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【摘要】Cu-PTSM是一種中性親脂性復(fù)合物，用于PET顯像的放射性藥物。由于該制劑很容易擴(kuò)散到細(xì)胞內(nèi)，因此注射Cu-PTSM后可以了解心、腦和腫瘤部位的血流灌注狀況，它不伴有副反應(yīng)的發(fā)生，且合成比較容易，所以是一種非常有前途的新型PET顯像劑。

【關(guān)鍵詞】Cu-PTSM；銅-丙酮醛雙N4-2甲基縮氨基硫脲；合成；心肌灌注；腦血流量

【Abstract】Copperpyruvaldehydebis（N-methylthiosemicarbazone）complex,orCu-PTSM,belongingtoaclassofneutral,lipophiliccomplexes，isapositronemissiontomography（PET）radiopharmaceuticalthatcanbeusedtoevaluatebloodflowintheheart,brain,andtumorswithoutfollowinganysideeffect.Cu-PTSMhasbeendemonstratedtheabilityofrapiddiffusionintocells.Alsobecauseitcanbesynthesized,itisapotentialtracerforPETimaging.

【Keywords】Cu-PTSM；synthesis；myocardialperfusion；cerebralbloodflow；tumourbloodflow

Cu（銅）位于元素周期表的第4周期，第IB族，其相對(duì)分子量約為63.546，其放射性同位素包括，60Cu,61Cu,62Cu和64Cu。60Cu和62Cu的半衰期為23.4min和9.8min，而61Cu和64Cu半衰期是204.5min和761.9min，由于上述特征，用64Cu標(biāo)記PTSM（丙酮醛雙N4-2甲基縮氨基硫脲）后適合做細(xì)胞和多肽的生物學(xué)研究。61Cu-PTSM和64Cu-PTSM的輻射劑量與18F-FDG相似，而60Cu-PTSM和62Cu-PTSM的輻射劑量要低一些，與H215O基本一致。

Cu-PTSM（銅-丙酮醛雙N4-2甲基縮氨基硫脲）是發(fā)射正電子的PET放射性藥物，是一類中性的親脂性復(fù)合物，通過(guò)被動(dòng)彌散而為細(xì)胞所攝取，在細(xì)胞內(nèi)還原成一價(jià)銅，并于細(xì)胞內(nèi)大分子物質(zhì)非特異性結(jié)合而滯留，可用來(lái)評(píng)價(jià)心腦和腫瘤的血流量。

1Cu-PTSM的合成

用Petering等［1］的方法可以合成Cu-PTSM。還可以從62Zn/62Cu發(fā)生器中制備。62Cu合適的半衰期和100%的正電子衰變與使用中等能量的回旋加速器生產(chǎn)母體核素效率高，價(jià)廉，便于運(yùn)輸。

母體核素的制備：用能量范圍是30或大于19MeV的質(zhì)子束照射天然銅靶，在束流為10MeV的條件下照射1h，可得到大約是1.7GBq的62Zn（半衰期為9.3h），在2.5h內(nèi)要用一個(gè)陰離子交換容器從銅靶上分離62Zn、62Cu的有效產(chǎn)率大于97%。

Mathias［2］把發(fā)生器和純化的放射性藥物的裝置組合在一起，這樣可以在8min內(nèi)生產(chǎn)出62Cu-PTSM，而且放射性藥物的有效產(chǎn)率是40%，純度>98%。Zweit［3］發(fā)展和優(yōu)化了高活性的62Zn/62CuPET藥物發(fā)生器,直接標(biāo)記Cu-PTSM的效率達(dá)到了94%，而62Zn的漏出量低于3×10（-7）%。Haynes［4］則先把純化的Zn加到2MHCl的發(fā)生器柱中，然后用一個(gè)內(nèi)置的三通泵進(jìn)行洗脫，能夠在40s內(nèi)洗脫出62Cu。Fujibayashi［5］用62Cu標(biāo)記甘氨酸，是把62Cu洗脫液和PTSM溶液充分混合后，可以得到62Cu-PTSM標(biāo)記物。

Haynes等［6］將34個(gè)發(fā)生器運(yùn)往兩個(gè)臨床試驗(yàn)基地，發(fā)生器的裝載活性是1.7±0.2GBq（46.7±5.6mCi）,有效產(chǎn)率是72%±16%。

