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摘要：膠質(zhì)細(xì)胞[1]是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的一類有別于神經(jīng)元的細(xì)胞,可表達(dá)多種神經(jīng)遞質(zhì)或細(xì)胞因子受體,在神經(jīng)系統(tǒng)的多種功能中扮演著重要角色.組織損傷或炎癥引起脊髓膠質(zhì)細(xì)胞大量激活,激活的膠質(zhì)細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子和神經(jīng)-膠質(zhì)興奮物質(zhì),參與病理性疼痛的產(chǎn)生與維持.以膠質(zhì)細(xì)胞為靶點(diǎn)可能為病理性疼痛的治療另辟蹊徑.

關(guān)鍵字：膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)元病理性疼痛

疼痛可分為兩類[2]。一是生理性疼痛，其特點(diǎn)是①僅能由傷害性刺激引起；②持續(xù)時(shí)間較短，其機(jī)能是引起機(jī)體的防御反應(yīng)，對(duì)機(jī)體有保護(hù)作用。二是病理性疼痛，由損傷、炎癥和腫瘤等各種疾病引起。表現(xiàn)為①自發(fā)性疼痛；②痛閾下降，即非傷害性刺激亦可引起疼痛；③痛反應(yīng)增強(qiáng)；④持續(xù)時(shí)間長，有時(shí)病灶去除或損傷痊愈后，疼痛依然存在。頑固性的病理性疼痛嚴(yán)重地影響病人的生活質(zhì)量，使病人痛苦不堪。因無法忍受劇烈疼痛而自殺者亦時(shí)有所聞。病理性疼痛的機(jī)制極其復(fù)雜，是現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)的重要研究領(lǐng)域之一；頑固性疼痛是臨床醫(yī)生面臨的一個(gè)最棘手的問題，它涉及到臨床各科。近年來在病理性疼痛的機(jī)制研究方面取得了一些進(jìn)展。本文就相關(guān)的主要問題進(jìn)行一些討論，希望對(duì)基礎(chǔ)和臨床工作者有所幫助。

膠質(zhì)細(xì)胞（Glialcell，GC）有支持與修復(fù)損傷和衰老的神經(jīng)細(xì)胞、運(yùn)輸營養(yǎng)、分泌功能以及與神經(jīng)元的共生等多方面的功能[3]。GC由于沒有突觸，既往認(rèn)為其不參與信號(hào)傳導(dǎo)和疼痛過程。然而，越來越多的證據(jù)表明GC，特別是小膠質(zhì)細(xì)胞在疼痛中發(fā)揮重要作用，尤其是小膠質(zhì)細(xì)胞的激活途徑，正在成為病理性疼痛研究的新領(lǐng)域。本文主要介紹小膠質(zhì)細(xì)胞P2X4受體在病理性疼痛中的研究進(jìn)展

外周敏感化外周敏感化可概括位以下幾個(gè)方面：

1．組織損傷引起炎性介質(zhì)，如5－羥色胺、緩激肽、K＋等，釋放，作用于痛覺感受器，產(chǎn)生過敏；

2．神經(jīng)損傷引起的異位沖動(dòng)。在各種原因引起神經(jīng)損傷時(shí)，被損傷的神經(jīng)和微被損傷的傳入神經(jīng)纖維都產(chǎn)生自發(fā)放電。這些自發(fā)的異位沖動(dòng)源源不斷地傳入脊髓可引起和維持中樞敏感化異位沖動(dòng)主要來自于支配肌肉的A纖維，產(chǎn)生在神經(jīng)損傷后形成的神經(jīng)瘤和背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元。目前認(rèn)為[4]，異位沖動(dòng)產(chǎn)生的原因是在神經(jīng)損傷部位和背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的細(xì)胞膜上Na＋通道的密度增高。Na＋通道可分為河豚毒（TTX）敏感和河豚毒不敏感兩種類型，前者介導(dǎo)神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)纖維上的傳導(dǎo)；后者則與感受器電位的產(chǎn)生有關(guān)。小劑量的利多卡因可選擇性地阻斷河豚毒不敏感的Na＋通道，抑制異位沖動(dòng)的產(chǎn)生，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。大劑量的利多卡因?qū)Χ叨加凶钄嘧饔谩?/p>

3．交感神經(jīng)在神經(jīng)病理性疼痛中的作用。神經(jīng)瘤內(nèi)含有傳導(dǎo)痛覺的（Aδ和C）纖維和交感神經(jīng)的節(jié)后纖維；神經(jīng)損傷后交感神經(jīng)節(jié)后纖維發(fā)出側(cè)枝，在背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元周圍形成籃狀結(jié)構(gòu)，其中含有P物質(zhì)、CGRP等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。因此交感神經(jīng)興奮可易化或直接興奮感覺傳入神經(jīng)元。這些發(fā)現(xiàn)可以解釋為什么神經(jīng)損傷后，交感神經(jīng)興奮引起或加重疼痛。

