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摘要川崎病是一導(dǎo)致小兒后天性心臟病的主要原因之一，全球許多國家均有報道。本文對川崎病的流行病學(xué)研究現(xiàn)狀及診斷治療方面的國際新進展進行了綜述。

川崎病（KawasakiDisease,KD）是一種全身性的血管性炎性疾病，自1967年川崎富作醫(yī)生報告以來，世界各地均有報道。經(jīng)過近30年來的研究，其流行病學(xué)、預(yù)防、診斷、治療方面均有許多新的進展，現(xiàn)綜述如下。

1.病因及流行病學(xué)研究進展

日本從1970年開始進行兩年一次的全國流行病學(xué)調(diào)查，已進行了14次，報道患者總數(shù)為140873人，分別于1979年、1982年、1986年有過3次大流行[1,15]。1991～1992年第12次全國性的流行病學(xué)調(diào)查共檢出病人11221例，發(fā)病季節(jié)以冬夏為主，發(fā)病高峰年齡為6個月～11個月，病死率0.08%。中國于1983～1992年對全國100所綜合醫(yī)院兒科和兒童醫(yī)院調(diào)查，發(fā)現(xiàn)病例3991例，發(fā)病季節(jié)以春夏為主，發(fā)病高峰年齡4歲內(nèi)占80%，病死率0.25%。香港于1989年～1994年共檢出90例，發(fā)病率為25.4/10萬，以秋季多見。臺灣報道以5歲以下兒童多見，發(fā)病率為20/10萬，兒童冠狀動脈受累者達23%，病死率0.2%～0.4%。韓國報道發(fā)病高峰年齡為2歲內(nèi)小兒，發(fā)病季節(jié)為5月～8月，冠狀動脈受損者占25%，其中冠狀動脈瘤占5%，馬列來西亞、新加坡報道發(fā)病年齡分別為8個月～8歲，3個月～10歲為多見，冠狀動脈受損率為28%～32%。美國對8014例川崎病患兒調(diào)查研究后證實發(fā)病率為9.2/10萬兒童，其中白人占67.5%,黑人占21.9%，亞裔占9.1%,其他人種占1.5%，冠狀動脈受累者達8.3%～12.9%。加拿大對233例患兒研究證實發(fā)病率為14.2/10萬兒童，發(fā)病年齡以4歲以下為主，占62%，發(fā)病季節(jié)以冬春為主，冠狀動脈受損者達22%，其中冠狀動脈瘤占9%。南美洲智利、阿根延、巴西的流行病學(xué)調(diào)查均證實曾有川崎病流行，其中智利的發(fā)病率為2.9/10萬兒童，5歲患兒占92%，冬季發(fā)病較多，病死率達1.65，冠狀動脈受損者達40.5%。阿根延對238例病人研究證實63%為男性患兒，平均年齡2.5歲，以春冬季節(jié)發(fā)病為主，24%有冠狀動脈受損。巴西報道發(fā)病年齡多為10個月～6歲，男女比例為4:1。英國、瑞典報道最高發(fā)病年齡1歲以內(nèi)，平均發(fā)病年齡2.2歲～3.2歲，以春夏發(fā)病最多，冠狀動脈損害達33%～35%，病死率1%。西班牙、瑞士、意大利、葡萄牙均有病例報道，發(fā)病年齡4個月～15歲之間，冠狀動脈受損率26%～33%，四季均有病例發(fā)生，但西班牙報道以冬春季為主，占75%。芬蘭于1981～1992年調(diào)查315例，平均發(fā)病年齡為2.5歲，2歲以下占44%，流行年（1981年～1982年）發(fā)病率為20.3/10萬，非流行年發(fā)病率為3.1～7.2/10萬人，冠狀動脈損害占16%。澳大利亞和新西蘭報道平均發(fā)病年齡為3.2歲，1歲以下者占24%～41%,發(fā)病率3.9～5.1/10萬人，冠狀動脈受損者占21%[1,15]。

2.診斷方面的新進展

2.1周圍血PCR在診斷川崎病中的作用

名古屋大學(xué)報道對39例確診的川崎病患兒采用周圍靜脈血PCR檢測細菌基因MS901，同時克隆了別的基因MS927/955，其中92.9%為核苷酸序列，97.5%為氨基酸序列。而14例非川崎病的發(fā)熱患兒中未發(fā)現(xiàn)上述現(xiàn)象，故PCR檢測方法有助于發(fā)現(xiàn)川崎病病因，但應(yīng)注意避免PCR導(dǎo)致的假陽性[1]。

