要方式，它屬于一種可逆的動態(tài)過程。

1.3 DNA甲基化與組蛋白乙?；年P(guān)系 由于組蛋白去乙?；虳NA甲基化一樣，可以導(dǎo)致基因沉默，學(xué)者們認(rèn)為兩者之間存在串?dāng)_現(xiàn)象。

2 表觀遺傳學(xué)修飾與惡性腫瘤耐藥

2.1 基因下調(diào)導(dǎo)致耐藥 在惡性腫瘤中有一些抑癌基因和凋亡信號通路的基因通過表觀遺傳學(xué)修飾的機(jī)制下調(diào)，并與化療耐藥有關(guān)。其中研究比較確切的一個基因是hMLH1，它編碼DNA錯配修復(fù)酶。此外，由于表觀遺傳學(xué)修飾造成下調(diào)的基因，均可導(dǎo)致惡性腫瘤耐藥。

2.2 基因上調(diào)導(dǎo)致耐藥 在惡性腫瘤中，表觀遺傳學(xué)修飾的改變也可導(dǎo)致一些基因的上調(diào)，包括與細(xì)胞增殖和存活相關(guān)的基因。上調(diào)基因FANCF編碼一種相對分子質(zhì)量為42000的蛋白質(zhì)，與腫瘤的易感性相關(guān)。2003年，Taniguchi等證實(shí)在卵巢惡性腫瘤獲得耐藥的過程中，F(xiàn)ANCF基因發(fā)生DNA去甲基化和重新表達(dá)。另一個上調(diào)基因Synuclein-γ與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。同樣，由表觀遺傳學(xué)修飾導(dǎo)致的MDR-1基因的上調(diào)也參與卵巢惡性腫瘤耐藥的形成。

3 表觀遺傳學(xué)修飾機(jī)制在腫瘤治療中的應(yīng)用

3.1 DNA甲基化抑制劑 目前了解最深入的甲基化抑制劑是5-氮雜脫氧胞苷（5-aza-dc）。較5-氮雜胞苷（5-aza-C）相比，5-aza-dc首先插入DNA，細(xì)胞毒性比較低，并且能夠逆轉(zhuǎn)組蛋白八聚體中H3的第9位賴氨酸的甲基化。有關(guān)5-aza-dc治療卵巢惡性腫瘤的體外實(shí)驗研究結(jié)果表明，它能夠恢復(fù)一些沉默基因的表達(dá)，并且可以恢復(fù)對順柏的敏感性，其中最引人注目的是hMLH1基因。有關(guān)地西他濱（DAC）治療的臨床試驗，研究結(jié)果顯示，結(jié)果顯示：DAC是一種有效的治療耐藥性復(fù)發(fā)性惡性腫瘤的藥物。 轉(zhuǎn)貼于

3.2 HDAC抑制劑 由于組蛋白去乙酰化是基因沉默的另一機(jī)制，使用HDAC抑制劑（HDACI）是使表觀遺傳學(xué)修飾的基因重新表達(dá)的又一策略。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)，可將HDACI分為短鏈脂肪酸類、氯肟酸類、環(huán)形肽類、苯酸胺類等4類。丁酸苯酯（PB）和丙戊酸（VPA）屬短鏈脂肪酸類。PB是臨床前研究最深入的一種HDACI，在包括卵巢惡性腫瘤在內(nèi)的實(shí)體腫瘤（21例）Ⅰ期臨床試驗中有3例患者分別有4~7個月的腫瘤無進(jìn)展期，其不良反應(yīng)是短期記憶缺失、意識障礙、眩暈、嘔吐。因此，其臨床有效性仍有待于進(jìn)一步在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗中確定。在VPA的臨床試驗中，Kuendgen等在對不同類型血液系統(tǒng)腫瘤中使用VPA進(jìn)行了Ⅱ期臨床試驗，結(jié)果顯示，不同的患者有效率差異甚遠(yuǎn)。辛二酰苯胺異羥肟酸（SAHA）是氯肟酸類中研究較深入的一種HDACI。其研究表明，體內(nèi)使用安全劑量SAHA時，可有效抑制生物靶點(diǎn)，發(fā)揮抗腫瘤活性。大量體外研究結(jié)果顯示，聯(lián)合使用DNA甲基化抑制劑和HDACI會起到更明顯的協(xié)同作用。

