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賁門失弛緩癥是一種食管運動障礙性疾病，以食管缺乏蠕動和食管下括約肌（LES）松弛不良為特征。臨床上賁門失弛緩癥表現(xiàn)為液體和固體食物的吞咽困難，體重減輕，餐后反食，夜間嗆咳以及胸骨后不適或疼痛。以上臨床癥狀加上食管吞鋇檢查發(fā)現(xiàn)食管-胃連接處典型的鳥嘴樣狹窄、食管擴(kuò)張以及食管下括約肌壓力測定顯示LES壓力升高，吞咽引起的反射性LES松弛消失，賁門失弛緩癥可以確診。目前治療有藥物、氣囊擴(kuò)張、手術(shù)及肉毒桿菌毒素（BT）局部注射等。現(xiàn)就本病的病因、病理及發(fā)病機(jī)制作一綜述。

一、病因和發(fā)病機(jī)制

賁門失弛緩癥的病因還不十分清楚，可能與遺傳、自身免疫、感染或（和）環(huán)境因素有關(guān)。由于本病可發(fā)生于嬰幼兒、少年兒童、兄弟姊妹、父母與子女之間,并且可與家族性自主神經(jīng)功能異常、家族性糖皮質(zhì)激素不足、Rozycki綜合征、淀粉樣變性、遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào)、下頜面骨發(fā)育不全等遺傳性疾病共存，本病可能為常染色體隱性遺傳。O′Brien和Smart［1］報道在1個父母健康的家庭，7個子女中有5人患食管運動障礙性疾病，其中4人食管吞鋇表現(xiàn)為賁門失弛緩癥。但是Mayberry等調(diào)查了100多名患者的親屬,并未發(fā)現(xiàn)在有遺傳性疾病的家族中，賁門失弛緩癥的患病率高，因而人們懷疑本病另有原因。其中病毒感染倍受關(guān)注。有人發(fā)現(xiàn)在脊髓灰質(zhì)炎后遺癥中，如果延髓受累，33%的患者可出現(xiàn)嚴(yán)重吞咽困難［2］。Robertson等［3］用補(bǔ)體結(jié)合試驗檢測58例患者血清，14例中發(fā)現(xiàn)水痘-帶狀皰疹病毒而對照組均未發(fā)現(xiàn)，并用原位聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測9例賁門失弛緩癥患者的標(biāo)本，3例標(biāo)本中水痘-皰疹病毒陽性，人們有理由相信病毒可能是其病因。兒童中水痘感染相當(dāng)常見，但是賁門失弛緩癥的患病率相當(dāng)?shù)?。由于HLA基因復(fù)合體的特異等位基因與某些自身免疫性疾病形成以及基因遺傳性疾病有關(guān)，又有人［4］提出免疫-基因機(jī)制。annes［4］發(fā)現(xiàn)同患本病的父女具有相同的HLA表型。Wong等報道賁門失弛緩患者HLAⅡ型DQwⅠ表達(dá)明顯增高。Verne等［5］在賁門失弛緩癥患者賁門及回腸均檢測到抗神經(jīng)元抗體。Tottrup等檢測了9例原發(fā)性賁門失弛緩癥的下食管標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)平滑肌細(xì)胞間質(zhì)存在嗜酸性細(xì)胞陽離子蛋白(ECP)，它是由嗜酸細(xì)胞脫顆粒產(chǎn)生的一種毒性蛋白,而正常對照組則未發(fā)現(xiàn)。ECP具有高細(xì)胞毒性和神經(jīng)毒性，因此他們認(rèn)為賁門部位的肌間神經(jīng)細(xì)胞的喪失是ECP毒性作用所致。免疫性疾病多表現(xiàn)為全身性，為什么大多數(shù)患者只出現(xiàn)食管癥狀，而其他神經(jīng)肌肉正常，有待進(jìn)一步研究。本病也存在地域差異，Mayberry研究了英國各地區(qū)兒童的流行病學(xué)，發(fā)現(xiàn)Eire地區(qū)明顯高于其他地區(qū)。Sonnenberg等［6］發(fā)現(xiàn)在美國南部是高發(fā)區(qū)，而北美五大湖周圍的大部分地區(qū)以及臨近太平洋地區(qū)賁門失弛緩癥的患發(fā)病率較低，且無種族和性別差異。環(huán)境是賁門失弛緩癥的誘因還是存在某種直接致病因素，還需進(jìn)一步研究。

