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【摘要】目的制備己酮可可堿結(jié)腸定位包衣片。方法制備己酮可可堿片芯，以藥物體外釋放50％所需要的時間為指標，采用正交試驗優(yōu)選包衣片的最佳處方。結(jié)果最佳包衣處方：緩釋層成分組成EudragitRL∶RS質(zhì)量比為1∶1.5，緩釋層包衣增重為2.0％，腸溶層包衣增重為6％，固化時間是3h。結(jié)論己酮可可堿結(jié)腸定位包衣片制備工藝簡單、合理可行。

【關(guān)鍵詞】己酮可可堿；結(jié)腸定位包衣片；體外釋藥

Abstract:ObjectiveTopreparethepentoxifyllineentericcoatedtabletsfortargetingdrugsonthecolon.MethodsThecoretabletswerepreparedandorthogonaldesignwasusedtooptimizethecoatingformulation.ResultsEudragitRLRS（1∶1.5）,2.0%weightincreaseofthesustainedreleaselayer,6%weightincreaseoftheentericlayer,3hofthesettingtimeweretheoptimizedcoatingformulations.ConclusionThepreparationprocedureofpentoxifyllineentericcoatedtabletswassimpleandpractical.

Keywords:pentoxifylline;entericcoatedtablets;coating;formulation

己酮可可堿（pentoxifylline，簡稱PTX）作為血管活性藥物而用于血管功能不全疾病的治療，近年來發(fā)現(xiàn)其具有較強的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。張炳勇［1］等人使用己酮可可堿治療2，4，6三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型小鼠，結(jié)果表明炎癥程度明顯減輕，炎癥指數(shù)明顯下降，取得較好的治療效果?？诜Y(jié)腸定位給藥可通過口服給藥使藥物在結(jié)腸定位釋放，使結(jié)腸部位的藥物濃度較高，從而提高結(jié)腸疾病的治療效果。本文利用pH敏感－時間雙重控制型機理，設(shè)計己酮可可堿結(jié)腸定位包衣片，以其提高應(yīng)用PTX治療結(jié)腸疾病的效果。

1儀器與試藥

1.1儀器

ZA9型旋轉(zhuǎn)式壓片機(上海天馬制藥機械廠)；BY300A小型包衣機（上海黃海藥檢儀器廠）；ZRS8型智能溶出試驗儀（天津大學(xué)無線電廠）；Hp8452A型紫外-可見分光光度計（HEWLETTPACKARD）；78X2型片劑四用測定儀(上海黃海藥檢儀器廠)；BL220H型電子分析天平(日本島津)。

1.2試藥

PTX（河北維寶藥業(yè)有限公司，批號：03050002）；EudragitRL30D水分散體（批號：G031118175）；EudragitRS30D水分散體（批號：B040365003）；EudragitFS30D水分散體（批號：F050364011），均為德國羅姆公司產(chǎn)品。檸檬酸三乙酯（TEC，美國Morflexs公司）；其他試劑均為分析醇。

2方法與結(jié)果

2.1PTX體外分析方法的建立［2］

2.1.1檢測波長的選擇及專屬性稱取PTX適量，分別用水、0.1mol/L鹽酸溶液和pH7.4磷酸鹽緩沖液配制成適宜濃度的溶液（10μg/mL），按紫外分光光度法（中國藥典2005年版二部附錄ⅣA）在200～600nm波長范圍內(nèi)掃描。同時將制劑所用輔料制成相同溶液，搖勻，過濾后進行掃描，結(jié)果表明PTX在水、0.1mol/L鹽酸溶液和pH7.4磷酸鹽緩沖液中最大吸收波長均為274nm，且所用輔料在此波長處無吸收干擾，故選擇274nm為PTX的測定波長。

