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1糖及其復(fù)合物的結(jié)構(gòu)與功能特點

糖結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度和信息存儲量遠(yuǎn)高于核酸及蛋白質(zhì)，糖鏈中糖基本身結(jié)構(gòu)及其連接方式不同，糖復(fù)合物中糖基化的位點與數(shù)目不同，其合成不具備模板屬性而是依賴于糖基轉(zhuǎn)移酶及糖苷酶。糖結(jié)構(gòu)的多樣性和復(fù)雜性并不完全由相關(guān)酶的基因決定，其還受不同細(xì)胞中酶濃度的影響，依賴于遺傳學(xué)與局部環(huán)境的相互作用。糖組成了核酸發(fā)揮其功能所需的線性骨架，DNA與RNA均有含磷酸連接的多核糖核心成分。糖亦是蛋白質(zhì)不可缺少的物質(zhì)，哺乳動物中幾乎所有分泌性蛋白、細(xì)胞表面蛋白都含有大量共價鍵相連接的糖鏈，可影響蛋白質(zhì)的構(gòu)象及功能。其中，依據(jù)糖鏈與蛋白質(zhì)骨架的連接屬性可分為N-糖鏈(GlcNAc-Asn-X-Ser/Thr)、O-糖鏈(GalNAc-Ser/Thr)和GPI-錨連的糖鏈(蛋白質(zhì)C端-磷酸乙醇胺-糖磷酸肌醇)[2]。由此可見，核酸與蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)維持及功能發(fā)揮均離不開糖類，而糖鏈的復(fù)雜結(jié)構(gòu)賦予了其功能的廣泛性與多樣性。糖及其復(fù)合物參與機(jī)體各種生理及病理過程，包括發(fā)揮細(xì)胞間接觸與黏附的關(guān)鍵功能[3]，維持蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性[4]，參與膜結(jié)構(gòu)的形成[5]，及細(xì)胞內(nèi)各種信號通路的產(chǎn)生與調(diào)節(jié)[6]。鑒于糖類特殊的異質(zhì)性，對糖生物學(xué)功能整體復(fù)雜性的了解仍不多，但近十年來隨著各種研究技術(shù)與工具的不斷革新，尤其是糖芯片技術(shù)的發(fā)展，在全世界研究者的共同努力下已經(jīng)使得通過對糖基化狀態(tài)進(jìn)行調(diào)節(jié)而研究疾病機(jī)制并發(fā)展新型療法成為可能[7]。

2糖與免疫系統(tǒng)

2.1糖類抗原

免疫學(xué)的核心問題是機(jī)體識別外來入侵物質(zhì)，并將其清除。糖類作為被免疫系統(tǒng)識別的重要抗原，其廣泛存在于多種病原體表面。如微生物的免疫原成分絕大多數(shù)為糖類或糖復(fù)合物，其中最普遍的是存在于細(xì)菌細(xì)胞壁中的肽聚糖[8]。此外，革蘭氏陽性菌細(xì)胞壁中的磷壁酸，革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁外膜中的特異性脂多糖，以及某些細(xì)菌外層莢膜中的結(jié)構(gòu)各異的多糖，病毒包膜中的糖蛋白，以及真菌細(xì)胞壁中的纖維素、幾丁質(zhì)和甘露聚糖等多糖，均是重要的病原體相關(guān)分子模式(PAMP)，病原體利用其黏附并入侵到人體組織和細(xì)胞中，因而PAMP是免疫系統(tǒng)識別并啟動免疫反應(yīng)的重要結(jié)構(gòu)[8-9]。來源于植物的糖類也是一種抗原類物質(zhì)，盡管目前研究較少，但已發(fā)現(xiàn)其中一些多糖作為免疫調(diào)節(jié)劑以天然免疫相關(guān)的細(xì)胞與體系為靶點[10]。人體中具有某些特殊的糖類抗原，無需免疫誘導(dǎo)即已經(jīng)存在相應(yīng)的抗體，其中研究較多的兩類分別與輸血和器官移植密切相關(guān)。如人體ABO血型的分類依據(jù)即為體內(nèi)糖蛋白和糖脂中糖鏈非還原端的局部結(jié)構(gòu)，且血型抗原不僅存在于血細(xì)胞表面，還存在于許多組織表面，由此拓展出組織-血型抗原概念。又如，研究發(fā)現(xiàn)豬等較高等哺乳動物體內(nèi)含有一種二糖結(jié)構(gòu)，即α半乳糖基-1,3半乳糖基，而人類基因中形成該二糖結(jié)構(gòu)的酶的基因發(fā)生了堿基缺失而喪失了酶活性，因而無法合成此二糖。但此酶基因突變過程中卻產(chǎn)生了另一改變，即生成了抗此二糖的抗體，這種現(xiàn)象與ABO血型中的輸血排除反應(yīng)類似，可造成物種間器官移植排斥反應(yīng)[10]。