賁門失弛緩癥的發(fā)病機(jī)制有神經(jīng)源性、肌源性和先天性學(xué)說［7］。先天性學(xué)說認(rèn)為本病是由常染色體隱性遺傳［4］,但至今未發(fā)現(xiàn)引起本病的缺陷或突變基因。肌源性學(xué)說認(rèn)為賁門失弛緩癥LES壓力升高是由LES本身病變引起。食管梗阻動物模型似乎支持本學(xué)說。此模型是應(yīng)用機(jī)械方法限制賁門松弛,從而引起食管擴(kuò)張、扭曲變形,其臨床表現(xiàn)與人類賁門失弛緩癥相似。Schulze-Delrieu等［8］用Gortex帶系在負(fù)鼠食管腹段導(dǎo)致食管胸段的扭曲、擴(kuò)張和食物淤積。食管下括約肌壓力升高10mmHg（1kPa=7.5mmHg），食管原發(fā)性蠕動發(fā)生率從94.3%下降到70.2%，并出現(xiàn)非周期性、游走性、重復(fù)高壓性收縮。體外張力測定，在賁門口上4～6cm處總活動張力增加1倍。電刺激食管肌條產(chǎn)生高幅收縮，但單位肌肉產(chǎn)生的肌力相同。光鏡下，內(nèi)環(huán)層平滑肌細(xì)胞大小增加，細(xì)胞外間隙變窄，但未見神經(jīng)改變。目前人們廣泛接受的是神經(jīng)源性學(xué)說。

神經(jīng)源性學(xué)說認(rèn)為賁門失弛緩癥不是LES本身的病變，而是支配LES的肌間神經(jīng)叢中松弛LES的神經(jīng)減少或缺乏引起［7，9-11］。食管的正常運動和LES的正常舒縮功能受中樞迷走神經(jīng)、頸、胸交感神經(jīng)和食管壁內(nèi)的肌間神經(jīng)叢共同精細(xì)調(diào)節(jié)。食管近端包括上食管括約肌（UES）受迷走中樞直接控制，食管遠(yuǎn)端（包括LES）主要由壁內(nèi)神經(jīng)環(huán)路支配［12］。壁內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)有兩種重要神經(jīng)元，一種為膽堿能神經(jīng)元，釋放乙酰膽堿通過平滑肌膜上的毒蕈堿受體2（M2）興奮環(huán)行和縱行平滑肌引起收縮，另一種是抑制環(huán)行肌層的非腎上腺能非膽堿能（NANC）神經(jīng)元。NANC神經(jīng)元由氮能和肽能神經(jīng)元構(gòu)成。氮能神經(jīng)釋放的一氧化氮（NO）［13］和肽能神經(jīng)釋放的血管活性腸肽（VIP）［13］和降鈣素相關(guān)肽（CGRP）［14］等多肽調(diào)節(jié)LES的松弛［13］。肽能神經(jīng)中以VIP分布最廣泛［13］。90年代以來，多數(shù)研究表明，LES的松弛主要是依靠氮能神經(jīng)釋放的NO［15］來調(diào)節(jié)。NO是由細(xì)胞內(nèi)左旋精氨酸在一氧化氮合酶（NOS）作用下釋放出來，通過擴(kuò)散方式進(jìn)入LES平滑肌細(xì)胞內(nèi)，激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC），使細(xì)胞內(nèi)cGMP增加，再激活cGMP依賴性蛋白激酶（CG-PK），引起LES平滑肌松弛。近年的研究還發(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖維與平滑肌之間有一種間質(zhì)細(xì)胞，其胞漿內(nèi)有NOS，氮能神經(jīng)元釋放NO作用于間質(zhì)細(xì)胞，使之合成NO，從而放大了NO向LES的信號傳遞。LES本身也存在神經(jīng)型一氧化氮合酶（nNOS），也能釋放NO直接松弛LES。1996年Brookes等［16］對豚鼠食管肌間神經(jīng)叢細(xì)胞進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在食管體抑制性神經(jīng)元胞體中86%含NOS，在LES局部松弛性神經(jīng)元胞體中53%NOS陽性。而膽堿能神經(jīng)元在食管體為20%，在LES占47%。說明支配食管運動的神經(jīng)元以抑制性神經(jīng)元為主，并且在抑制性神經(jīng)元中以氮能神經(jīng)元占優(yōu)勢。也有研究證實LES的肌間神經(jīng)叢的抑制性神經(jīng)元細(xì)胞中同時存在NO和VIP［13］。現(xiàn)已證實，吞咽后出現(xiàn)的LES松弛反射是由局部釋放的NO來完成［15］。抑制NO或阻斷VIP均可引起LES壓力升高，說明抑制性神經(jīng)元在調(diào)節(jié)LES的松弛中十分重要。賁門失弛緩癥由于調(diào)節(jié)LES的抑制性神經(jīng)、尤其是含NOS的神經(jīng)元受損，導(dǎo)致抑制性神經(jīng)遞質(zhì)VIP、NO減少，從而引起調(diào)節(jié)LES的興奮性和抑制性神經(jīng)失衡，最終引起LES壓力增高而出現(xiàn)一系列的臨床表現(xiàn)。