2.2腫瘤壞死因子在川崎病中的作用

久留米大學(xué)對平均年齡2.2歲的20例急性期川崎病患兒和20例恢復(fù)期川崎病患兒及18例平均年齡為2.13歲的健康小兒進行了輔助性T細胞CD+4、Vβ-8或Vβ-2及TNF-α的研究。結(jié)果提示TNF-α產(chǎn)生的輔助性T細胞表達的T細胞受體（TCRβ）較Vβ2和Vβ8+受體在川崎病免疫導(dǎo)致的病理過程中有更重要的作用和價值[2]。

2.3檢測可溶性的細胞粘性微粒及vonw因子在川崎病診治中的意義

英國倫敦醫(yī)科大學(xué)對59例川崎病患兒，48例非川崎病患兒用ELISA方法進行了可溶性E物質(zhì)、可溶性的細胞間粘性分子1（sICAM-1）、可溶性的血管細胞粘性分子1（sVCAM-1）及vonw因子（vWF）檢測，研究結(jié)果提示川崎病患兒的三種粘性分子vWF及sICAM均明顯高于對照組，sICAM增高提示內(nèi)皮細胞及白細胞介導(dǎo)的損害。vWF增加是川崎病急性期的標(biāo)志。這些研究對了解川崎病的發(fā)病機理及探討新的治療方法有重要意義[3]。

2.4檢測化學(xué)激動基因作為川崎病冠狀動脈損害的指標(biāo)

加拿大學(xué)者對15例川崎病患兒采用周圍血進行了化學(xué)激動基因的研究。研究結(jié)果提示化學(xué)激動基因是川崎病患兒發(fā)生冠狀動脈損害的標(biāo)志?；瘜W(xué)激動基因?qū)е碌难軆?nèi)皮細胞激活對KD患兒內(nèi)皮細胞壁以及冠狀動脈的損害病理過程有重要作用。在亞急性期或恢復(fù)期如果化學(xué)激動基因持續(xù)增高，則提示發(fā)生冠狀動脈損害[4]。

2.5血常規(guī)及流式細胞儀在KD中的應(yīng)用和意義

美國研究人員對36例KD患兒和48例年齡、性別相匹配的健康兒童進行了血常規(guī)白細胞和淋巴細胞絕對值及流式細胞儀對CD4、CD8T細胞絕對值的研究。研究結(jié)果提示KD急性期患兒外周血中性粒細胞絕對值明顯增高，而淋巴細胞百分值及T細胞αβ+絕對值均明顯減少，而單核細胞絕對值及百分值無變化，為了進一步研究川崎病急性期淋巴細胞分布的狀況及意義采用了流式細胞儀對T細胞亞群進行了研究。結(jié)果提示川崎病急性期T細胞CD4+和CD8+絕對值均減少，CD8+減少更明顯。此結(jié)果與以前研究的IVIG治療之后外周血中性粒細胞百分比增高但CD8+T細胞減少的結(jié)論相一致。研究認為在亞急性期或恢復(fù)期盡管臨床癥狀消失，白細胞總數(shù)及分類正常但T細胞卻持續(xù)異常，提示在IVIG治療后病人的免疫異常卻持續(xù)存在[5]。

2.6檢測尿液中的前列環(huán)腺素（PGI2）判斷KD患兒心臟受累狀況

IVIG治療之后尿液中的PGI2明顯增高，提示IVIG可以改善TXA2與PGI2失衡，并可改善內(nèi)皮細胞的受損狀況。東京報道用酶免疫法對KD患兒24小時尿液中PGI2檢測證實在IVIG之后PGFla從597±529pg/mg增高到3428±3253pg/mg，TXB2（TXA2的代謝物）與PGF1a（PGI2代謝物）之比值降至正常水平。PGI2和TXA2對血小板凝集和血管狀況有不同的作用，這些物質(zhì)的生物合成失衡在KD的病理生理過程有重要作用，故檢測KD患兒24小時尿液中的PGF1a和TXB2，可反映KD患兒的血管病變狀況[1]。

2.7檢測血清層粘連蛋白判定KD患兒病變程度

層粘連蛋白是細胞外液中維持血管壁正常結(jié)構(gòu)的一種糖蛋白，東京研究人員對32例急性期，14例恢復(fù)期，29例接近上述二期的KD患兒及19例非KD患兒對照組血清中的層粘連蛋白采用放免方法進行了檢測。研究結(jié)果提示急性期患兒血清層粘連蛋白（309.5±142.6ng/mL)水平明顯高于其他期（217.8±64.5ng/mL)(P=0.004)及對照組（210.0±91.3ng/mL）(P=0.007)，研究還證實血清層粘連蛋白增高程度與CRP及白細胞計數(shù)呈正相關(guān)（P=0.003）。結(jié)果證實血清層粘連蛋白可作為判斷KD急性期血管炎性程度的一種指標(biāo)。但與發(fā)生冠狀動脈損害的關(guān)系尚需做進一步的研究[6]。

