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一，前言

脂質(zhì)體作為一種新型的載藥系統(tǒng)，今年來(lái)得到廣泛的應(yīng)用和研究。評(píng)價(jià)脂質(zhì)體質(zhì)量的指標(biāo)有外觀、粒徑分布和包封率等。其中包封率是衡量脂質(zhì)體內(nèi)在質(zhì)量的一個(gè)重要指標(biāo)。對(duì)于親脂性藥物，由于其對(duì)磷脂膜的親和性，可以在制備過(guò)程中得到很高的包封率，且不易滲漏。而親水性藥物在制備時(shí)則必須包封在脂質(zhì)體囊內(nèi)部或多層脂質(zhì)體層間的水性介質(zhì)中，除一些特殊藥物外包封率普遍不高，且易泄露。制備中為了得到更大的包封率，不得不增加囊內(nèi)的容積，而這與控制脂質(zhì)體在有效的粒徑范圍內(nèi)又相互矛盾。以下將介紹一些用于提高親水性藥物在脂質(zhì)體中的包封率的方法。

二，制備方法

1，常規(guī)方法

對(duì)于一些親水性藥物，使用常規(guī)的制備方法也可以得到滿意的包封率。胡靜等（1）用簡(jiǎn)單的薄膜水化-機(jī)械分散法研究了硫唑嘌呤（Aza）脂質(zhì)體包封率的影響因素。這些因素包括卵磷脂與膽醇摩爾比、緩沖液(PBS)pH值、水相用量及藥脂重量比。通過(guò)正交設(shè)計(jì)得到最佳處方所制得的3批硫唑嘌呤脂質(zhì)體形態(tài)圓整，大小均勻，粒度范圍0.01～0.42μm，包封率均達(dá)30%以上。但在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)藥脂重量比增加時(shí)，包封率反而下降，這說(shuō)明Aza的利用率在減少。

吳駿等（2）使用逆相蒸發(fā)法制備阿昔洛韋ACV脂質(zhì)體，經(jīng)過(guò)正交優(yōu)化后，得到阿昔洛韋脂質(zhì)體的平均粒徑為219.8nm，多分散系數(shù)為0.158，包封率為65%，且具有良好的穩(wěn)定性。作者將卵磷脂、膽固醇、油酸和去氧膽酸鈉溶于乙醚，于室溫?cái)嚢柘碌稳階CV水溶液，使形成穩(wěn)定的W/O型乳劑。25℃減壓蒸去乙醚，得乳白色混懸液，通過(guò)微孔濾膜后，即得ACV脂質(zhì)體。產(chǎn)品經(jīng)離心加速實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性。此實(shí)驗(yàn)通過(guò)選擇適當(dāng)?shù)挠退w積比可使內(nèi)相體積增加，提高包封率；同時(shí)加入了乳化劑可以防止脂質(zhì)體的粒徑增大。

翟光喜等（3）也將表面活性劑膽酸鈉引入脂質(zhì)體的處方中制備了低分子肝素的柔性納米脂質(zhì)體，此類脂質(zhì)體具有高度的形變性，可由于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。制備方法就是簡(jiǎn)單的將處方混合后至冰水浴中超聲處理，再通過(guò)微孔濾膜即得。經(jīng)正交優(yōu)化后包封率可達(dá)到33.1%。但該制劑的穩(wěn)定性和儲(chǔ)存中的滲漏作者并沒(méi)有做進(jìn)一步研究。陳鷹等（4）也研究了雙氯芬酸鈉的柔性脂質(zhì)體，試驗(yàn)將磷脂等脂溶性成分和膽酸鹽溶于乙醚中，藥物則溶解在磷酸緩緩沖液中，混合后減壓旋轉(zhuǎn)揮干后再超聲過(guò)濾。得到的脂質(zhì)體包封率為73.12%。

侯新樸等對(duì)低包封率的水溶性藥物(如甲硝唑)進(jìn)行疏水衍生化，其疏水鏈將藥物分子插入脂質(zhì)體膜，包封率和穩(wěn)定性都提高十多倍（5）。

在這些常規(guī)的制備方法中，首先應(yīng)該對(duì)藥物的性質(zhì)有充分的了解。同時(shí)工藝參數(shù)的選擇，尤其是合適的油水相比及乳化劑的用量對(duì)于水溶性藥物的包封率有很大的影響。在制備過(guò)程中采用超聲，加乳化劑的方法都可以有效地控制脂質(zhì)體的粒徑。

