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【摘要】胃食管反流?。℅ERD）是消化系統(tǒng)常見(jiàn)?ERD的定義為異常的胃內(nèi)容物（包括十二指腸內(nèi)容物）反流入食管，產(chǎn)生癥狀并損傷食管黏膜。30%的GERD患者可產(chǎn)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，對(duì)生活質(zhì)量有顯著影響。人群中其發(fā)病率為10%，西方國(guó)家尤為多見(jiàn)。目前我國(guó)隨著社會(huì)生活水平的不斷提高GERD的發(fā)病呈上升趨勢(shì)，近年來(lái)，隨著臨床研究不斷深入，許多新技術(shù)的應(yīng)用及抑酸劑、促動(dòng)力劑的廣泛使用，對(duì)GERD的認(rèn)識(shí)及診斷方法有很大發(fā)展，療效也顯著改善。本文通過(guò)系統(tǒng)回顧近年來(lái)GERD的研究與實(shí)踐，從而將胃食管反流病發(fā)病機(jī)制與治療進(jìn)展綜述如下。

【關(guān)鍵詞】胃食管反流病發(fā)病機(jī)制治療進(jìn)展

胃食管反流?。℅astroesophagealrefluxdisease,GERD）是由于胃、十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起反酸、反食、燒心等反流癥狀或組織損害。部分病人可伴有食管外癥狀，如反復(fù)發(fā)作的哮喘、慢性咳嗽、夜間睡眠呼吸暫停、非心源性胸痛、咽喉炎等。胃食管反流病包括內(nèi)鏡陰性的GERD和內(nèi)鏡陽(yáng)性的GERD。內(nèi)鏡陽(yáng)性的GERD是指胃鏡下可看到食管黏膜充血、水腫，有食管黏膜破損的表現(xiàn)即反流性食管炎（Refluxesophagitis,RE）。約占GERD的2/3；內(nèi)鏡陰性的GERD指胃鏡下食管黏膜正常的胃食管反流病，約占GERD的1/3。部分重度反流性食管炎可發(fā)展成為Barretts食管，后者為癌前病變。有研究提示［1］，非糜爛性胃食管反流?。╪on-erosiverefluxdisease,NERD）中有不典型癥狀和食管外癥狀的患者較RE高。另外，近年研究?jī)A向認(rèn)為［2］，NERD與RE并非疾病的不同階段，而是兩種獨(dú)立的疾病，其發(fā)病機(jī)制也可能不同。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，北京地區(qū)成年人胃食管反流典型癥狀（燒心和反酸、反食）的發(fā)生率為10.19%，上海地區(qū)成年人胃食管反流相關(guān)癥狀發(fā)生率為7.76%，據(jù)此推測(cè)兩地區(qū)GERD的患病率為5.77%,反流性食管炎的患病率為1.92%［3］。

1發(fā)病機(jī)制

GERD是上消化道動(dòng)力障礙性疾病，是抗反流的防御機(jī)制下降和反流物對(duì)食管黏膜的攻擊作用增強(qiáng)，保護(hù)因子與攻擊因子建立的動(dòng)態(tài)平衡被打破所致?？狗戳鳈C(jī)制包括食管下端括約肌壓力、食管的廓清能力、食管黏膜組織的抵抗力等，反流物包括胃內(nèi)容物（包括胃酸、胃蛋白酶）和十二指腸液（包括膽汁、胰液）。

