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歷史回顧

包涵體肌炎(inclusionbodymyositis,IBM)是一種慢性炎癥性肌病。其主要病理特點是肌漿或肌核內(nèi)有管狀細(xì)絲包涵體。Yunis［1］首先提出IBM這一疾病名稱。在此之前Adams［2］等報告了1例肌細(xì)胞內(nèi)包涵體肌病，這種包涵體在光鏡下與Yunis描述的包涵體很相似。后來Chou［3］在1例慢性多發(fā)性肌炎患者的肌肉中發(fā)現(xiàn)了這種包涵體，當(dāng)時稱之為粘病毒樣結(jié)構(gòu)。直至1978年Carpenter［4］對14例IBM的臨床病理特點進(jìn)行了總結(jié)，并正式確立了IBM為一獨立疾病。此后有大量IBM的臨床病理報告，并在免疫病理、細(xì)胞化學(xué)和分子生物學(xué)方面進(jìn)行了深入研究。最近，Griggs［5］等發(fā)表了專題文章，提出了IBM的臨床和實驗室診斷標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步確立了IBM的臨床病理概念。

2臨床表現(xiàn)

2.1發(fā)病率和發(fā)病年齡［6～8］IBM臨床并不少見，約占炎癥性肌病的15%～28%。男性好發(fā)，男女比例為3∶1。多在50歲以后但可以早至20歲起病。Lotz報告的平均發(fā)病年齡為56.1歲。Chou［9］和Eisen［10］報告20～30歲和60～70歲是其發(fā)病的兩個高峰年齡段。我國目前尚未見經(jīng)電鏡證實的IBM病例報告，這并不一定說明我國IBM少見，很可能與電鏡觀察不夠普及以及觀察方法不當(dāng)有關(guān)。

IBM多為散發(fā)，但自1988年Coll報告了1個家族性IBM之后，又有一些家族性病例報告［11，12］。IBM是否與遺傳有關(guān)，目前尚不能肯定。

2.2肌無力特點［6～8］IBM起病隱匿，緩慢進(jìn)展，首發(fā)癥狀約70%為下肢近端無力，也可為下肢遠(yuǎn)端、上肢或四肢均勻無力起病。肌無力可對稱或不對稱，隨著病情進(jìn)展，遠(yuǎn)端肌無力可達(dá)50%，但僅有35%其遠(yuǎn)端無力的程度達(dá)到或超過近端無力。最易受累的肌肉是肱二頭肌、肱三頭肌、髂腰肌、股四頭肌和脛前肌，而三角肌、胸大肌、骨間肌、頸屈肌、腓腸肌及足趾屈肌受累較輕。

2.3其它癥狀及體征［6～8］腱反射常減低，尤以膝反射減退最為常見。少數(shù)患者可有感覺異常。吞咽困難較常見，約50%患者就診時已發(fā)現(xiàn)了吞咽困難。后者多由食管上段和環(huán)咽部肌肉功能障礙所致。

2.4合并癥［6］IBM常合并其它疾病，按其發(fā)生率依次為心血管病、周圍神經(jīng)病、糖尿病、自身免疫性疾病，包括間質(zhì)性肺炎、銀屑病、紅斑性狼瘡和皮肌炎。這些合并癥與IBM之間有無病因方面的聯(lián)系目前尚不能肯定。

3實驗室檢查

3.1肌電圖(EMG)［6～8］IBM的EMG特點與PM/DM相似，表現(xiàn)為異常自發(fā)性活動增多，短時程運動單位電位和多相波增多。所不同的是IBM長時程和短時程運動單位電位可在同一塊肌肉同時出現(xiàn)，后者被稱為混合電位(mixedpotentials)。混合電位常見于失神經(jīng)支配，但Lotz認(rèn)為IBM的混合電位與神經(jīng)源性損害無關(guān)。

