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【關(guān)鍵詞】苦參

苦參(SophoraflavescensAit)為豆科槐屬植物,是我國(guó)歷史悠久的傳統(tǒng)藥物之一,其性味苦寒,歸心、肝、腎、大腸、膀胱經(jīng),具有清熱燥濕,祛風(fēng)殺蟲,利尿的功能。用于熱痢、便血、黃疸、尿閉、赤白帶下、陰癢、濕疹、濕瘡、皮膚搔癢、疥瘡麻風(fēng)、外治滴蟲性陰道炎。其主要成分為苦參堿matrine,氧化苦參堿oxymatrine等多種生物堿類成分,苦參醇kurarinol、苦參丁醇kuraridinol等多種黃酮類成分,另含氨基酸類,揮發(fā)油類,糖類,有機(jī)酸類,內(nèi)酯類成分等[1]。近幾年,對(duì)苦參化學(xué)成分和生物活性的研究不斷深入,現(xiàn)將國(guó)內(nèi)外對(duì)苦參藥理活性的研究現(xiàn)狀綜述如下。

1抗腫瘤活性

腫瘤的發(fā)生和發(fā)展不僅是腫瘤細(xì)胞增殖和分化異常所致,而且還是腫瘤細(xì)胞異常凋亡的結(jié)果。因此,抑制腫瘤細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化和凋亡,對(duì)臨床治療腫瘤有一定的指導(dǎo)意義。近幾年的研究表明,苦參對(duì)惡性葡萄胎、絨癌、子宮癌、埃氏腹水瘤和淋巴內(nèi)癌細(xì)胞都有不同程度的抑制和消滅作用,苦參堿對(duì)腫瘤細(xì)胞具有選擇性殺傷作用,還能通過改變細(xì)胞核酸的分子序列,抑制腫瘤的生長(zhǎng),而且這種影響是廣泛的、多部位的[2]。研究表明,用苦參堿治療各種晚期癌腫,能減輕癥狀,延長(zhǎng)存活期,且不破壞正常白細(xì)胞的產(chǎn)生,甚至能升高白細(xì)胞,提高機(jī)體抵抗力,這是許多治療藥物難以達(dá)到的。對(duì)苦參堿在抗腫瘤機(jī)制方面的研究概括起來其抗腫瘤活性主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。

1.1抑制腫瘤細(xì)胞增殖苦參堿能有效抑制人肝癌細(xì)胞株HepG2的增殖。MTT試驗(yàn)顯示,苦參堿對(duì)HepG2抑制作用有時(shí)間劑量依賴性。隨著作用時(shí)間延長(zhǎng)和藥物濃度的增加,HepG2細(xì)胞存活率明顯降低,細(xì)胞DNA合成亦相應(yīng)降低。病理學(xué)研究表明,苦參堿可抑制肝癌HepG2細(xì)胞的增殖,并具有直接殺傷作用[3]。其作用機(jī)制是苦參堿抑制部分腫瘤細(xì)胞從G期進(jìn)入S期,從而抑制其增殖。

1.2誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化和凋亡苦參堿不僅能抑制細(xì)胞增殖并促進(jìn)其良性分化,還能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。研究表明,苦參堿對(duì)K562細(xì)胞的分化作用隨濃度的增加而增加,一定濃度的苦參堿對(duì)K562細(xì)胞具有一定的誘導(dǎo)分化效應(yīng)[4],這一結(jié)果為臨床探索中藥非殺傷性治療白血病打下了良好的基礎(chǔ)。曾暉等人[5]研究發(fā)現(xiàn),苦參堿具有誘導(dǎo)人胃癌SGC7901細(xì)胞凋亡的作用。1.0mg/mL苦參堿作用于SGC7901胃癌細(xì)胞株48h,光鏡下可見大量的凋亡細(xì)胞,隨著作用時(shí)間的延長(zhǎng),細(xì)胞凋亡率呈上升趨勢(shì)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),大部分腫瘤有端粒酶活性表達(dá),而正常細(xì)胞(除生殖細(xì)胞外)沒有端粒酶活性表達(dá),不能無限分裂,因而端粒酶有可能成為腫瘤治療的突破口[6]。最近一些研究探討了不同濃度的苦參堿對(duì)K562細(xì)胞端粒酶活性的抑制作用,體外用藥2~5d后,利用TRAPELISA方法檢測(cè)K562細(xì)胞端粒酶的活性顯著降低,同時(shí)伴隨著細(xì)胞的明顯分化,推測(cè)苦參堿可能抑制端粒酶的RNA模板或蛋白質(zhì)亞單位(如端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶)等組分的一個(gè)或多個(gè)基因的表達(dá),從而下調(diào)了端粒酶的活性,同時(shí)導(dǎo)致細(xì)胞進(jìn)一步分化,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡[7]。