賁門失弛緩癥“去神經(jīng)模型”也是神經(jīng)源學(xué)說的最好證明。此模型是應(yīng)用神經(jīng)毒劑或陽離子去垢劑破壞肌間神經(jīng)和部分肌肉，由于肌肉再生力比神經(jīng)強(qiáng)，肌肉再生恢復(fù)，神經(jīng)幾乎是永久性損傷，從而導(dǎo)致肌間神經(jīng)叢受損而出現(xiàn)賁門失弛緩癥的動物模型。Snipes等［17］應(yīng)用陽離子去垢劑氯芐烷銨(BAC)環(huán)行多點注射于負(fù)鼠食管下括約肌，10天后測壓，LES靜息壓力增加，最大壓力增加2倍，免疫組化檢測LES肌間神經(jīng)元缺乏。Gaumnitz等［18］用BAC制成負(fù)鼠賁門失弛緩癥模型，8個月后測LES的壓力從（17.0±3.0）mmhg升高到（38.7±12.0）mmHg，食管體收縮幅度從（27.4±12.0）mmHg下降到（4.2±3.0）mmhg。體外食管肌條用卡巴膽堿和硝普鈉處理，實驗組和對照組收縮與舒張反應(yīng)相似。加入河豚毒或阿托品兩組肌條收縮反應(yīng)明顯減低。由于NO系統(tǒng)改變,bAC處理組對L-精氨酸和L-NNA缺乏反應(yīng)。組織學(xué)檢查顯示肌間神經(jīng)原喪失，膽堿能神經(jīng)纖維增加。本實驗表明NO抑制性肌間神經(jīng)元的喪失，明顯減少LES松弛，組織學(xué)及藥理學(xué)證實膽堿能神經(jīng)增生進(jìn)入LES，使無肌間神經(jīng)支配的LES靜息壓升高。

二、病理變化

人們已注意到賁門失弛緩癥在LES、食管體、迷走神經(jīng)以及吞咽中樞均可出現(xiàn)神經(jīng)病理改變。少數(shù)患者迷走神經(jīng)軸漿腫脹、髓鞘變形，迷走運動背核細(xì)胞數(shù)量減少［9］，但主要病理改變在食管肌間神經(jīng)叢。Goldblum等［10］研究了42例患者的食管標(biāo)本，組織學(xué)檢查一致發(fā)現(xiàn)全食管肌間神經(jīng)叢中神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)量明顯減少，20例標(biāo)本神經(jīng)節(jié)細(xì)胞消失。在15例標(biāo)本中殘存的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞彌散分布在食管的中遠(yuǎn)段的環(huán)行肌與縱行肌之間。肌間神經(jīng)周圍有淋巴細(xì)胞和嗜酸性細(xì)胞浸潤，偶見漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，神經(jīng)細(xì)胞的多寡與炎癥的嚴(yán)重程度無明顯關(guān)系。在所有標(biāo)本中均有肌間神經(jīng)叢纖維化，甚至在部分標(biāo)本中，肌間神經(jīng)叢完全被結(jié)締組織代替。有人發(fā)現(xiàn)肌間神經(jīng)叢神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的多少與病程長短有關(guān)，病程少于10年，半數(shù)患者食管標(biāo)本存在神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，病程大于10年者，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞很難見到［9］。