2，三維網(wǎng)狀脂質(zhì)體

親水性藥物在脂質(zhì)體內(nèi)包封的多少取決于在脂質(zhì)體形成時(shí)其在囊內(nèi)溶液和囊間溶液中的分配，此比率越高，包封率也越高。因此提高囊內(nèi)溶液的體積可以提高藥物的包封率。M.Brandl（6）等通過(guò)提高單位體積內(nèi)磷脂的濃度，以增加在內(nèi)相中的體積同時(shí)又不改變脂質(zhì)體的形狀和大小，從而增加藥物的包封率。它將磷脂溶解在水性介質(zhì)中達(dá)到200-300mM濃度，形成一種半固體的糊狀物，再用一步高壓勻質(zhì)法（7）使磷脂“強(qiáng)制水化”制成了“Three-dimensionalliposomenetwork”。通過(guò)電鏡觀察，發(fā)現(xiàn)這種糊狀物包埋了水溶性的標(biāo)記藥物，而且還具有緩釋作用。所謂一步高壓勻質(zhì)法就是將磷脂粉末和藥物分散在水或磷酸鹽緩沖液中，輕微振搖后在GMLab40勻質(zhì)機(jī)中高壓勻質(zhì)切割即得脂質(zhì)體。

3，將藥物引入制好的空白脂質(zhì)體中

由于脂質(zhì)體一般為混懸液，在儲(chǔ)存和運(yùn)輸中難免出現(xiàn)滲漏，聚合等現(xiàn)象影響了包封率和粒徑。采用空白脂質(zhì)體加藥物的方法可能可以解決這一問(wèn)題。

Anye首先提出了前提脂質(zhì)體（proliposome）的概念，將水溶性甘露醇分散在脂質(zhì)體膜材的乙醇溶液中，揮干乙醇制的粉狀的前體脂質(zhì)體，此前體脂質(zhì)體是以甘露醇為主要支架，磷脂膜粘附在其上的結(jié)構(gòu)。該前體脂質(zhì)體易于保存。藥物則溶解在水中，臨用前與前體脂質(zhì)體混合，藥物隨水分子進(jìn)入脂質(zhì)體內(nèi)，即得含藥脂質(zhì)體制劑。翟光喜等（8）將此方法用于低分子肝素，制得用于靜脈注射的脂質(zhì)體制劑。測(cè)得平均包封率為37.3%。這種制劑包封率主要受甘露醇與類脂的總量和配比以及混合的時(shí)間影響。在穩(wěn)定性問(wèn)題解決的同時(shí)，也存在粒徑較大且不易控制等問(wèn)題。還須進(jìn)一步的研究加以解決。他（9）還將肝素加入少量PBS成糊狀，再加入商品化的NatipideⅡ空白脂質(zhì)體，研磨后加入抗氧劑和防腐劑，加PBS稀釋后即得。藥物在研磨中被包入空白脂質(zhì)體凝膠顆粒中，再加入大量的水破壞凝膠狀態(tài)，形成混懸液。試驗(yàn)所的包封率在43%左右。該制備方法中，溫度對(duì)包封率又較大影響，溫度升高時(shí)，脂質(zhì)體流動(dòng)性變大，膜內(nèi)包封的藥物易于滲漏。

鄧意輝等（10）用主動(dòng)載藥法制備鹽酸小檗堿脂質(zhì)體，包封率得到大大的提高：被動(dòng)載藥法得到的包封率僅有13.3%，主動(dòng)載藥法的包封率最高可達(dá)84.6%。他將膜材的乙醇溶液在枸櫞酸緩沖液中減壓蒸發(fā)得到空白脂質(zhì)體，依次加入鹽酸小檗堿溶液和NaHCO3溶液調(diào)外水相pH值，水浴孵化即得。由于混合時(shí)內(nèi)外水相不同的離子或化合物梯度，有利于特殊藥物（離子型藥物）的包封，且制劑較為穩(wěn)定（放置一年無(wú)分層現(xiàn)象，包封率下降8%）。研究發(fā)現(xiàn)加藥順序、孵化時(shí)間、孵化溫度、外水相pH值等都對(duì)藥物的包封率有影響。由于采用主動(dòng)載藥法制備脂質(zhì)體的包封率高、滲漏小，非常適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。