3.3 逆轉(zhuǎn)耐藥的治療 Balch等使用甲基化抑制劑—5-aza-dc或zebularine處理卵巢惡性腫瘤順柏耐藥細(xì)胞后給予順柏治療，發(fā)現(xiàn)此細(xì)胞對順柏的敏感性分別增加5、16倍。在臨床試驗中，Oki等將DAC和伊馬替尼（imatinib）聯(lián)合使用治療白血病耐藥患者，結(jié)果說明，應(yīng)用表觀遺傳學(xué)機(jī)制治療惡性腫瘤確實(shí)可以對化療藥物起到增敏作用，并且在一定范圍內(nèi)其療效與體內(nèi)表觀遺傳學(xué)的改變呈正比。Kuendgen和Pilatrino等對HDACI和化療藥物的給藥順序進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，在使用VPA達(dá)到一定血清濃度時加用全反式維甲酸可增加復(fù)發(fā)性髓性白血病和骨髓增生異常綜合征患者的臨床緩解率，這可能與VPA引起的表觀遺傳學(xué)改變增加患者對藥物的敏感性有關(guān)。

4 展望

總的來說，應(yīng)用表觀遺傳學(xué)修飾機(jī)制治療腫瘤具有良好的應(yīng)用前景，與傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合來逆轉(zhuǎn)耐藥，將給攻克惡性腫瘤等疾病帶來新的希望。

參 考 文 獻(xiàn)

表觀遺傳學(xué)意義范文第4篇

【關(guān)鍵詞】 川芎嗪 小細(xì)胞肺癌 微血管密度 血管內(nèi)皮生長因子

惡性腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移依賴于腫瘤組織中新血管生成， 抑制血管生成能抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[1]。腫瘤細(xì)胞能夠分泌多種血管生成因子，其中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是高效、高特異性作用于血管內(nèi)皮的促血管生成因子，與腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[2]。川芎是著名的活血、化瘀、抗腫瘤中藥。已知川芎嗪可以抑制腫瘤的生長，其機(jī)制與其促進(jìn)免疫功能有關(guān)[3]。川芎素(阿魏酸鈉)抑制人肺癌A549細(xì)胞增殖，其機(jī)制與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)[4]。本試驗觀察川芎嗪對小鼠小細(xì)胞肺癌的抑制作用以及對腫瘤微血管密度和VEGF表達(dá)的影響，旨在探討活血化瘀中藥可能存在的其它作用及其機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 藥品與試劑

鹽酸川芎嗪注射液（TMP，4 mg/2 mL/支，北京市第4制藥廠），硫酸魚精蛋白注射液(PTM， 50 mg/5 mL/支，上海生物化學(xué)制藥廠)， VEGF抗體和Ⅷ因子抗體（Santa Cruze 產(chǎn)品），SABC試劑盒（武漢博士德生物工程有限公司），其余試劑均為市售分析純。

1.2 動物分組與造模[5] 取40只18～20 g的C57BL小鼠(購自中國醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗動物中心)， 雌雄各半，隨機(jī)分為4組，川芎嗪1、2組、魚精蛋白組(陽性對照)、生理鹽水組(NS)。

取接種小細(xì)胞肺癌細(xì)胞（購自中國科學(xué)院細(xì)胞庫)14 d的C57BL荷瘤小鼠脫頸椎處死，無菌條件下取瘤組織加生理鹽水研磨成勻漿，調(diào)細(xì)胞濃度后，每只正常C57BL小鼠右臀部皮下接種1×107個小細(xì)胞肺癌細(xì)胞。

1.3 實(shí)驗方法

川芎嗪組劑量分別為100、200 mg/kg ， 生理鹽水組每只0.2 mL，接種后第2天開始用藥， 每天1次， 腹腔注射連續(xù)21 d;魚精蛋白組60 mg/kg，接種后第2天皮下注射1次，第3天起每12小時1次，連續(xù)20 d。第22天脫頸椎處死各組小鼠進(jìn)行檢測。

1.4 一般檢測

接種前和接種后每3天稱量1次體重，按體重變化調(diào)整給藥劑量。接種后每3天用游標(biāo)卡尺測量1次荷瘤小鼠腫瘤的最長徑(a)和最小徑(b)，按V =0.5ab2計算腫瘤體積，第22天 處死小鼠，取接種部位腫瘤稱重，計算腫瘤生長抑制率〔腫瘤生長抑制率(%)=(生理鹽水組平均瘤重-治療組平均瘤重)/生理鹽水組平均瘤重×100%〕。

1.5 免疫組化染色

取腫瘤組織，固定、脫水、包埋，4 μm連續(xù)切片，VEGF抗體或Ⅷ因子抗體為Ⅰ抗，陰性對照用PBS代替Ⅰ抗，按照試劑盒說明書進(jìn)行SABC法免疫組織化學(xué)染色。

