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本文作者：王明鶴作者單位：鄭州市衛(wèi)生學(xué)校解剖學(xué)教研室

米諾環(huán)素(Minocycline，mc)是已知的第二代四環(huán)素衍生物，具有抗炎效應(yīng)而不依賴其抗菌作用。最近研究表明，米諾環(huán)素可防止小膠質(zhì)細(xì)胞活化，也對(duì)全腦和短暫局灶性腦缺血及其他腦損傷動(dòng)物模型有顯著療效［1］。雖然抑制細(xì)胞靶目標(biāo)［2］包括caspase－1、caspase－3、環(huán)氧化酶－2、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、p38絲裂原活化蛋白激酶、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)－9與米諾環(huán)素的神經(jīng)保護(hù)作用有關(guān)，但米諾環(huán)素確切的分子靶點(diǎn)尚不十分清楚。腦缺血觸發(fā)細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)蛋白水解級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致血腦屏障(BBB)受損和微血管完整性丟失［3］。血管損傷引起腦水腫，活化小膠質(zhì)細(xì)胞，循環(huán)中炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)進(jìn)入大腦，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡［2］。米諾環(huán)素的作用可能機(jī)制包括抗炎作用，減少小膠質(zhì)細(xì)胞活化，降低基質(zhì)金屬蛋白酶活性［2］，生成一氧化氮和抑制細(xì)胞凋亡。有研究表明［4］在脊髓培養(yǎng)中，米諾環(huán)素對(duì)N－甲基－D－天冬氨酸的興奮性毒性起著神經(jīng)保護(hù)作用，可抑制細(xì)胞凋亡和防止caspase－3的活化。

世界衛(wèi)生組織調(diào)查發(fā)現(xiàn)我國(guó)腦卒中發(fā)生率居世界第一位，并以8．7%的速率逐年上升，發(fā)病者中僅有1%的患者在重組組織纖溶酶原激活劑(rtPA)的4．5h治療時(shí)間窗內(nèi)及時(shí)治療，因此，尋找一種經(jīng)濟(jì)實(shí)用的藥物治療缺血性腦卒中對(duì)于大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)是至關(guān)重要的。本研究利用口服米諾環(huán)素，觀察并評(píng)估其在急性缺血性腦卒中治療過(guò)程中的作用。

1材料與方法

1．1研究對(duì)象

本研究所選研究對(duì)象均來(lái)自鄭州市中心醫(yī)院，經(jīng)影像學(xué)檢查和臨床表現(xiàn)確診的急性缺血性腦卒中患者150例。篩選標(biāo)準(zhǔn):首次缺血性腦卒中患者6－24h出現(xiàn)癥狀，年齡＞18歲，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評(píng)分＞4［5］。排除標(biāo)準(zhǔn):出血性腦卒中，其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病包括腦腫瘤、脫髓鞘疾病、炎癥性疾病、開(kāi)顱手術(shù)、嚴(yán)重腦損傷、原發(fā)性顱內(nèi)壓增高，藥物過(guò)敏者，急性或慢性腎功能衰竭和需要其他抗生素治療的傳染病患者。告知患者及陪護(hù)人員書(shū)面知情同意書(shū)。

1．2方法

將篩選患者隨機(jī)分成兩組，實(shí)驗(yàn)組給予米諾環(huán)素膠囊，劑量為200mg/d，口服5d;對(duì)照組給予推薦攝入量的維生素B膠囊;吞咽困難者采用胃管導(dǎo)入。所有患者均進(jìn)行溶栓治療及對(duì)癥處理。評(píng)估指標(biāo)包括:①NIHSS評(píng)分［5］:分?jǐn)?shù)越高說(shuō)明神經(jīng)受損或病情越嚴(yán)重;②改良Barthel指數(shù)(日常生活活動(dòng)量表(ADL)):評(píng)分越低表明ADL能力越低［6］;③改良Rankin量表(mRS):用來(lái)衡量患者腦卒中后的功能恢復(fù)的結(jié)果［7］;④1．5T腦磁共振成像(MRI)擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI);⑤胸部X射線和常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)、血沉、血糖、血脂、血清同型半胱氨酸和尿常規(guī))。入院第1、7、30天時(shí)評(píng)估NIHSS、mRS及mBI入院時(shí)及三個(gè)月后進(jìn)行MRI檢查。

1．3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS17．0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理，NIHSS及BI結(jié)果采用配對(duì)t檢驗(yàn)、兩樣本t檢驗(yàn)、方差分析(ANOVA)/多重比較檢驗(yàn)，mRS評(píng)分采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，P＜0．05為差異有顯著性，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