1.3抑制腫瘤轉(zhuǎn)移CD44分子是粘附分子家族中的一員,它所編碼的是細(xì)胞表面的一組跨膜糖蛋白。目前已發(fā)現(xiàn)有16種CD44分子的變異異構(gòu)體,即CD44V,一些腫瘤轉(zhuǎn)移的過程中往往伴有CD44表達(dá)的上調(diào)[8]。CD44V的表達(dá)有助于腫瘤細(xì)胞獲得轉(zhuǎn)移潛能。研究表明,苦參堿處理后的PG細(xì)胞(人肺高轉(zhuǎn)移巨細(xì)胞癌細(xì)胞系)CD44、CD49粘附因子表達(dá)明顯減少,內(nèi)皮細(xì)胞通透性明顯降低,表明苦參堿可明顯抑制腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附,減輕腫瘤的轉(zhuǎn)移[7]。

2對(duì)治療慢性肝炎、肝損傷及抗肝纖維化的作用

苦參素的主要成分為氧化苦參堿,是從苦參根中提取出的一種生物堿。在臨床上具有免疫調(diào)節(jié)、保護(hù)肝細(xì)胞及抗病毒的作用。其作用機(jī)制是苦參素能夠抑制HBVDAN的復(fù)制及表達(dá)[9]。因此,苦參素在慢性乙型肝炎的治療中具有一定的價(jià)值。甘樂文[10]等報(bào)道,苦參素對(duì)CCl4引起的大鼠慢性肝損傷具有一定的防護(hù)作用。用CCl4造成大鼠慢性肝損傷的病理過程與人類慢性肝炎向肝硬化發(fā)展的病理過程相類似,因此,苦參素有可能治愈人類肝損傷,防止慢性肝炎向肝硬化發(fā)展,對(duì)急性肝損傷也具有保護(hù)作用。劉天燈[11]報(bào)道,苦參素能有效降低血液中HA(血清透明質(zhì)酸)、PC(型前膠原)、ALT(丙氨酸轉(zhuǎn)移酶)和TBIL(總膽紅素)的含量,改善臨床癥狀,減輕炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及肝細(xì)胞壞死,具有抗肝纖維化的作用。研究發(fā)現(xiàn),苦參堿能顯著減輕大鼠肝細(xì)胞壞死,保護(hù)肝細(xì)胞,降低不同試驗(yàn)階段大鼠血清中ALT及HA的含量,有效防治肝的纖維化[12]。

3對(duì)心血管系統(tǒng)的作用

3.1抗心率失常作用苦參堿200μmol/L的能顯著減慢離體大鼠右心房的自發(fā)頻率,拮抗異丙腎上腺素誘發(fā)的心率加快認(rèn)為苦參堿有抗β腎上腺受體作用[13]。給家兔靜脈注射30mg/kg氧化苦參堿,能縮短異丙腎上腺素誘發(fā)的心率失常的恢復(fù)時(shí)間;靜脈注射42mg/kg的槐果堿,能對(duì)抗氯化鈣誘發(fā)的小鼠室性心率失常和烏頭堿誘發(fā)的大鼠心率失常;靜脈注射20mg/kg的槐胺堿,能對(duì)抗烏頭堿和氯化鈣所致的大鼠心率失常;靜脈注射槐定堿,可預(yù)防或治療烏頭堿誘發(fā)的大鼠心率失常;而苦參堿對(duì)大鼠有明顯的抗心率失常作用。趙慧娟[14]報(bào)道,苦參總黃酮能降低氯仿誘發(fā)小鼠室顫的發(fā)生率,表明苦參總黃酮同樣具有抗心率失常作用。