3.2肌酶譜［5，6］IBM的血清CK水平可正常或輕度增加，一般不超過正常值的10～12倍。

3.3肌活檢病理［4～8］光鏡下IBM的肌肉病理改變?yōu)椋?1)鑲邊空泡(rimmedvacuoles)或襯里空泡(linedvacuoles)。這種空泡常位于肌膜下或肌纖維中央，呈圓形、多角形或不規(guī)則形態(tài)，直徑為2～25μm。HE染色可見空泡邊緣有顆粒狀嗜堿性物質(zhì)沉積，鑲邊或襯里空泡即由此而得名。(2)肌內(nèi)膜炎細(xì)胞浸潤或單核細(xì)胞侵入非壞死纖維。(3)成群的萎縮纖維，平均每低倍視野下可見2群。(4)嗜酸性包涵體，為一圓形包涵體，HE染色著紅色，常位于鑲邊空泡的周圍，每張切片一般不超過3個。以上4種病理改變的出現(xiàn)頻率依次為100%、96%、92%和58%，前3種的出現(xiàn)率為88%，4種同時出現(xiàn)僅為46%。其它病理改變包括單個肌纖維壞死，肌核大而疏松，肌膜下肌漿內(nèi)嗜堿性顆粒聚積以及剛果紅染色，熒光顯微鏡下觀察可發(fā)現(xiàn)染成桔黃色的淀粉樣物質(zhì)。

電鏡下IBM特征性的病理改變?yōu)榧{或肌核內(nèi)有管狀細(xì)絲包涵體(tubulofilamentcontaininginclusions)，這種包涵體由盤繞的管狀細(xì)絲組成，細(xì)絲外徑10～20nm，內(nèi)徑3.6～8nm，長為1～5μm。有時其上可見5nm寬的橫紋，高分辨率電鏡下可見細(xì)絲由3～4.5nm寬的亞單位緊密接連而成。肌漿內(nèi)的包涵體可能來自于肌核，細(xì)絲可以呈相互平行或向心性排列，也可以雜亂無序。其周邊常包繞糖原顆粒、不規(guī)則的髓樣結(jié)構(gòu)、膜碎片及胞漿的分解產(chǎn)物。在胞漿內(nèi)還可以見到一種直徑6～10nm的淀粉樣纖維和絮狀無結(jié)構(gòu)物質(zhì)聚集。電鏡下尋找包涵體并不容易，應(yīng)先做半薄切片在光鏡下定位，至少需選3個空泡纖維，經(jīng)仔細(xì)觀察才能發(fā)現(xiàn)包涵體。

IBM在電鏡下可見細(xì)胞核崩解，其內(nèi)容物釋放到胞漿內(nèi)，有學(xué)者認(rèn)為鑲邊空泡就是細(xì)胞核分解的結(jié)果。線粒體的改變包括數(shù)量增多及嵴內(nèi)晶體樣包涵體形成。毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞變得明顯，泡飲現(xiàn)象活躍。Arahata和Engel［13，14］應(yīng)用免疫電鏡研究發(fā)現(xiàn)，IBM中單核細(xì)胞對非壞死纖維的侵入現(xiàn)象常見，被侵入的非壞死纖維胞漿和肌原纖維常常受擠壓而被部分取代，嚴(yán)重時可導(dǎo)致整個肌纖維破壞。

4診斷標(biāo)準(zhǔn)

Carpenter［4］、Ringel［15］和Lotz［6］均曾提出了IBM的臨床病理診斷標(biāo)準(zhǔn)，但一直未被普遍接受。最近，Mendel等［5］對近來的研究成果進(jìn)行了歸納總結(jié)，提出了更為詳細(xì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

4.1特征性的表現(xiàn)(1)臨床特征：1)病程＞6個月；2)起病年齡＞30歲；3)肌無力：必須累及上肢和下肢的近端和遠(yuǎn)端，患者至少有下述表現(xiàn)之一：①屈指無力；②屈腕無力較伸腕無力明顯；③股四頭肌無力(等于或小于4級)。(2)實驗室特征：1)血清CK不超過正常值的12倍；2)肌活檢：①炎癥性肌病伴單核細(xì)胞對非壞死纖維的侵入；②空泡纖維；③下述二者之一：(a)肌細(xì)胞內(nèi)淀粉樣物質(zhì)沉積(需用剛果紅染色熒光顯微鏡下觀察)；(b)電鏡下發(fā)現(xiàn)15～18nm的管狀細(xì)絲包涵體；(c)EMG符合炎癥性肌病的特點(但常見長時限電位)。(3)家族史：少數(shù)患者可有家族史。