1.6 VEGF 表達(dá)的定量分析

選取陽性細(xì)胞密集區(qū)域，在400×顯微鏡下選取20個陽性細(xì)胞，用圖像分析系統(tǒng)測定平均吸光度(A值)，以此代表陽性細(xì)胞胞質(zhì)單位面積內(nèi)VEGF 相對含量。

1.7 腫瘤微血管密度分級（MVD)

依據(jù)Weidner[1]標(biāo)準(zhǔn)對著染的血管進(jìn)行密度分級。高血管密度區(qū)多位于腫瘤邊緣。在200倍鏡每0.74 mm2的視野下，以與周圍腫瘤細(xì)胞和結(jié)締組織成分明顯區(qū)別的棕黃色內(nèi)皮細(xì)胞或細(xì)胞叢作為一個微血管，記錄5個視野內(nèi)的微血管數(shù)，取其平均值。

1.8 Western Blot

參照文獻(xiàn)[6]，取腫瘤組織，溶于Laemmlis溶解緩沖液中(1% Triton X-100，1 mmol/L PMSF，21 mg/L aorotinin，0.5 mg/L leupeptin，1% SDS)，離心后將上清液移于另一試管中。Lowry法檢測溶解液中蛋白含量。加入2×SDS加樣緩沖液(125 mmol/L Tris-HCl，20%甘油，0.01%溴酚藍(lán)，4% SDS，200 mmol/L DTT)，置沸水浴中加熱5 min，按每孔30 μg蛋白量加樣進(jìn)行SDS2聚丙烯酰胺凝膠電泳。凝膠在轉(zhuǎn)移緩沖液(25 mmol/L Tris，192 mmol/L 甘氨酸，20%甲醇) 中轉(zhuǎn)移至硝酸纖維素膜，然后將膜浸沒于含5%脫脂奶粉的TBST液中封閉。Ⅰ抗、Ⅱ抗分別與膜孵育，顯影，NIH image1159計算機(jī)軟件分析條帶。

1.9 數(shù)據(jù)處理

計量資料結(jié)果以x±s表示，進(jìn)行單因素方差分析，組間均值兩兩比較用SHK法，以上結(jié)果均由統(tǒng)計軟件包(SPSS10.0) 完成。

2 結(jié)

果

2.1 川芎嗪對各組腫瘤生長體積的影響

川芎嗪各劑量組、魚精蛋白組腫瘤體積均小于生理鹽水組(均P

2.2 川芎嗪對腫瘤重量及生長抑制率的影響

川芎嗪各個劑量組、魚精蛋白組小鼠接種部位的腫瘤重量均低于生理鹽水組(均P

2.3 川芎嗪對腫瘤細(xì)胞VEGF 表達(dá)及腫瘤血管生長的影響

圖像分析顯示:VEGF 主要表達(dá)于腫瘤細(xì)胞內(nèi)，陽性染色的腫瘤細(xì)胞多位于浸潤邊緣。血管內(nèi)皮細(xì)胞呈弱陽性染色。川芎嗪各劑量組VEGF表達(dá)都呈現(xiàn)出弱陽性，各組A 值與生理鹽水組比較，差異有顯著性（P< 0.05)，見表2。實(shí)驗結(jié)果顯示:川芎嗪對C57BL 小鼠小細(xì)胞肺癌細(xì)胞表達(dá)VEGF 有抑制作用。圖像分析顯示:腫瘤組織切片中，微血管密集區(qū)多位于腫瘤細(xì)胞浸潤的前緣部位。不同劑量的川芎嗪組腫瘤血管密度分級MVD 值低于生理鹽水組(均P< 0.05)，見表2。實(shí)驗結(jié)果顯示:川芎嗪對C57BL 小鼠小細(xì)胞肺癌實(shí)體瘤血管生成有抑制作用。表2 川芎嗪對腫瘤血管生長的影響注：*P< 0.05，**P< 0.01 vs NS2.4 Western Blot

3 討

論

VEGF 是一種重要的血管生長因子，對血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、基膜降解、內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管構(gòu)建的調(diào)控作用較強(qiáng)，且特異性高[7]。研究證明，VEGF是腫瘤血管形成的關(guān)鍵性介質(zhì)[8]。無論是mRNA水平還是蛋白水平，在許多動物和人的惡性腫瘤中都有VEGF 的高表達(dá);抑制VEGF 可以抑制腫瘤的生長[9]。本研究結(jié)果顯示，小細(xì)胞肺癌細(xì)胞可表達(dá)VEGF，并與腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。這與同類研究報道一致。