3.2對(duì)其他心血管系統(tǒng)的作用余志華[15]報(bào)道,氧化苦參堿對(duì)心肌卻血再灌注損傷具有保護(hù)作用,且這種保護(hù)作用不具有劑量依賴性?？鄥A具有降血脂、對(duì)抗腦垂體后葉素引起的冠狀血管收縮和增加流量、預(yù)防心肌缺血的作用。50mg·kg-1苦參堿能顯著降低大鼠實(shí)驗(yàn)性高血脂癥的血清甘油三酯,降低血液粘度,改善血液流變學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)[16]。氧化苦參堿具有強(qiáng)心作用,能明顯增加正常離體蟾蜍的心肌收縮力和心輸出量,強(qiáng)心的同時(shí)不增加心率,并能顯著增加戊巴比妥鈉和低鈣離子體心衰模型的心肌縮力[17]。

4對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

苦參能明顯抑制小鼠的自發(fā)活動(dòng),能拮抗苯丙胺和咖啡因的中樞興奮作用,增強(qiáng)戊巴比妥鈉及水合氯醛的中樞抑制作用。槐果堿、苦參堿、槐胺堿及槐定堿均能不同程度升高大鼠紋體及前腦邊緣區(qū)的多巴胺代謝物——二羥苯乙胺(DOPAC)和高香草酸(HVA)的含量?；惫麎A還能降低紋狀體中多巴胺含量,將其注入延髓能明顯升高腦內(nèi)的cAMP(環(huán)腺苷酸)[16]。蔣袁絮等人[18]用經(jīng)典的藥理試驗(yàn)方法證實(shí),氧化苦參堿具有明顯的鎮(zhèn)靜、催眠等中樞神經(jīng)抑制作用?？鄥A與氧化苦參堿有類似安定的作用,對(duì)中樞均有抑制作用,并與腦中遞質(zhì)γ氨基丁酸和甘氨酸含量增加有關(guān),作用隨劑量增加而增強(qiáng)。

5對(duì)免疫系統(tǒng)的活性作用

苦參中的生物堿——苦參堿、氧化苦參堿、槐果堿、槐胺堿及槐定堿均為免疫抑制劑,對(duì)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有不同程度的抑制效應(yīng),對(duì)依賴T細(xì)胞的抗致敏紅細(xì)胞(SRBC)有抗體反應(yīng),苦參堿、氧化苦參堿、槐胺堿均具有明顯的抑制效應(yīng)。氧化苦參堿對(duì)小鼠脾T、B淋巴細(xì)胞和細(xì)胞因子呈雙向調(diào)節(jié)作用,即高濃度(1mg/mL)呈不同程度的抑制效應(yīng),而低濃度(10~5mg/mL)則有明顯的增強(qiáng)效應(yīng),較高濃度時(shí)與分裂霉素對(duì)淋巴細(xì)胞的作用呈協(xié)同作用[16]。