2.8免疫組織化學(xué)物質(zhì)在KD中的意義

粘性分子是血管炎性病變時內(nèi)皮細胞變化的一種表現(xiàn)。日本學(xué)者對22例急性期KD患兒的皮膚標(biāo)本在未治療前進行了細胞間質(zhì)粘性分子1（I-CAM-1）和內(nèi)皮細胞粘性分子1（ELAM-1）檢測。研究結(jié)果提示22例KD患兒16例（73%）中I-CAM-1陽性，17例（77%）ELAM-1陽性，而對照組僅ICAM-1呈弱陽性，研究認為粘性分子（I-CAM-1和ELAM-1）常在血管炎性疾病時出現(xiàn)，在KD的血管病理損害發(fā)展過程中起著主要作用[7]。

2.9組織因子（TF）在KD中的意義

日本學(xué)者用ELISA方法對15例KD患兒分別在IVIG之前后做了組織因子（TF）檢測，結(jié)果提示IVIG之前TF明顯高于IVIG之后（P＜0.002）。此TF增高主要與內(nèi)皮細胞受到損害和刺激有關(guān)，而可溶性的血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）僅與內(nèi)皮細胞受損有關(guān)，認為KD的高凝狀態(tài)與TF增高有關(guān)，而IVIG能有效地改善這種高凝狀態(tài)。此外還發(fā)現(xiàn)冠狀動脈損害時vWF、可溶性TM、TF均增加，這可能與血管炎有關(guān)[8]。

2.10一氧化氮（NO）產(chǎn)物及一氧化氮合酶在KD中的作用

日本研究者對9例KD患兒及10名健康小兒進行了血清穩(wěn)定的一氧化氮代謝物及內(nèi)源性的一氧化氮產(chǎn)物亞硝酸鹽和硝酸鹽（NO2-/NO3-）水平的檢測，結(jié)果提示KD急性期NO2-/NO3-水平達65.5±32mmol/L，在IVIG3.8±0.6日后很快降至36±32μmol/L(P＜0.05)，而對照組僅為24.4±5.3mmol/L(P＜0.01)。NO2-/NO3-水平與CRP水平密切相關(guān)，是判斷KD急性期的一項可靠指標(biāo)和反應(yīng)物（P＜0.032）。冠狀動脈損害患兒血清NO2-/NO3-水平亦高于無冠狀動脈損害（79.9±19.1mmol/56.9±34.4mmol/L)者，但無統(tǒng)計學(xué)意義。研究證實NO在KD的血管病理和組織損害過程中起著重要的作用[9]。

3.治療進展

除常規(guī)治療采用口服阿期匹林，目前新的治療方法如下。

3.1不同日期靜脈輸注大劑量丙種球蛋白（IVIG）的作用

日本于1993年對2652所100張以上床位的醫(yī)院進行了調(diào)查，結(jié)果共發(fā)現(xiàn)病例11221例，其中8958（占79.8%）使用了IVIG。在這些病中多數(shù)病人使用的劑量為1000mg/kg(占36.3%)，其次為2000mg/kg（占16.9%）和1200mg/kg（占16.85）。53.8%的病人在發(fā)病后第5日開始用藥，83.7%的病人在發(fā)病后第7日開始用藥。研究結(jié)果提示，劑量＞2000mg/kg或者在發(fā)病后第9日以后才用藥者發(fā)生心臟后遺癥的比例明顯增高，其原因可能與①用＞2000mg/kg的病人病情較其他組為重；②IVIG對預(yù)防心臟后遺癥無效。研究認為＞2000mg/kg或者在發(fā)病第9日后開始用IVIG者對預(yù)防心臟后遺癥會產(chǎn)生不利甚至危險因素，因此阿根延研究人員認為，當(dāng)大劑量IVGV無效而危險因素存在時可采用激素沖擊療法[2]，但英國、意大利及美國采用2g/kg稀釋后于10小時～12小時內(nèi)緩慢靜滴，如48小時～72小時內(nèi)再次發(fā)燒或原因不明時可再給一次[10,11]。

3.2阿斯匹林

是治療KD的首選藥物。該藥為環(huán)氧酶抑制劑，具有抗炎及防止血小板聚集和血栓形成的作用。國內(nèi)常用劑量為每日30mg～50mg/kg分3次～4次口服，美國采用劑量20mg/kg次，每日4次，連服14日，如超聲心動提示冠狀動脈正?；蚩梢蓵r阿斯匹林改為每日3mg～5mg/kg共2個月～3個月[12]。