64Cu的生產(chǎn)比較容易，可以通過(guò)68Zn的核反應(yīng)產(chǎn)生，獲得的產(chǎn)率和純度很高［7］。然后再用64Cu標(biāo)記PTSM而得到64Cu-PTSM，而且放射性核素純>96%，64Cu-PTSM的標(biāo)記率>80%，放射化學(xué)純>98%。

2應(yīng)用Cu-PTSM的安全性

實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)Cu-PTSM是一個(gè)很有潛力的放射性藥物。所以Haynes［6］在68個(gè)志愿受試者體內(nèi)做了全身PET顯像，注射的平均射活性活度是0.8±0.2GBq（20.5±5.3mCi），注射62Cu-PTSM完畢后，沒(méi)有出現(xiàn)臨床方面的、心電圖上或者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)等項(xiàng)目的異常情況。同樣，Wallhaus等［8］等通過(guò)對(duì)62Cu-PTSM的生物學(xué)分布實(shí)驗(yàn)和計(jì)算不同器官的輻射吸收劑量，也證明了使用62Cu-PTSM比較安全。

3Cu-PTSM的初步應(yīng)用

3．1心肌灌注顯像Green［9］報(bào)道在給大鼠靜脈注射64Cu-PTSM后1、5和15min時(shí)，心血流比值分別是7.6、7.6和7.3，這表明能夠得到很高質(zhì)量的圖像。

Herrero等［10］給13條未受驚擾的狗靜脈注射62Cu-PTSM后動(dòng)態(tài)觀察心肌血流量（9條受干預(yù)的狗注射H215O）。62Cu-PTSM組用動(dòng)態(tài)血流和組織-時(shí)間放射性曲線表示，采用二室模型。動(dòng)脈血中的放射性用62Cu-紅細(xì)胞計(jì)數(shù)來(lái)校正。在44次的對(duì)比研究中，用62Cu-PTSM評(píng)價(jià)局部心肌灌注與同時(shí)給予放射性標(biāo)記的微球來(lái)估計(jì)血流量，其范圍在0.23～6.14ml/（g·min），有很好的相關(guān)性（y=0.90x±0.15,r=0.95,P<0.05）。對(duì)于5例健康志愿受試者，靜息狀態(tài)下的62Cu-PTSM和H215O的研究，二者沒(méi)有明顯差異［0.96±0.28，1.05±0.36ml/（g·min）］。62Cu-PTSM能夠提供高質(zhì)量的心臟圖像。

Beanlands等［11］獲得了6例健康志愿者［6min內(nèi)輸入腺苷，按140mg/（kg·min）給藥，然后再注射62Cu-PTSM］的負(fù)荷心肌圖像。靜息清除半衰期為105±49min，給予腺苷后是101±65min。62Cu-PTSM組織滯留量從靜息到腺苷負(fù)荷給藥后增加了1.97倍。

Wada等［12］發(fā)現(xiàn)：損傷鼠的心肌再灌注引起的心肌血流量變化，201T1和14C-碘安替比林的首次通過(guò)攝取和滯留并沒(méi)有表現(xiàn)出很大的變化，但是64Cu-PTSM的首次通過(guò)攝取和滯留隨著再灌注的發(fā)生而減少。這些發(fā)現(xiàn)表明62Cu-PTSM不僅可能成為一個(gè)血流量示蹤劑，還可能成為一個(gè)功能性顯像劑。WallhausTR等［13］比較62Cu-PTSM與冠狀動(dòng)脈造影在探測(cè)阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病中的一致性時(shí)發(fā)現(xiàn)：62Cu-PTSMPET顯示的灌注異常與心導(dǎo)管看到的阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的符合率是91%，而62Cu-PTSMPET顯示無(wú)異常的情況下符合率是100%。

3.2在腦顯像中的應(yīng)用在注射64Cu-PTSM后1、5和15min后，腦中滯留的劑量分別是注射劑量的3.3%,3.0%和2.7%，相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的腦血流比值（每克）分別是3.2,3.6和4.0［9］，這有利于得到高質(zhì)量的圖像。