實(shí)驗(yàn)組包括78例急性缺血性腦卒中患者，平均年齡為52．7±15．3歲，男女比例為41:37。對(duì)照組包括72例急性缺血性腦卒中患者，平均年齡57±14．2歲，男女比例為40:32。入院治療初期(1d－7d)，兩組間NIHSS評(píng)分無(wú)明顯差異(P＞0．05)，隨著治療時(shí)間的推移，兩組NIHSS評(píng)分均逐漸降低;30d和90d時(shí)，實(shí)驗(yàn)組NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P＜0．05)，見(jiàn)圖1，這提示應(yīng)用米諾環(huán)素后，缺血性腦卒中患者的神經(jīng)受損或病情有所改善。兩組改良Barthel指數(shù)評(píng)分隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸升高，入院初期兩組間無(wú)明顯差異，3個(gè)月后，實(shí)驗(yàn)組改良Barthel指數(shù)明顯高于對(duì)照組(P＜0．05)，見(jiàn)圖2，提示應(yīng)用米諾環(huán)素后，患者的ADL能力增加。治療后90天，患者的mRS評(píng)分級(jí)別降低，尤其在實(shí)驗(yàn)組，其輕度殘障患者的比例明顯多于對(duì)照組(P＜0．05)，見(jiàn)圖3，提示應(yīng)用米諾環(huán)素后，患者的功能恢復(fù)效果較好。MRI(T2和DWI圖像分析)結(jié)果顯示治療后30天，兩組腦梗死面積無(wú)明顯差異。

3討論

研究表明，在活體內(nèi)，局部缺血20分鐘后細(xì)胞開(kāi)始凋亡，24－48小時(shí)后達(dá)到高峰并持續(xù)4周，細(xì)胞凋亡的數(shù)量與缺血時(shí)間有直接的關(guān)系［8］。有研究發(fā)現(xiàn)在腦卒中發(fā)病6－24h的治療窗時(shí)間內(nèi)，給予患者200mg米諾環(huán)素口服5天，7天和30天時(shí)，患者的NIHSS評(píng)分和mRS明顯降低，mBI評(píng)分明顯升高［9］。我們的實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果:30天和90天時(shí)，實(shí)驗(yàn)組NIH-SS評(píng)分和mRS明顯降低，mBI評(píng)分明顯升高，這提示米諾環(huán)素有抗細(xì)胞凋亡的作用。在兩組的隨訪期間，我們沒(méi)有觀察到患者出現(xiàn)死亡、心肌梗死、復(fù)發(fā)性和出血性腦卒中，從而表明該藥物的規(guī)定劑量的耐受性較好。

一些臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，米諾環(huán)素可減少帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥和多發(fā)性硬化癥的臨床基礎(chǔ)藥物的使用量［10］。在動(dòng)物模型中給予米諾環(huán)素，有助于改善動(dòng)物腦卒中的癥狀。在全腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ椭薪o予米諾環(huán)素，可使存活的錐體神經(jīng)元的數(shù)量從12．7%增加到78．2%，這可能是由于米諾環(huán)素可通過(guò)NADPH心肌酶反應(yīng)細(xì)胞預(yù)防缺血誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，抑制聚(ADP－核糖)聚合酶(PARP)－1的活性，并保護(hù)神經(jīng)元抑制PARP－1介導(dǎo)的毒性［11］。米諾環(huán)素的其他作用包括抑制線粒體外周苯二氮卓類受體(最近更名為18kDa的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)，增加谷氨酸受體1抗體的磷酸化及膜性插入，抑制絲裂原活化蛋白激酶［11］。局灶性栓塞腦缺血模型和大腦中動(dòng)脈閉塞再灌注腦損傷后給予米諾環(huán)素48h可明顯減少腦梗死的面積［1］。米諾環(huán)素治療可結(jié)合其他藥物，能加強(qiáng)藥物的療效并不增加藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

總之，米諾環(huán)素可改善缺血性腦卒中患者的病情，增強(qiáng)患者的ADL能力，在腦損傷過(guò)程中起著重要的神經(jīng)保護(hù)作用。但該研究存在一定的局限性:樣本小，非盲性質(zhì)的研究，治療時(shí)間窗6－24h，沒(méi)有腦卒中亞型的分類，米諾環(huán)素劑量，口服給藥而不是靜脈給予。此外，我們并沒(méi)有把鎂的水平作為常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查，它可能干擾米諾環(huán)素的藥理作用而影響療效。因此，米諾環(huán)素在缺血性腦卒中的治療作用及缺血性腦卒中的其他有效的治療方法仍需進(jìn)一步的臨床研究。