4.2相關(guān)疾病IBM可與其它疾病同時發(fā)生，尤其是自身免疫性疾病。

4.3IBM的診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)確診的IBM：患者表現(xiàn)所有肌活檢病理特征。IBM一經(jīng)肌活檢病理確診，任何臨床表現(xiàn)和其它實驗室檢查均不能將其否定。(2)疑似IBM：如果患者僅具備了IBM炎癥性病理改變的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即有單核細(xì)胞對非壞死纖維的侵入，加之臨床符合(1)中1)、2)、3)，實驗室檢查符合(2)中1)、3)則為疑似IBM。

5發(fā)病機(jī)制

IBM確切的發(fā)病機(jī)制至今未明。Chou［3，9］曾懷疑包涵體為一粘病毒產(chǎn)物，且后來發(fā)現(xiàn)麻疹病毒抗體能與IBM的包涵體結(jié)合，但有關(guān)IBM與病毒感染間的關(guān)系至今未得到肯定。Arahata［13，14］采用免疫電鏡方法對IBM的免疫機(jī)制進(jìn)行研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IBM中單核細(xì)胞對非壞死纖維的侵入以及肌內(nèi)膜的單核細(xì)胞浸潤均較PM、DM和DMD多見。但對產(chǎn)生這一現(xiàn)象的確切機(jī)制并不清楚。Oldfors［10］對IBM線粒體DNA(mtDNA)的分析研究中發(fā)現(xiàn)，約有47%的IBM有多發(fā)性mtDNA缺失。mtDNA的這種改變不能用年齡或繼發(fā)于炎癥等因素來解釋。DiMauro［5］認(rèn)為IBM出現(xiàn)多發(fā)性mtDNA缺失可能由核DNA與mtDNA間的聯(lián)系中斷所致，并認(rèn)為線粒體的這一改變在肌肉變性和無力的病因方面起著重要作用。

在IBM的發(fā)病機(jī)制研究中，肌核的改變尤其是核基質(zhì)的改變越來越受到重視。超微結(jié)構(gòu)觀察發(fā)現(xiàn)的核內(nèi)管狀細(xì)絲包涵體、核崩解以及由此形成的鑲邊空泡等IBM的特征性病理改變均與肌核有關(guān)。采用金免疫定位的方法在空泡纖維內(nèi)發(fā)現(xiàn)多種類似于Alzheimer病患者腦內(nèi)出現(xiàn)的異常蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)包括β淀粉樣物質(zhì)、β淀粉樣物質(zhì)前體蛋白、泛蛋白(ubiquitin)、朊蛋白(prion)、Tau蛋白及載脂蛋白E(ApoE)［16，17］。這些異常蛋白的產(chǎn)生也提示肌核DNA有異常表達(dá)?？傊?，一旦肌核改變做為IBM的起動病因得到證實，那么IBM的炎癥性改變就可能是一種繼發(fā)反應(yīng)。

家族性IBM與散發(fā)性IBM在發(fā)病機(jī)制方面是否存在不同，目前尚不能肯定。值得注意的是有一些家族性鑲邊空泡肌病在臨床表現(xiàn)和病理特征上很象IBM，只是前者沒有炎細(xì)胞浸潤。Mendell［5］將這些患者稱之為遺傳性包涵體肌病(hereditaryinclusionbodymyopathy)以便與IBM區(qū)別。

6治療及預(yù)后

對類固醇激素治療無效是IBM區(qū)別于PM/DM的重要臨床特征［17，18］。盡管類固醇治療能減少IBM患者肌肉內(nèi)炎細(xì)胞的浸潤，降低血清CK水平，但鑲邊空泡纖維和嗜剛果紅物質(zhì)均增加，臨床肌無力加重或僅有輕微改善［19］。這進(jìn)一步表明IBM炎癥浸潤可能只是繼發(fā)性。靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)可使部分IBM患者肌無力和吞咽功能改善，生活能力提高，但改善的程度有限［20～24］。究竟IVIg治療IBM是否有效，尚需對大宗病例采用嚴(yán)格的研究設(shè)計進(jìn)行證實。

IBM預(yù)后不佳，Lotz［6，23］對28例患者平均隨訪72個月，結(jié)果表明IBM呈緩慢進(jìn)行性發(fā)展，有6例患者起病15年后生活已不能自理，1例10年后臥床不起，12年后死于呼吸、心臟衰竭。

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