在LES，最明顯的變化是肌層的肥厚。Miller等［19］用腔內(nèi)超聲檢查29例賁門失弛緩癥患者和19例正常人的LES，發(fā)現(xiàn)賁門失弛緩癥患者環(huán)行肌層、縱行肌層以及食管全層均明顯增厚。Goldblum等檢查的42例賁門失弛緩癥的食管標(biāo)本，LES以環(huán)行肌層增厚最明顯，14%的標(biāo)本如同平滑肌瘤樣增生。有些標(biāo)本顯示肌細(xì)胞退行性改變，69%的標(biāo)本有肌纖維局灶性纖維化。2/3的標(biāo)本有食管炎和黏膜下腺體萎縮。電鏡下可見細(xì)胞間連接減少。<br>

近年的研究表明，賁門失弛緩癥患者的主要病理變化是LES肌間神經(jīng)叢抑制性神經(jīng)元的減少。早在60年代Adams等注意到賁門失弛緩癥患者食管膽堿能神經(jīng)胞體和神經(jīng)纖維減少。隨著對食管生理的深入研究，人們認(rèn)識到調(diào)節(jié)LES松弛的主要神經(jīng)遞質(zhì)是腸血管活性多肽（VIP）和一氧化氮（NO）。70年代以后，大量的研究證實賁門失弛緩癥患者的LES病理改變主要是缺乏VIP［9，11］和NOS［10］神經(jīng)胞體和纖維。Wattchow和Coast［9］用免疫組織化學(xué)方法研究12例賁門失弛緩癥患者LES標(biāo)本的肽能神經(jīng)分布并與正常食管標(biāo)本對照發(fā)現(xiàn)，賁門失弛緩癥患者LES含VIP神經(jīng)纖維明顯減少，10例標(biāo)本對VIP抗血清反應(yīng)的神經(jīng)元幾乎完全消失。Mearin等［7］對8例賁門失弛緩癥和6例非賁門失弛緩癥的LES標(biāo)本進(jìn)行對比研究發(fā)現(xiàn)，在非賁門失弛緩癥標(biāo)本，LES肌間神經(jīng)叢神經(jīng)細(xì)胞質(zhì)和神經(jīng)纖維中有較多的NOS顆粒，而賁門失弛緩癥LES中缺乏NOS陽性神經(jīng)元和神經(jīng)纖維。

除LES抑制性神經(jīng)受損外，LES受體也有改變。Sigala等［11］研究發(fā)現(xiàn)賁門失弛緩癥除缺乏抑制性神經(jīng)遞質(zhì)外，平滑肌VIP受體功能缺陷（對VIP反應(yīng)性降低）和多巴胺受體-2（DA-2）選擇性受損（DA-1介導(dǎo)LES的收縮，DA-2介導(dǎo)LES的松弛）。有人也注意到α和β受體的明顯失衡（β受體相對增加）和對膽堿能藥物的敏感性增加。

賁門失弛緩癥的病因及發(fā)病機(jī)制還不十分清楚，在基因基礎(chǔ)上，由于某種原因如感染誘發(fā)自身免疫，導(dǎo)致神經(jīng)損傷可能性較大，但需進(jìn)一步找出異?；?。細(xì)胞水平的病理變化比較明確，受體及其功能異常是原發(fā)改變、還是繼發(fā)于神經(jīng)受損以及其在本病的發(fā)病中起多大作用，需進(jìn)一步闡明。

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