4，反復(fù)凍融法

親水性藥物脂質(zhì)體無(wú)論是在制備還是儲(chǔ)存過(guò)程中都存在一個(gè)滲漏的問(wèn)題，藥物分配在外水相增多，使包封率降低。反復(fù)凍融法被證明是一種有效的保護(hù)藥物不滲漏的方法。與其他方法相比，凍融法具有操作簡(jiǎn)單，包封率高，藥物避免接觸有機(jī)溶媒等特點(diǎn)。

張奇等（11）使用了凍融法制備氟尿嘧啶脂質(zhì)體，并考察了其穩(wěn)定性。作者使用對(duì)水溶性藥物包封率較高的逆向蒸發(fā)法制備了5-FU脂質(zhì)體的混懸液后，置冰箱內(nèi)反復(fù)凍融3次，發(fā)現(xiàn)藥物的包封率比凍融前明顯提高（由約25%上升到45%左右）且離心加速實(shí)驗(yàn)的穩(wěn)定性也比凍融前好得多。這是由于冰凍使磷脂周圍藥物濃度增高，在反復(fù)凍融過(guò)程中粒徑小的脂質(zhì)體互相融合成稍大脂質(zhì)體，粒徑趨于均勻化，使脂質(zhì)體包封率明顯提高。但作者并沒(méi)有控制凍融后脂質(zhì)體的粒徑分布。

董澤民（12）在研究賴氨匹林的鼻腔給藥脂質(zhì)體時(shí)也使用了凍融法。他先將磷脂等制成空白脂質(zhì)體后，把藥物和甘露醇溶于其中凍干，加入緩沖液振搖分散，再凍干即得。這樣制得的重建性脂質(zhì)體的包封率為55.94%。由于制作過(guò)程無(wú)需加熱，尤其適用于對(duì)熱不穩(wěn)定的水溶性藥物。

WeiLiang等（13）在研究含有ATP的免疫脂質(zhì)體的制備時(shí)也使用到此方法。作者將包有ATP的PEG修飾脂質(zhì)體結(jié)合上單克隆抗體2G4以增加其靶性，在結(jié)合的過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)有ATP的泄漏。作者將脂質(zhì)體材料和PEG溶于氯仿中旋轉(zhuǎn)揮干成膜，加入溶有ATP的緩沖液，強(qiáng)力蝸旋后反復(fù)凍融5次后過(guò)膜均化，再過(guò)柱分離得脂質(zhì)體，再進(jìn)行進(jìn)一步化學(xué)修飾。制備方法在凍融后過(guò)聚碳酸酯的膜可使脂質(zhì)體的離徑縮?。s200nm），且分布窄。作者認(rèn)為凍融法提高包封率的機(jī)理可能是形成了某種暫時(shí)的孔洞是藥物在平衡前由外相進(jìn)入了內(nèi)水相中。

5，使用糖保護(hù)劑防止載藥脂質(zhì)體的滲漏

有研究表明，在脂膜中加入蛋白，糖等類物質(zhì)，會(huì)使其穩(wěn)定性提高。李曉燕等（14）探討了具有疏水鏈的糖保護(hù)劑癸烷基葡萄糖（β-DG）對(duì)于延緩脂質(zhì)體滲漏的影響。實(shí)驗(yàn)使用超聲法制備了水溶性藥物鹽酸氯喹的小單層脂質(zhì)體，發(fā)現(xiàn)在制膜時(shí)加入β-DG，由于長(zhǎng)鏈的親脂性，使其均勻的分散在雙分子層中，改變了膜的通透性，不僅提高了脂質(zhì)體對(duì)藥物的包封率（上升了5%），還有效地防止了藥物泄漏（降低了一個(gè)數(shù)量級(jí)）。證明了癸烷基葡萄糖是一種有效的脂質(zhì)體滲漏保護(hù)劑。但加入量不宜過(guò)多，因?yàn)檫^(guò)多的非脂類分子進(jìn)入脂膜，會(huì)影響脂膜的穩(wěn)定性，反而會(huì)使泄漏量上升。

6，其他新進(jìn)展

對(duì)于親水性藥物脂質(zhì)體，最新研究并不局限于傳統(tǒng)的脂質(zhì)體制劑的研究模式，而是靈活積極地采用其他劑型的優(yōu)點(diǎn)和方法，提高藥物的包封率和穩(wěn)定性。