4．免疫系統(tǒng)在病理性疼痛中的作用[5]。在正常的神經(jīng)干內(nèi)，神經(jīng)纖維與血液之間存在著血－神經(jīng)屏障，使神經(jīng)纖維免受免疫細(xì)胞、抗體的攻擊。但是，當(dāng)神經(jīng)損傷后，①可暴露出神經(jīng)纖維上的P0和P2蛋白，形成相應(yīng)抗體，使神經(jīng)纖維受到攻擊；②補(bǔ)體攻擊神經(jīng)纖維；③T淋巴細(xì)胞侵入神經(jīng)干并被激活，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素II、腫瘤壞死因子等。這些細(xì)胞因子又刺激施萬細(xì)胞（Schwanncell）和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥前細(xì)胞因子和活性氧簇，最終引起神經(jīng)纖維脫髓鞘，纖維潰變，導(dǎo)致病理性疼痛。

持續(xù)性或慢性疼痛是很多患者的主要描述癥狀.然而,現(xiàn)在的治療手段還不能充分解決某些疼痛或會(huì)引起不能忍受的副作用.近來疼痛生物學(xué)者闡明了大量的參與疼痛發(fā)生和維持的細(xì)胞和分子活動(dòng).如何更好的理解這些分子活動(dòng)的機(jī)制將有助于發(fā)展高效的,特異性的治療手段.背根神經(jīng)節(jié)中小細(xì)胞神經(jīng)元向脊髓傳遞溫覺和傷害性信息的感覺傳遞.這些神經(jīng)元的外周突感受生理性和化學(xué)性刺激后,可以在脊髓背角的中樞突通過突觸囊泡和大致密性囊泡釋放興奮性的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽.這種興奮性突觸傳遞可以被一些抑制因子調(diào)控如脊髓中間神經(jīng)元和下行系統(tǒng)中分泌的阿片肽、GABA、甘氨酸、5-羥色胺。導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)非傷害性刺激產(chǎn)生疼痛異常的傷害性反應(yīng)，對(duì)傷害區(qū)域內(nèi)和傷害區(qū)域周圍非傷害區(qū)域的刺激反應(yīng)增強(qiáng)(痛覺過敏)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)在疼痛產(chǎn)生與傳遞的過程中發(fā)生可塑性變化，通過細(xì)胞內(nèi)不同的蛋白激酶、第二信使等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子級(jí)聯(lián)放大激活，使受體和離子通道磷酸化．增強(qiáng)神經(jīng)元對(duì)疼痛刺激的興奮性；改變基因表達(dá)，合成新的蛋白質(zhì)，而長期維持神經(jīng)元的可塑性變化。結(jié)論：多種信號(hào)分子參與了傷害感受性神經(jīng)元中樞敏感化過程，深入認(rèn)識(shí)其機(jī)制，有助于人們進(jìn)一步深入理解病理性疼痛的產(chǎn)生，并為干預(yù)提供新的思路。

目前，細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶C、蛋白激酶A、蛋白激酶G、絲裂原活化蛋白激酶、環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白、核轉(zhuǎn)錄因子KB等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子參與了病理性疼痛中樞敏感化的產(chǎn)生和持續(xù)過程，了解其特征，更有利于認(rèn)識(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)在疼痛的產(chǎn)生與傳遞過程中發(fā)生的可塑性變化。資料來源：應(yīng)用計(jì)算機(jī)檢索Medline1997-01/2004-12與病理性疼痛中樞敏感化細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)文獻(xiàn)，檢索詞“nociceptive，pare，sensltlzation，PKC，PKA，PKG，MAPK，ERK，JNK，CREB，NF-kappaB”等。分別進(jìn)行檢索并提煉，限定文獻(xiàn)語言種類為英文。資料選擇：就檢索到的400余篇資料進(jìn)行初審，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合隨機(jī)、對(duì)照條件。②以整體動(dòng)物為實(shí)驗(yàn)研究對(duì)象③包括炎癥性疼痛和神經(jīng)源性疼痛在內(nèi)的病理性疼痛模型。排除沒有對(duì)照組的文獻(xiàn)、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)有缺陷的文獻(xiàn)和非病理性疼痛的文獻(xiàn)。資料提煉：共收集到80余篇關(guān)于病理性疼痛中樞敏感化與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相關(guān)的文章。其中研究?jī)?nèi)容相似的，以近5年內(nèi)發(fā)表在較權(quán)威雜志者優(yōu)先。對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的29篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析。資料綜合[6-7]：組織損傷后，脊髓背角傷害感受性神經(jīng)元興奮性增強(qiáng)，產(chǎn)生中樞敏感化，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)非傷害性刺激產(chǎn)生疼痛異常的傷害性反應(yīng)，對(duì)傷害區(qū)域內(nèi)和傷害區(qū)域周圍非傷害區(qū)域的刺激反應(yīng)增強(qiáng)(痛覺過敏)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)在疼痛產(chǎn)生與傳遞的過程中發(fā)生可塑性變化，通過細(xì)胞內(nèi)不同的蛋白激酶、第二信使等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子級(jí)聯(lián)放大激活，使受體和離子通道磷酸化．增強(qiáng)神經(jīng)元對(duì)疼痛刺激的興奮性；改變基因表達(dá)，合成新的蛋白質(zhì)，而長期維持神經(jīng)元的可塑性變化。結(jié)論：多種信號(hào)分子參與了傷害感受性神經(jīng)元中樞敏感化過程，深入認(rèn)識(shí)其機(jī)制，有助于人們進(jìn)一步深入理解病理性疼痛的產(chǎn)生，并為干預(yù)提供新的思路。