1.1抗反流的防御機(jī)制下降研究表明，下食管括約?。↙ES）功能失調(diào)、食管的清除功能及組織抵抗力的下降在GERD的發(fā)生中起著重要作用，可表現(xiàn)為自由反流、用力性反流和反射性反流，分別由LES壓力低下、胃排空延遲、腹內(nèi)壓升高使跨膈壓增加、一過(guò)性LES松弛（TLESR）、食管體部收縮振幅下降引起反流。最近研究表明，TLESR是引起GERD的重要原因，而胃排空障礙、胃內(nèi)壓增加是TLESR增加的主要機(jī)制。Wong等［4］研究了中國(guó)人胃食管反流機(jī)制后發(fā)現(xiàn)，GERD患者與正常對(duì)照組的酸反流多數(shù)是由TLESR引起的。胃食管反流發(fā)生后，大部分反流物通過(guò)1～2次蠕動(dòng)性收縮而迅速被清除，剩下的則由吞下的唾液緩慢地中和，故食管蠕動(dòng)和唾液產(chǎn)生異常均可參與GERD的致病作用，Chrysos等［5］發(fā)現(xiàn)，GERD患者與正常對(duì)照組相比，LES靜息壓降低，食管蠕動(dòng)幅度下降，食管轉(zhuǎn)運(yùn)延遲，而有咽下困難，嚴(yán)重食管炎和Barrett病史長(zhǎng)的患者，食管運(yùn)動(dòng)功能更差，食管轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間更長(zhǎng)。許軍英等［6］研究發(fā)現(xiàn)，48.6%的GERD有食管失蠕動(dòng)和食管遠(yuǎn)端低幅蠕動(dòng)。食管體部運(yùn)動(dòng)功能異?？梢?jiàn)于NERD和不同程度的食管炎，而并不僅僅見(jiàn)于重度食管炎，表明食管體部運(yùn)動(dòng)功能異常是GERD的重要發(fā)病原因之一。GERD不僅可以有消化期的動(dòng)力減緩，而且還有消化間期移行復(fù)合波（MMC）的異常，即MMCⅢ期明顯減少，不能清除胃內(nèi)容物和十二指腸反流物。臨床上，RE僅發(fā)生于部分GERD患者中，有的反流癥狀典型，都不一定有明顯食管組織損害。顯示了食管組織抵抗力在防RE發(fā)生有重要地位。它包括上皮前、上皮和上皮后三部分屏障作用。當(dāng)屏障功能受損時(shí)，即使在正常反流情況下，也可致食管炎。反之，當(dāng)黏膜抵抗和修復(fù)能力較強(qiáng)時(shí)，對(duì)于病理性的反流內(nèi)鏡下也無(wú)食管炎的表現(xiàn)。但研究表明，GERD患者雖然內(nèi)鏡陰性，但電鏡下可見(jiàn)食管黏膜細(xì)胞間隙增大。細(xì)胞間隙增大是評(píng)價(jià)GERD組織損害的可靠指標(biāo)［7］。

1.2反流物的攻擊作用GERD是一種酸相關(guān)疾病，一般認(rèn)為酸是RE的重要致病因子，絕大多數(shù)GERD患者癥狀的發(fā)生與酸反流相關(guān)，但是酸單獨(dú)卻很少引起食管黏膜損害，常常在胃蛋白酶共同作用下引起損害。另外有研究表明，GERD時(shí)酸反流可正常，或常有酸反流，但胃酸分泌不一定增多，實(shí)際上是酸的錯(cuò)位。但仍有小部分患者癥狀與酸反流無(wú)關(guān)，抗酸治療對(duì)比部分患者效果可能差。且長(zhǎng)反流可能是導(dǎo)致食管炎癥改變的重要因素。pH值監(jiān)測(cè)陰性的食管炎患者可能存在混合型或膽汁反流［8］。GERD致病因子除了胃酸和胃蛋白酶外，多數(shù)反流還同時(shí)伴有十二指腸液的反流。自Bilitec2000年廣泛應(yīng)用以來(lái)，發(fā)現(xiàn)十二指腸內(nèi)容物反流在GERD中有極高的發(fā)病率。BryanT.Green,J.BarryO’Connor［9］在24h酸接觸時(shí)間極低的病人中，大多數(shù)的胃食管反流病癥狀并非是由于酸反流的研究中，通過(guò)回顧性研究了973次24hpH監(jiān)測(cè)結(jié)果，并比較了5%的全部酸接觸時(shí)間最低和最高的病人。在全部酸接觸時(shí)間極低的病人中，僅有12%的癥狀（典型或不典型）與酸反流有關(guān)，而在全部酸接觸時(shí)間極高的病人中，則有86%的癥狀與酸反流有關(guān)。在極低反流低癥狀指數(shù)組中年輕女性占多數(shù)。許國(guó)銘等通過(guò)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，胃食管反流病的酸及膽汁混合反流占64.7%，單純性酸反流和單純性膽汁反流分別占23.5%和5.9%。膽酸尚是Barrett食管和食管腺癌發(fā)生的重要因素［10］。王瑞華等研究發(fā)現(xiàn)，在RE和BE患者酸和膽汁的共同反流在其機(jī)制中起著重要的作用，RE和BE患者24h食管pH值各項(xiàng)指標(biāo)明顯高于NERD和對(duì)照組，而24h食管膽汁檢測(cè)的各項(xiàng)指標(biāo)RE，BE組也明顯高于NERD組和對(duì)照組。說(shuō)明膽汁反流和酸反流的雙重反流對(duì)RE、BE的發(fā)生發(fā)展起著重要作用，對(duì)食管黏膜更具損傷作用［11］。在酸性環(huán)境下，胃酸和胃蛋白酶是主要的攻擊因子，在堿性環(huán)境下，膽鹽和胰酶則成為主要的攻擊因子。但胃酸能加重膽酸對(duì)黏膜的損害作用。