小分子水溶性藥物在普通的水凝膠中可以被很快的釋放出來(lái)，這是由于水凝膠中含有大量的水分（＞90%）并且有很大的孔洞，因此達(dá)不到緩釋的作用。近年來(lái)有人將此類藥物包裹在脂質(zhì)體中，再分散在凝膠里，可以明顯延緩藥物的釋放，藥物穿透脂質(zhì)層的過(guò)程成為限速步驟。Marija（15）等研究了5-氟脲嘧啶的凝膠脂質(zhì)體（liposomegels）的制備和體外釋藥特性。作者使用脂質(zhì)成膜水化的方法制備脂質(zhì)體，用緩沖液洗滌后加入凍干保護(hù)劑蔗糖進(jìn)行凍干，后加入到具有殼聚糖骨架結(jié)構(gòu)的凝膠中即得，藥物的體外釋放受脂質(zhì)的組成和水化成膜的條件影響，符合Higuchi擴(kuò)散模式。與對(duì)照的5-FU水凝膠相比有明顯的緩釋作用。在制備脂質(zhì)體時(shí)，作者發(fā)現(xiàn)由于藥物對(duì)脂相有一定的親合力，因此其包封率隨膽固醇量的下降和藥物/水相質(zhì)量比的增加而增加。處方中最高的包封率可達(dá)25.4%左右。作者并沒(méi)有探討該制劑的穩(wěn)定性，但根據(jù)其緩釋的特點(diǎn)可以推測(cè)脂質(zhì)體周圍的高粘度凝膠可能對(duì)藥物的滲透有一定的保護(hù)作用。E.Ruel-Gariepy等（16）也用類似的方法制備了供體內(nèi)埋植的溫度敏感型凝膠脂質(zhì)體。作者用逆相蒸發(fā)法先將藥物制備成大單層脂質(zhì)體，多層脂質(zhì)體則用水化法制的。模型藥物CF的包封率在1-8%之間。另制備了殼聚糖和甘油磷酸（glycerophosphate）的溫度敏感性凝膠，發(fā)現(xiàn)殼聚糖由于不具備表面活性，不會(huì)像其他親水凝膠中高分子化合物一樣穿透脂質(zhì)雙分子層而導(dǎo)致藥物滲漏，電鏡觀察法相脂質(zhì)體在該凝膠中不會(huì)發(fā)生合并，通過(guò)磷脂酶A2可以證明脂質(zhì)層的完整性。因此不會(huì)對(duì)分散在其中的脂質(zhì)體的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。而且作者還認(rèn)為膽固醇（40mol%）通過(guò)與脂質(zhì)層的相互作用降低了其通透性，且增加了穩(wěn)定性，減少的藥物的滲漏。

C.Tardi等（17）采用了高壓勻質(zhì)法使高濃度的磷脂分散，形成了一種半固體凝膠狀物質(zhì)，其中充滿了大量的單層囊泡（SUVs），包裹在這種凝膠狀磷脂囊VPGs（vesicularphospholipidgels）中的親水性藥物具有緩釋作用。VPGs由于在與緩沖液混合后可變成粒徑均一的脂質(zhì)體，且包封率高。因此作為一種中間體或前體脂質(zhì)體，尤其適用于高滲透率且無(wú)法穩(wěn)定保存的藥物。作為非胃腸道給藥載體，作者還進(jìn)一步論證了VPGs可以用于熱壓滅菌，這是脂質(zhì)體制劑無(wú)法做到的。同時(shí)，在熱壓滅菌中，由于一些小囊泡的合并和增大，包入內(nèi)相得體積增大，VPG的包封率反而提高（29%-47%），這與常規(guī)脂質(zhì)體在加熱后藥物會(huì)滲漏的結(jié)果相反。

三，結(jié)語(yǔ)

脂質(zhì)體作為一種新型的藥物傳遞系統(tǒng)正越來(lái)越被人們重視，通過(guò)自身的性質(zhì)或?qū)ζ浔砻娴男揎椏梢缘玫讲煌陌邢嘟o藥或緩控釋的目的。對(duì)于不同的親水性藥物，如何能有效地提高其包封率并降低在儲(chǔ)存中滲漏，不僅要借鑒先進(jìn)的技術(shù)和輔料。還需要根據(jù)制劑設(shè)計(jì)要求找出最合適的制備工藝。

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