Okazawa等［14］對(duì)10個(gè)受試對(duì)象分別在靜脈注射62Cu-PTSM后每10min進(jìn)行動(dòng)態(tài)顯像和抽取動(dòng)脈血樣檢查。62Cu-PTSM顯示高流量區(qū)域和低流量區(qū)域的圖像與H215OPET腦顯像比較，都沒(méi)有很大區(qū)別。那些被低估了的高流量區(qū)域可能是因?yàn)榉磾U(kuò)散的原因。盡管62Cu-PTSMPET腦顯像能夠廣泛用于評(píng)價(jià)腦血流灌注，但是作為定量，還需要做動(dòng)力學(xué)分析和校正工作。

還有學(xué)者用三室模型，通過(guò)62Cu-PTSM和150-H2O研究計(jì)算局部腦血流量的測(cè)定值，發(fā)現(xiàn)他們之間有很好的相關(guān)性［15］，表明了62Cu-PTSM動(dòng)態(tài)的PET顯像結(jié)合簡(jiǎn)單的動(dòng)脈抽血來(lái)定量估算腦血流量的潛在可能性。雖然62Cu-PTSM在腦中的滯留機(jī)制還不清楚，但是電子傳遞鏈尤其是復(fù)合物I參與了大腦線粒體中Cu-PTSM的還原過(guò)程還是比較明確的。

3．3在腫瘤中的應(yīng)用Mathias等［16］將64Cu-或67Cu-標(biāo)記的PTSM靜脈注射到植入有結(jié)、直腸癌細(xì)胞（GW39）的金色敘利亞地鼠身上，發(fā)現(xiàn)Cu-PTSM和125I-IAP的腫瘤/腦比值率曲線有很好的相關(guān)性（r=0.97）。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)在植入有R3227前列腺癌的哥本哈根老鼠體內(nèi)也有Cu-PTSM的短暫攝取，顯像提示能夠非常清晰地勾畫出腫瘤的輪廓，顯像持續(xù)30min，腫瘤內(nèi)均有放射性銅滯留，這是一個(gè)好的兆頭。

在患原發(fā)性軟組織腫瘤的狗身上取了80個(gè)樣本，同樣發(fā)現(xiàn)了62Cu-PTSM和85Sr-微球顯影有很好的相關(guān)性（r=0.94）［17］，表明Cu-PTSM在計(jì)算腫瘤血流灌注中的巨大潛力。

4展望

盡管Cu-PTSM可以應(yīng)用于心腦和腫瘤的灌注顯像，但是它還有自身的缺陷：例如62Cu的半衰期是9.8min，在1h內(nèi)很難進(jìn)行重復(fù)測(cè)量。組織攝取Cu-PTSM是流量依賴性的，這就使得在高流量的區(qū)域來(lái)評(píng)估血流量影響因素較多。究其原因：這可能是因?yàn)镃u-PTSM在與蛋白質(zhì)結(jié)合的強(qiáng)度上存在很大的種間變異性，67Cu-PTSM與人的血清白蛋白要比與狗的白蛋白結(jié)合牢固得多，這限制了它自由地從血液里擴(kuò)散到組織里。但是復(fù)合體Cu-ETS和Cu-n-PrTS并沒(méi)有展現(xiàn)與人的血清白蛋白有更高的親和力。Cu-ETS和Cu-n-PrTS兩個(gè)復(fù)合體可能是62Cu-PTSM為PET定量估計(jì)人體心肌血流量的一個(gè)有益的備選方案［18］。

Yuan等［19］證實(shí)自旋標(biāo)記的硬脂酸（5-SASL）和沒(méi)有自旋標(biāo)記的硬脂酸都抑制了Cu-PTSM與HAS結(jié)合。當(dāng)5-SASL與HSA為5:1時(shí)，Cu-PTSM完全地從HAS中釋放出來(lái)，硬脂酸和HAS的比值是4:1時(shí)，大約有73%的Cu-PTSM被釋放出來(lái)。這些結(jié)果突出表明了一種從HAS中優(yōu)化Cu-PTSM的方法。

總之，因?yàn)镃u-PTSM的制備比較簡(jiǎn)單，標(biāo)記效率比較高，能夠用于心肌、腦、腫瘤等灌注方面的研究，是一種比較有前途的PET顯像劑，而且64Cu-PTSM在腫瘤治療方面的作用更值得我們深入研究。

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