6抗炎抑菌作用

苦參有抗炎抑菌作用,對(duì)痢疾桿菌、金色葡萄球菌、維白痢沙門氏桿菌均有顯著的抑制作用,對(duì)瑾色毛癬菌等十多種皮膚真菌亦有不同程度的抑制作用[19]。肌肉注射苦參堿,能明顯對(duì)抗由巴豆油誘發(fā)的耳殼炎癥,長(zhǎng)期給藥,其作用隨劑量增加而增強(qiáng)苦參還對(duì)大鼠后肢因角叉菜膠誘發(fā)的炎癥及因小鼠腹腔注射冰醋酸誘發(fā)的滲出性炎癥有明顯的抑制作用[20]?？鄥⒏募状继崛∥锞哂泻軓?qiáng)的抗菌活性,對(duì)G(+)菌MIC在25~50ng·mL-1之間,對(duì)枯草桿菌尤為敏感;對(duì)G(-)綠膿桿菌值MIC為25ng·mL-1[21]。李洪敏等人[22]采用二倍梯度稀釋法研究苦參堿對(duì)結(jié)核桿菌的作用,結(jié)果表明苦參堿對(duì)結(jié)核桿菌有較強(qiáng)的抑制作用,最低抑菌濃度為10mg/L,但殺菌效果較弱?，F(xiàn)已知苦參抗菌的主要活性成分是苦參堿、氧化苦參堿、槐定堿、三葉豆檀甙和高麗槐素[23]。

7抗病毒活性

玄延花等[24]報(bào)道,采用細(xì)胞化學(xué)染色、心肌酶及MDA含量測(cè)定等方法,證明苦參堿具有抗柯薩奇B3病毒(CVB3)能力,對(duì)體外培養(yǎng)的小鼠感染CVB3心肌細(xì)胞有保護(hù)作用?？鄥⒖倝A濃度在0.0002~3.125g/mL時(shí),可產(chǎn)生明顯的抗柯薩奇B病毒(CVB)活性,且作用與藥物濃度存在劑量依賴關(guān)系。劉晶星等[25]以純化的CVB作為病毒蛋白質(zhì)對(duì)照,研究其作用機(jī)理,結(jié)果表明純化苦參總堿抗CVB的作用機(jī)理是不影響病毒的吸附,它能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)影響病毒的生物合成,主要表現(xiàn)為抑制病毒蛋白質(zhì)的合成。研究表明,苦參總堿在體外有明顯抗CVB3(柯薩奇B組3型病毒)的作用[26]。近幾年氧化苦參堿在治療病毒性肝炎方面的研究主要進(jìn)展如下:①氧化苦參堿具有直接抗乙型肝炎病毒作用;②氧化苦參堿能抑制膠原活動(dòng)度和防治肝纖維化;③氧化苦參堿可阻斷肝細(xì)胞異常凋亡;④氧化苦參堿對(duì)實(shí)驗(yàn)性小鼠肝衰竭具有保護(hù)作用;⑤氧化苦參堿治療慢性肝炎取得良好療效[27]。

8抗生育作用

苦參堿體外殺精子效力研究顯示,使精子瞬間失活的最低有效濃度為0.85~3.15g/L,與國(guó)外殺精子劑比較,苦參堿的有效殺精濃度強(qiáng)于TS88,稍弱于NP10。另有報(bào)道,體外抑精活性存在明顯的量效關(guān)系,低濃度時(shí)可使精子運(yùn)動(dòng)受抑制,隨著濃度的提高,抑制作用逐漸增強(qiáng)[28]。

9抗過敏和平喘作用

鮑淑娟等人[29]報(bào)道,氧化苦參堿能抑制IgE和由抗原引起的肥大細(xì)胞釋放組織胺,但不改變Pa細(xì)胞的cAMP水平,說明氧化苦參堿有抗過敏作用;對(duì)大鼠、豚鼠的離體氣管、回腸平滑肌在有Ca2+和無Ca2+的情況下,苦參堿均能明顯地對(duì)抗組織胺、乙酰膽堿和氯化鋇興奮氣管平滑肌和腸平滑肌的作用,在無Ca2+的情況下,這種對(duì)抗作用更為明顯?？梢?苦參具有平喘作用,臨床上已用來治療支氣管哮喘及喘息型氣管炎。

苦參還有利尿、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛解熱的作用,苦參中的苦參堿和黃烷酮類化合物均對(duì)胃粘膜損傷有明顯的保護(hù)作用。具有止瀉、治療變應(yīng)性鼻炎和抗陰道滴蟲的活性等多種藥理作用,具有廣泛的應(yīng)用前景。

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