3.3腎上腺皮質(zhì)激素沖擊療法

最近研究提示該病與抗原過高（高抗原性）有關(guān)，因此阿根延研究人員報道對大劑量IVIG無效的病例可采用腎上腺皮質(zhì)激素沖擊療法[1]。日本東京對100例川崎病兒隨機對照研究采用強的松龍每日20mg/kg連續(xù)靜滴5日，然后減為每日2mg/kg口服，直至CRP正常為止，或者丙種球蛋白每日400mg/kg靜滴連用3日，同時給予阿斯匹林每日50mg/kg，潘生丁每日5mg/kg，研究提示早期靜脈輸注強的松龍是防止冠狀動脈損害的一種安全有效的方法。

3.4氟聯(lián)苯丙酸及前列腺環(huán)素

此兩種藥與阿斯匹林聯(lián)用可取得較好效果。氟聯(lián)苯丙酸每日4mg/kg，熱退后減為每日2mg/kg，前列腺環(huán)素每日2mg/kg，用藥2周后逐漸減量停藥[13]。

3.5抗凝療法

恢復(fù)期和慢性期為預(yù)防心肌梗塞及解除冠狀動脈狹窄或閉塞，可用小劑量阿斯匹林每日3mg～5mg/kg，每日一次，如未并發(fā)冠狀動脈異常，則服藥時間不少于1年。

3.6潘生丁

日本對100例1.5歲～4歲的KD患兒采用IVIG（400mg/kg連用3日）時口服潘生丁5mg/kg至CRP正常后停用。研究證實聯(lián)用潘生丁是輔佐治療KD的一種較好的方法[1]。

3.7組織纖維蛋白溶解活性物（tPA）

日本鹿兒島醫(yī)院研究認為tPA不僅對急性心肌梗塞有效，而且對無癥狀的血栓形成及冠狀動脈瘤也有效，因無癥狀的血栓可致突然死亡，認為冠狀動脈內(nèi)注入tPA較靜脈注射更為有效。劑量1440萬IU?？勺糜酶嗡睾腿A法令[13]。

3.8尿激酶

溶于注射用水2ml～3ml內(nèi)，再加入葡萄糖液中于1小時內(nèi)輸入，維持量每小時3000U～4000U/kg，持續(xù)3小時～10小時。劑量20萬IU～48萬IU/每24小時，在肝素化下給予。

3.9冠脈搭橋術(shù)

雖然許多病人采用阿斯匹林+潘生丁+噻氯吡啶（Ticlopidine）治療，但仍反復(fù)發(fā)生心肌梗塞，長期服用華法令又不可取，故對此類病人應(yīng)采用冠脈搭橋術(shù)[14]。

3.10心臟移植

據(jù)英、美國立移植注冊單位報道全世界共有8例川崎病患兒因嚴重的冠狀動脈狹窄、冠狀動脈瘤、重癥不可逆性心功能不全而進行心臟移植，其中英國3例，美國5例。其中6例存活，2例死亡。研究認為心臟移植是治療因川崎病導(dǎo)致的嚴重的心臟局部缺血的一種有效方法。移植指征為：嚴重心功能不全、冠狀動脈多處重度狹窄、搭橋手術(shù)失敗的病人[1]。

日本報道雖然3歲以下的川崎病患兒較少見，但容易出現(xiàn)冠狀動脈受損而死亡。認為應(yīng)早期發(fā)現(xiàn)（病后第4～5日），阿斯匹林每日30mg/kg+大劑量丙球2000mg/kg（共1次）靜滴，能有效防止冠狀動脈受損[1]。

3.11烏達替（UTI）

UTI是一種對多種酶，如胰蛋白酶、糜蛋白酶、彈性蛋白酶等起作用的多價酶抑制劑。臨床研究提示UTI是一種內(nèi)源性的抗緊張物質(zhì)，而且也是一種多形核白細胞（PMN）抑制劑和自由基清除劑及抗內(nèi)源性休克作用的藥物。根據(jù)UTI的藥理作用，在川崎病早期應(yīng)用UTI能阻斷PMN的致病途徑，抑制PMN對纖維蛋白和彈性蛋白的破壞，起到預(yù)防動脈瘤及冠狀動脈狹窄的形成等并發(fā)癥，并能減少丙種球蛋白的劑量[1]。

3.12已酮可可堿（PTX）+IVIG

日本山口大學(xué)采用PTX+IVIG對43例川崎病患兒進行了多中心、前瞻、隨機臨床試驗。A組病人僅用IVIG200mg/kg+阿斯匹林每日30mg/kg連用5日，B組為IVIG+阿斯匹林（劑量同A組）+PTX每日20mg/kg口服，30日。結(jié)果B組無冠狀動脈損害，而A組14%病人發(fā)生冠狀動脈損害，提示PTX能迅速降低TNFa水平，減少對冠狀動脈的損害[1]。

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