2.1.2標準曲線的制備精密稱定PTX101mg，置500mL量瓶中，加入0.1mol/L鹽酸溶液溶解，定容，搖勻，得到濃度為202μg/mL的標準貯備液。精密吸取貯備液0.5、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0mL，分別置100mL量瓶中，用0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，照紫外分光光度法，在274nm波長處測定吸收度，以吸光度（A）為橫坐標，質(zhì)量濃度（ρ）為縱坐標，繪制標準曲線。經(jīng)回歸分析得一元線性方程：ρ＝0.04710+28.0311A（r＝0.9994），線性范圍：1.01～20.2μg/mL。同法制備PTX在pH7.4磷酸鹽緩沖液中的標準曲線為ρ＝0.04658+27.0981A（r＝0.9996），線性范圍：0.99～19.8μg/mL。

2.1.3PTX包衣片體外釋放度的測定按《中國藥典》2005年版釋放度測定法第二法的轉(zhuǎn)籃法測定：將6片包衣片分別置各轉(zhuǎn)籃中，介質(zhì)為0.1mol/L鹽酸溶液900mL，溫度為（37±0.1）℃，轉(zhuǎn)速為100r/min，運轉(zhuǎn)2h后，立即于規(guī)定取樣點取樣，取樣位置在轉(zhuǎn)籃頂端至液面的中點，距溶出杯內(nèi)壁10mm處，取樣后立即補液，經(jīng)0.8μm微孔濾膜濾過，取濾液，在274nm波長處測定吸光度，按標準曲線計算藥物釋放百分率。為模擬包衣片在胃腸道中的釋藥情況，進行了變換介質(zhì)的實驗：2h后棄去0.1mol/L鹽酸溶液溶液，分別加入pH7.4的磷酸鹽緩沖液，繼續(xù)運轉(zhuǎn)12h，變換介質(zhì)在5min內(nèi)完成。分別于規(guī)定取樣點取樣，取濾液，在274nm波長處測定吸光度，按標準曲線計算藥物釋放百分率。

2.2片芯制備工藝研究

為了避免片芯因素所造成的釋藥延遲，要求本片芯能夠迅速崩解與溶出。經(jīng)預(yù)試驗，以單因素考察的結(jié)果，選定微晶纖維素為助崩劑、乳糖為填充劑。以崩解時限為指標，調(diào)整處方中崩解劑的含量和壓片的壓力，制備己酮可可堿素片。結(jié)果表明將己酮可可堿粉碎過80目篩，按處方量稱取己酮可可堿，加入質(zhì)量分數(shù)分別為11％的微晶纖維素作為助崩劑、15％的乳糖作為填充劑，以適量的體積分數(shù)為80％的乙醇作為黏合劑制軟材，過20目篩制粒，60℃干燥1h，干顆粒外加質(zhì)量分數(shù)為5％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂，過16目篩整粒，壓片［壓片時保持硬度在（25±5.0）N/cm2范圍內(nèi)］，理論片重100mg/片。結(jié)果，所制得的片芯外觀光潔，具有適當(dāng)?shù)挠捕群痛嗨槎?，批?nèi)、批間重現(xiàn)性良好、體外崩解時限為（6.1±0.2）min，RSD為2%,證明此工藝穩(wěn)定性良好。

2.3包衣片處方的優(yōu)化［3］

2.3.1正交設(shè)計與結(jié)果經(jīng)預(yù)試驗，通過單因素試驗確定包衣片的片徑、溶出轉(zhuǎn)速等因素后，選擇包衣片在0.1mol/L鹽酸溶液中運轉(zhuǎn)2h后，變換介質(zhì)為pH7.4的磷酸鹽緩沖液繼續(xù)運轉(zhuǎn)12h的釋放度參數(shù)t50（體外釋放50%的藥物所需要的時間）為指標，采用正交設(shè)計優(yōu)化包衣片的處方，篩選較優(yōu)的緩釋層包衣增重、緩釋層包衣液的比例、腸溶層包衣增重和固化時間，以達到結(jié)腸定位釋藥的效果。因素水平表見表1，正交試驗結(jié)果見表2，方差分析見表3。