2治療進(jìn)展

改變生活方式是GERD治療第一步，貫穿在整個(gè)治療過(guò)程中。包括戒酒、茶、咖啡、可樂(lè)飲料，睡前勿進(jìn)食，減肥，勿穿緊身衣服，抬高床頭15～20cm，避免使用下列藥物：鈣離子阻滯劑、茶堿、安定、酚妥拉明、黃體酮。

2.1抑酸藥GERD是一個(gè)酸相關(guān)性因子，GERD癥狀緩解和損傷黏膜愈合均高度依賴(lài)于胃酸控制［12］。一般將胃內(nèi)pH=4作為鑒別反流胃液對(duì)食管黏膜有無(wú)侵襲力的分界點(diǎn)，pH<4的胃液含有活性胃蛋白酶，可引起反流癥狀，損傷黏膜，故提高胃內(nèi)pH≥4是有效治療GERD的關(guān)鍵，胃內(nèi)pH>4時(shí)間的延長(zhǎng)與GERD癥狀改善及炎癥愈合有相關(guān)性，一般認(rèn)為，治療GERD時(shí)要求24hpH值維持在4以上的時(shí)間不少于18h［12］，通過(guò)抑制胃酸分泌，使反流液對(duì)食管黏膜上皮細(xì)胞的損害作用減少，從而減輕癥狀促進(jìn)病變愈合。質(zhì)子泵抑制劑（PPI）：是目前治療胃食管反流?。℅ERD）最有效的藥物之一，通過(guò)非競(jìng)爭(zhēng)性不可逆的對(duì)抗作用，抑制壁細(xì)胞表面的H+，K+-ATP泵抑制胃酸分泌。正因?yàn)楸诩?xì)胞在長(zhǎng)時(shí)間空腹后進(jìn)餐時(shí)胃酸分泌最活躍，故一般認(rèn)為早餐前30min服用PPI效果最好。目前有5種PPI可供選擇（奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、潘托拉唑、埃索美拉唑），國(guó)外有學(xué)者［13］對(duì)5241例經(jīng)內(nèi)鏡證實(shí)糜爛性食管炎患者予埃索美拉唑40mg/d（早餐前30min）或蘭索拉唑30mg/d（早餐前30min）治療，8周后埃索美拉唑組食管炎愈合率92.6%，蘭索拉唑組愈合率88.8%且服用埃索美拉唑第5天，胃內(nèi)pH>4持續(xù)時(shí)間為14.0h，高于雷貝拉唑（12.1h）、奧美拉唑（11.8h）、蘭索拉唑（11.3h）和泮托拉唑（10.1h），P<0.001。于是埃索美拉唑減少或消除食管酸暴露作用更為顯著。埃索美拉唑是奧美拉唑的光學(xué)異構(gòu)體，其作用機(jī)制類(lèi)似奧美拉唑，埃索美拉唑比奧美拉唑的肝臟首過(guò)代謝更低，故其全身利用度更高，這意味著它在24h內(nèi)對(duì)胃酸的抑制作用更持久、更有效，患者使用埃索美拉唑后胃內(nèi)pH變異更小，臨床上持續(xù)反應(yīng)性更好［14］，PPI能同時(shí)抑制白天和夜間反流，對(duì)酸的抑制作用強(qiáng)且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。在一項(xiàng)比較研究中，蘭索拉唑30mg/d，8周對(duì)中、重度GERD的愈合率為91%。而雷尼替丁300mg每天2次愈合率為66%。PPI對(duì)大劑量H2RA治療無(wú)效的GERD也有效。說(shuō)明RE達(dá)到治愈所需要的抑酸劑量和時(shí)間均大于消化性潰瘍。H2受體拮抗劑（H2RA）：H2RA能非常有效地減少夜間酸的分泌，在PPI治療的基礎(chǔ)上加服H2受體拮抗劑可減少部分患者“夜間酸突破”。但在減少白天酸暴露作用不強(qiáng)，采用治療潰瘍的2倍劑量，3個(gè)月愈合率，雷尼替丁57%，法莫替丁58%。