不少研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移等惡性潛能隨著腫瘤微血管密度(MVD) 的增加而明顯增加[10]。因此，MVD 被認(rèn)為是預(yù)測腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和預(yù)后的一項重要指標(biāo)[11]。本試驗結(jié)果再次顯示了，MVD 升高與腫瘤生長、轉(zhuǎn)移加快的一致性，并且與VEGF表達(dá)的升高也有正性相關(guān)性。

中醫(yī)活血化瘀法及其方藥治療腫瘤有悠久的歷史和確切的療效。對其機(jī)制的探討，既往是從抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、增強(qiáng)免疫等方面進(jìn)行。川芎為常用的活血化瘀中藥，本試驗再次證明了其主要成分川芎嗪有抗腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的作用。試驗結(jié)果還顯示川芎嗪抗腫瘤機(jī)制與抑制VEGF 表達(dá)，降低微血管密度密切相關(guān)。這與既往報道川芎嗪增強(qiáng)機(jī)體免疫[3]149-152或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[4]94-96而抑制腫瘤生長的機(jī)制不同。

有關(guān)活血化瘀中藥的現(xiàn)代藥理作用研究成果豐碩，但尚未見到有關(guān)抑制VEGF 表達(dá)及抗實(shí)體瘤血管生長的報道。這一試驗結(jié)果突破了既往關(guān)于活血化瘀中藥促進(jìn)缺血壞死組織側(cè)枝循環(huán)的建立，改善心血管功能，改善血液流變學(xué)，抗血栓形成，鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗炎，抗增生等認(rèn)識的局限，從一個全新的角度認(rèn)識了活血化瘀中藥的現(xiàn)代藥理作用。尤其是活血化瘀中藥促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)與抑制新血管生成之間的關(guān)系與條件，是否因為具體藥物而有別，一味中藥是否對于不同病理狀態(tài)可表現(xiàn)出不同的作用等，都有深入研究的必要。許多中醫(yī)診斷為“瘀血”的病癥如腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病血管損害、動脈粥樣硬化等，都有病理性的新血管增生。中醫(yī)均以活血化瘀為主治療， 其異病同治的共同機(jī)制是否與抑制VEGF 有關(guān)，研究這一問題能從一個角度揭示傳統(tǒng)中醫(yī)治法與方藥的作用實(shí)質(zhì)。

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表觀遺傳學(xué)意義范文第5篇

目前已有研究證實(shí)胎兒期不良環(huán)境因素的暴露會影響進(jìn)化中胎兒肺組織的結(jié)構(gòu)和免疫系統(tǒng)的功能，這也使得表觀遺傳學(xué)成為理解哮喘等過敏性疾病發(fā)展起源的基石。但導(dǎo)致這些過敏性疾病發(fā)生發(fā)展的機(jī)制是某些獨(dú)立因素引起的，還是多種因素相互作用的結(jié)果，至今尚不明確。吸煙環(huán)境暴露、空氣污染、飲食結(jié)構(gòu)改變等對哮喘患者、孕婦和胎兒均會產(chǎn)生影響，因此可以在孕期和嬰幼兒期采取可能的保護(hù)性干預(yù)措施，即一級預(yù)防干預(yù)措施，來預(yù)防疾病的發(fā)生?，F(xiàn)就近年來有關(guān)預(yù)防過敏性疾病的一級預(yù)防措施的研究進(jìn)展簡介如下。

1孕期飲食結(jié)構(gòu)

現(xiàn)代飲食結(jié)構(gòu)的改變?yōu)槲覀兲峁┴S富食物的同時，也帶來非常多的不利因素。飲食經(jīng)過更多的加工處理（含有添加劑和激素等），人造食品，蔬菜、水果、魚蝦類海產(chǎn)品不夠新鮮，多不飽和脂肪酸、水溶性纖維、抗氧化劑和其他的維生素含量的降低等，這些改變增加了哮喘等過敏性疾病的發(fā)生風(fēng)險。有研究表明飲食中的某些營養(yǎng)物質(zhì)對過敏性疾病有預(yù)防作用：葉酸已被證實(shí)用于預(yù)防神經(jīng)管缺陷，但近年來葉酸在哮喘等呼吸道疾病發(fā)病機(jī)制中的作用越來越受到重視，這是基于葉酸可以為DNA提供甲基進(jìn)一步調(diào)節(jié)基因表達(dá)的作用。血清中較高的葉酸水平與過敏性疾病和喘息性疾病的發(fā)生風(fēng)險較低有關(guān)。但Whitrow等研究表明孕晚期補(bǔ)充葉酸增加了5歲半時兒童哮喘的發(fā)生風(fēng)險。孕期葉酸的補(bǔ)充量及其對預(yù)防過敏性疾病的作用機(jī)制仍有待于進(jìn)一步研究。