病理性疼痛包括炎性痛和神經(jīng)病理性痛.炎性痛是由創(chuàng)傷、細(xì)菌或病毒感染及外科手術(shù)等引起的外周組織損傷導(dǎo)致的炎癥而引起的疼痛;神經(jīng)病理性疼痛是由于外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接損傷或功能紊亂引起的疼痛,其共同的臨床表現(xiàn)有自發(fā)性疼痛、痛覺過敏、觸誘發(fā)痛等.許多脊髓或高級(jí)中樞神經(jīng)病理生理的改變都可引起或參與病理性神經(jīng)痛的形成.目前的研究認(rèn)為,脊髓背角神經(jīng)元及脊髓膠質(zhì)細(xì)胞絲裂原活化蛋白激酶家族活化與病理性疼痛有關(guān)。

如前所述[8]，LTP表現(xiàn)為強(qiáng)直刺激突觸前神經(jīng)元引起相應(yīng)的突觸后神經(jīng)元的興奮性突觸后電位持續(xù)增大，即突觸后神經(jīng)元的反應(yīng)增強(qiáng)。在海馬LTP的表達(dá)與突觸后膜上AMPA受體的功能增強(qiáng)和數(shù)量增多有關(guān)。我們最新的研究結(jié)果顯示，在誘導(dǎo)脊髓背角LTP之前，NMDA阻斷劑MK801(0.5mg/kg)對(duì)C纖維誘發(fā)電位無影響，而在LTP形成之后同樣劑量的MK801LTP其具有抑制作用，提示在脊髓背角NMDA受體通道參與了LTP的表達(dá)。為什么強(qiáng)直刺激能引起突觸后神經(jīng)元的AMPA和NMDA受體的功能的持續(xù)性增強(qiáng)？大量的研究表明[9]，海馬LTP產(chǎn)生后，突觸后致密斑（postsynapticdensity,PSD）內(nèi)鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶II（calcium/calmodulin-dependentkinaseII,CaMKII）大量增加。強(qiáng)直刺激引起的短暫的突觸后神經(jīng)元內(nèi)Ca2+升高導(dǎo)致CaMKII的286位蘇氨酸磷酸化，從而使其活化(Ouyangetal.,1997)，被激活的CaMKII可導(dǎo)致其自身磷酸化，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平恢復(fù)正常后，CaMKII磷酸化狀態(tài)仍可自動(dòng)維持?；罨腃aMKII可使NMDA和AMPA受體磷酸化，從而使其功能增強(qiáng)，因此，CaMKII被稱為記憶分子，它能記住曾發(fā)生過的強(qiáng)直刺激及其所引起的短暫的細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高。我們的研究顯示，在強(qiáng)直刺激前脊髓局部使用CaMKII的抑制劑KN93或AIP可防止LTP的產(chǎn)生；在LTP形成1小時(shí)內(nèi)給藥可翻轉(zhuǎn)LTP；而在LTP形成3小時(shí)后抑制CaMKII對(duì)LTP不再有任何影響。蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶C（PKC）在海馬LTP和痛覺過敏中起重要作用。我們研究了它們?cè)诩顾璞辰荂纖維誘發(fā)電位LTP中的作用，發(fā)現(xiàn)在強(qiáng)直刺激前給予PKA抑制劑（Rp-CTP-cAMPS）或PKC抑制劑（chelerythrine或G6983）可完全阻斷LTP的誘導(dǎo)；在LTP形成15min后給藥可翻轉(zhuǎn)LTP；而在LTP形成后30min給藥對(duì)LTP無影響(Yangetal.,2004)。

上述研究結(jié)果表明CaMKII、PKA和PKC的活化參與LTP的誘導(dǎo)和早期維持，但不參與LTP的晚期維持。哪些新合成的蛋白質(zhì)參與了脊髓背角C纖維誘發(fā)電位LTP的晚期維持尚有待研究[10]。

總之，病理性疼痛是神經(jīng)系統(tǒng)的一種疾病狀態(tài)，其產(chǎn)生和維持的機(jī)制非常復(fù)雜。弄清病理性疼痛的機(jī)制，找到恰當(dāng)?shù)闹委煼椒?，需要基礎(chǔ)和臨床工作者的共同努力。

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