2.2促動(dòng)力藥GERD是上消化道動(dòng)力疾病，其治療在理論上，首先應(yīng)改善動(dòng)力，增加LES張力，改善食管清除功能，增加胃排空。西沙必利是5-羥色胺第4受體（5-HT4）的激動(dòng)劑，主要作用于消化道平滑肌的肌間神經(jīng)絲的中間和末端神經(jīng)元的受體，使膽堿能神經(jīng)纖維末端釋放乙酰膽堿，促進(jìn)消化道的動(dòng)力，加快胃的排空，對(duì)全胃腸道平滑肌均有促動(dòng)力作用，能提高LES張力，促進(jìn)食管蠕動(dòng)和酸的清除，具有抗反流作用。許多文獻(xiàn)介紹西沙必利可以有效地增強(qiáng)下食管括約肌的壓力，促進(jìn)食管收縮的幅度和推進(jìn)收縮的強(qiáng)度，以及促進(jìn)胃排空［15］。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心研究表明西沙必利10mg，每日4次與雷尼替丁150mg，每日2次治療8周，RE治愈率分別為62.8%和50%。其同類(lèi)產(chǎn)品莫沙必利片（MosaprideCitrateTablets）是一種新型消化道動(dòng)力藥，能選擇性的與肌間神經(jīng)叢的5-HT4強(qiáng)效結(jié)合，促進(jìn)其生理性釋放乙酰膽堿，從而增強(qiáng)上消化道的動(dòng)力與協(xié)調(diào)性。多潘立酮片為外周多巴胺受體阻滯劑，直接作用于胃腸壁，可增加食管下部括約肌張力，防止胃-食管反流，增強(qiáng)胃蠕動(dòng)，促進(jìn)胃排空，協(xié)調(diào)胃與十二指腸運(yùn)動(dòng)。彭加添等研究表明，枸櫞酸莫沙必利片治療反流性食管炎的療效強(qiáng)于多潘立酮片，而與西沙必利片的療效相當(dāng)［16］。但西沙必利片在高敏病人中可出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)或?qū)е录舛伺まD(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速。盡管枸櫞酸莫沙必利片的結(jié)構(gòu)也是相似的苯甲酰胺類(lèi)，但沒(méi)有與西沙必利片相似的導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速的電生理特性［17］。最近研究顯示［18］，γ-氨基丁酸（GABAB）激動(dòng)劑巴氯芬（baclofen）通過(guò)抑制迷走神經(jīng)信號(hào)的傳入、迷走神經(jīng)中樞孤束核和背核間信號(hào)傳遞以及迷走神經(jīng)信號(hào)的傳出來(lái)降低的TLESR發(fā)生率，從而使GERD患者的胃食管反流次數(shù)顯著減少。現(xiàn)已證實(shí)，巴氯芬是LES短時(shí)松弛的一種強(qiáng)力抑制劑，但因有很高的副作用發(fā)生率，難以作為常規(guī)用藥。