2吸煙環(huán)境和污染環(huán)境暴露

研究表明外界環(huán)境因素對疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸起著重要作用，例如已有證據(jù)表明吸煙環(huán)境的暴露對哮喘兒童是一個非常重要的觸發(fā)因素，暴露于煙草煙霧環(huán)境與哮喘兒童氣道高反應(yīng)有關(guān)，并且吸煙環(huán)境的暴露可以加重哮喘癥狀、使哮喘控制不良、降低患者的肺功能等，同時也增加了疾病相關(guān)的缺勤和醫(yī)療資源的利用。事實(shí)上吸煙環(huán)境每年可能會導(dǎo)致多達(dá)100萬兒童哮喘急性發(fā)作，給家庭及社會帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。減少兒童吸煙環(huán)境暴露對哮喘控制是非常重要的。在孕期暴露于吸煙環(huán)境和污染環(huán)境所產(chǎn)生的氧化應(yīng)激作用能通過改變NF-κB或組蛋白修正和致炎因子對染色質(zhì)重塑有重要的表觀遺傳學(xué)效應(yīng)，炎癥因子誘導(dǎo)基因能夠影響胎盤功能和胎兒的生長發(fā)育。孕期吸入汽車尾氣所產(chǎn)生的氧化應(yīng)激作用也能夠產(chǎn)生表觀遺傳學(xué)影響，Perera 等最近報道了孕期暴露于高水平汽車尾氣與輔酶A合成酶長鏈家族成員3的甲基化和兒童哮喘癥狀的發(fā)展有關(guān)。因此在孕期避免吸煙、被動吸煙，避免過多的污染環(huán)境暴露能夠降低哮喘等過敏性疾病的發(fā)生風(fēng)險。

3孕期微生物暴露

目前細(xì)菌感染對表觀遺傳學(xué)的影響始于胎兒期這一觀點(diǎn)越來越清晰。已有研究表明在人類暴露于農(nóng)村含較高微生物水平的環(huán)境對哮喘等過敏性疾病有預(yù)防作用。新的研究表明在實(shí)驗條件下，不致病的微生物菌株（魯氏不動菌屬）有誘導(dǎo)表觀遺傳學(xué)的效應(yīng)，有助于預(yù)防妊娠動物及其后生哮喘。這種作用與通過增加IFN-γ啟動子H4乙?；閷?dǎo)的IFN表達(dá)增強(qiáng)有關(guān)。人類的研究也表明胎兒期微生物的暴露能預(yù)防過敏性疾病與增強(qiáng)新生兒Treg的相關(guān)功能、FoxP3表達(dá)以及相關(guān)的FoxP3基因的表觀遺傳學(xué)效應(yīng)有關(guān)。

4持續(xù)吸入有機(jī)污染物對表觀遺傳學(xué)的影響

近來研究表明許多污染物與表觀遺傳學(xué)有關(guān)，包括周圍環(huán)境中低劑量污染物的暴露對全球DNA甲基化模式的影響。因此在生命早期避免持續(xù)吸入有機(jī)污染物，對于預(yù)防過敏性疾病有重要意義，但這一作用機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

5出生后的喂養(yǎng)方式

既往許多研究表明，母乳喂養(yǎng)對哮喘等過敏性疾病有預(yù)防作用，但也有研究認(rèn)為呼吸道感染是喘息性疾病的主要觸發(fā)因素，母乳喂養(yǎng)對早期喘息性疾病的影響反應(yīng)在預(yù)防呼吸道感染上，而不是真正的降低哮喘的發(fā)生風(fēng)險。

6其他可能影響早期基因表達(dá)和疾病發(fā)生風(fēng)險的因素

研究發(fā)現(xiàn)孕產(chǎn)婦哮喘和過敏狀態(tài)對變態(tài)反應(yīng)性疾病和新生兒產(chǎn)生Th1 IFN-γ有更重要的作用。

其他宮內(nèi)環(huán)境的變化對胎盤基因表達(dá)和潛在的改變后代的表型有直接的影響。子癲前期、皮質(zhì)類固醇的使用、壓力與基因表達(dá)的遺傳學(xué)改變、胎盤免疫功能、生長遲緩和先天性缺陷有關(guān)。最近的研究也表明在新生兒早期感應(yīng)固有炎癥基因（包括IL-1β和腫瘤壞死因子α）與過敏性疾病的后續(xù)發(fā)展密切相關(guān)。