表1因素水平表（略）

Tab.1Factorsandlevelsoftheorthogonaldesign

表2正交試驗結(jié)果（略）

Tab.2Resultsoftheorthogonalexperiment

*：評分標準參照文獻［3］：2～3h或＞12h，1分；3～4h或11～12h，2分；4～5h或10～11h，3分；5～6h或9～10h，4分；6～7h或8～9h，8分；7～8h，10分

表3方差分析結(jié)果（略）

Tab.3Analysisofvarianceontheorthogonalexperiment

2.3.2結(jié)果分析比較各因素的極差值可以看出，影響t50（h）的因素順序為A＞D＞C＞B，由方差分析可知EudragitRL∶RS、腸溶層包衣增重、緩釋層包衣增重對系統(tǒng)釋藥有顯著影響，綜合分析結(jié)果，己酮可可堿的包衣工藝為A2B3C2D2。即緩釋層成分組成是EudragitRL∶RS質(zhì)量比為1∶1.5，腸溶層包衣增重為6％，緩釋層包衣增重為2.0％，固化時間是3h。經(jīng)驗證，己酮可可堿包衣片的批內(nèi)、批間重現(xiàn)性好，體外釋放t50為（7.45±0.22）h，RSD均小于2％，證明此工藝穩(wěn)定性好。

2.3.3PTX包衣片包衣工藝小結(jié)將己酮可可堿素片置包衣鍋中，先包1％羥丙甲基纖維素（HPMC）的80％乙醇溶液作為隔離層，再包以EudragitRL∶RS質(zhì)量比為1∶1.5的混合液作為緩釋層，緩釋層包衣增重為2.0％，最外層包以EudragitFS30D水分散體作為腸溶層，腸溶層包衣增重為6％，包衣結(jié)束后將片劑置40℃烘箱中熱處理3h。

3討論

3.1據(jù)文獻報道，腸道中pH值最高的部位不是結(jié)腸，而是小腸末端的回盲部，約為7.4±0.4，由于短鏈脂肪酸、CO2和一些發(fā)酵產(chǎn)物的存在，進入結(jié)腸后pH又明顯下降到6.4左右，在疾病狀態(tài)下會降至更低［3］。一般的pH依賴型包衣材料在pH6～7時溶解，如果系統(tǒng)通過小腸后仍不釋藥，可能會造成在pH更低的結(jié)腸內(nèi)釋藥延遲；如果系統(tǒng)提前釋藥，有時藥物根本不能到達結(jié)腸。所以本實驗采用0.1mol/L鹽酸溶液、pH7.4的磷酸鹽緩沖液優(yōu)化片芯包衣工藝，所采用的腸溶層包衣材料為pH敏感型材料EudragitFS30D為陰離子型丙烯酸樹脂，可在pH＞6.8時溶解，由于小腸末端的pH為7～8，因此以這種材料包衣，衣膜將會在小腸末端接近升結(jié)腸處開始溶解，隨后緩慢釋放藥物。而應(yīng)用的緩釋型包衣材料為不溶于水和消化液的滲透型丙烯酸樹脂EudragitRL30D、EudragitRS30D。

3.2在片芯的外層包以水溶性包衣材料羥丙甲基纖維素，可防止片芯粘連，提高包衣質(zhì)量，而對體外釋藥行為無明顯影響，所引起的釋藥時滯可以忽略。

3.3本文以己酮可可堿為模型藥物制備結(jié)腸定位釋藥片，片芯制備工藝簡單、包衣工藝合理可行、操作性強、成本低，適合工業(yè)大生產(chǎn)。

【參考文獻】

［1］張炳勇，呂愈敏，洪天配，等.己酮可可堿對小鼠TNBS結(jié)腸炎的藥效學(xué)研究［J］.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2005，14（2）：145～149.

［2］國家藥典委員會．中華人民共和國藥典：一部［S］．北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005：10～11.

［3］李妍．4氨基水楊酸鈉口服結(jié)腸定位包衣片的研制［D］．山東：山東大學(xué)，2005：20～21.