2.3黏膜保護(hù)劑黏膜保護(hù)劑在食管停留短暫，對(duì)已受損的食管黏膜的直接保護(hù)作用尚不清楚，硫糖鋁之所以能減輕反流癥狀而用于治療反流性食管炎可能由于硫糖鋁與糜爛、潰瘍面上帶正電荷的蛋白結(jié)合，形成一層帶電荷的屏障，這層屏障還能吸附膽鹽、胃蛋白酶及胃酸，阻止黏膜被消化［19］。此外，當(dāng)應(yīng)用抑酸藥及促動(dòng)力藥后癥狀仍不緩解，應(yīng)考慮是否存在十二指腸胃反流，可給予鋁碳酸鎂治療。鋁碳酸鎂可結(jié)合胃內(nèi)膽汁，又可中和胃酸，不影響胃酸分泌，可減少膽鹽及胃酸對(duì)食管黏膜損害，服用后癥狀迅速改善。

2.4抗Hp與PPIHp與GERD的關(guān)系并不明確。有研究發(fā)現(xiàn)Hp和GERD患者對(duì)PPI的敏感性之間存在重要的相互作用，即Hp陰性GERD患者用一般PPI劑量對(duì)酸控制是不夠的。所以，治療GERD應(yīng)考慮是否有Hp感染。還有學(xué)者指出，Hp感染能預(yù)防GERD，根除Hp則引起GERD。相反，新近瑞士學(xué)者的研究結(jié)果表明，Hp感染與GERD復(fù)發(fā)呈正相關(guān)，根除Hp有助于延長(zhǎng)患者緩解期。因此，對(duì)長(zhǎng)期服用PPI治療的Hp陽(yáng)性GERD患者是否給予治療。目前尚缺乏結(jié)論性的證據(jù)，還需要更多的研究［20］。

2.5抗反流方案選擇對(duì)輕度患者，可酌情選用抗酸劑、蓋胃平、促動(dòng)力劑或H2RA；對(duì)中度患者，選用H2RA或促動(dòng)力劑，必要時(shí)加大劑量或聯(lián)合使用。對(duì)重度患者，常選用PPI，如洛賽克、蘭索拉唑等，常能獲得滿意的療效。目前提出采用階梯療法，可應(yīng)用一步到位，即一開(kāi)始用PPI，為時(shí)2～3個(gè)月，治愈和控制反流后，再下梯治療，減少劑量或改成H2RA促動(dòng)力劑；或開(kāi)始治療時(shí)采用上梯治療（stepup），選用一般治療、抗酸劑，必要時(shí)升級(jí)到H2RA、促動(dòng)力劑或合用，如仍無(wú)效，則采用PPI抑酸治療。一般而言，對(duì)重度的反流性食管炎和癥狀嚴(yán)重者，可以用一步到位治療。對(duì)較輕度的患者，可以采用上梯治療［21］。

GERD的維持治療已經(jīng)成為關(guān)注的課題。多數(shù)病例停用半年后，反流性食管炎復(fù)發(fā)。因而，強(qiáng)調(diào)應(yīng)進(jìn)行維持治療。預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)因素包括：（1）初發(fā)為重度RE；（2）初發(fā)癥狀重；（3）愈合期癥狀持續(xù)存在；（4）有重度的潛在性機(jī)械性異常。酌情應(yīng)用H2RA和促動(dòng)力劑或PPI。

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