2.2免疫系統(tǒng)中與糖類相關(guān)的成分

免疫系統(tǒng)是研究糖類及其在生物學(xué)中作用的理想系統(tǒng)，因為糖類及其復(fù)合物幾乎在免疫學(xué)的每個環(huán)節(jié)均顯示出其重要性。所有細(xì)胞表面的免疫受體均是糖蛋白，包括模式識別受體(PRR)、主要組織相容性復(fù)合體(MHC)Ⅰ和Ⅱ類分子、趨化因子受體、細(xì)胞因子受體，以及T和B細(xì)胞受體，這些免疫受體分子中的糖鏈作用各異。例如，T細(xì)胞受體上的復(fù)雜性N糖鏈可控制T細(xì)胞受體信號的產(chǎn)生，防止T細(xì)胞過度激活[11]；專職抗原提呈細(xì)胞(APC)表面MHCⅡ類分子中的復(fù)雜性N糖鏈則參與其將細(xì)菌脂多糖抗原提呈給T細(xì)胞的過程[12]；此外，Toll樣受體(TLR)分子中糖基化區(qū)域的狀態(tài)直接影響天然免疫信號產(chǎn)生與傳遞[13-14]。除膜受體以外，免疫系統(tǒng)中還存在各種分泌性糖蛋白，包括抗體、大部分補(bǔ)體成分、關(guān)鍵性細(xì)胞因子及趨化因子。最近研究發(fā)現(xiàn)，IgG的Fc段與N-糖鏈連接后可調(diào)節(jié)該抗體的活性，如末端唾液酸化的抗體傳遞抑制性信號給免疫細(xì)胞，而末端無唾液酸時則傳遞激活信號[15-16]。機(jī)體攻擊和清除異物的重要補(bǔ)體系統(tǒng)中，除經(jīng)典通路外，凝集素通路也至關(guān)重要，其中可溶性的甘露糖結(jié)合蛋白(MBL)與含有甘露糖的聚糖結(jié)合后可激活一個相關(guān)的蛋白酶，進(jìn)而引發(fā)補(bǔ)體系統(tǒng)級聯(lián)反應(yīng)[17]。淋巴細(xì)胞發(fā)育及歸巢過程亦有糖類密切相關(guān)。參與Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的蛋白分子糖基化的改變，如加入巖藻糖殘基，可介導(dǎo)T和B細(xì)胞的分化和譜系定型[18]。淋巴細(xì)胞的歸巢依賴于其表面黏附分子的選擇素家族，選擇素可與炎癥或感染鄰近區(qū)域中內(nèi)皮細(xì)胞表面的特異性糖類結(jié)合，從而使細(xì)胞歸巢至所需的部位[19-20]。免疫系統(tǒng)中的細(xì)胞可表達(dá)和/或分泌多種糖類結(jié)合蛋白(GBP)，對于控制固有和適應(yīng)性免疫具有關(guān)鍵作用[21]，包括C型凝集素受體(CLR)家族、結(jié)合唾液酸的免疫球蛋白樣凝集素(siglecs)及半乳糖凝集素(galectin)，主要通過識別修飾糖蛋白或糖脂的糖鏈而發(fā)揮功能[21]，其與體內(nèi)的糖鏈結(jié)合并調(diào)節(jié)分子間的空間立體結(jié)構(gòu)。因而參與了各種細(xì)胞反應(yīng)機(jī)制，在天然免疫及適應(yīng)性免疫反應(yīng)中具有重要作用[22]。其中，CLR家族主要表達(dá)在樹突狀細(xì)胞(DC)和巨噬細(xì)胞等APC上，且部分存在于NK細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞表面[23]，其多數(shù)在胞質(zhì)尾區(qū)具有內(nèi)吞模序，在攝取糖基化抗原過程中發(fā)揮了重要作用[24-25]。CLR是鈣依賴性糖結(jié)合蛋白，其糖識別結(jié)構(gòu)域(CRD)中的特異性氨基酸可與糖鏈及鈣離子相互協(xié)作[26]。CRD中含有Glu-Pro-Asn(EPN)氨基酸序列的C型凝集素，如樹突狀細(xì)胞特異性細(xì)胞間黏附分子-3-結(jié)合非整合素分子(DC-SIGN)、甘露糖受體(MR)、朗格漢斯細(xì)胞特異性蛋白(Langerin)及L-SIGN/DC-SIGNR，可特異性識別末端含有甘露糖和/或巖藻糖的糖鏈[27]。而CRD中含有Gln-Pro-Asp(QPD)序列的C型凝集素，如巨噬細(xì)胞半乳糖凝集素(MGL)和DC-ASGPR，則特異性識別末端含有半乳糖或N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)的糖鏈[28]。

Siglecs是免疫球蛋白樣凝集素家族的典型代表，屬于細(xì)胞黏附分子中的免疫球蛋白超家族，其配體為含有唾液酸結(jié)構(gòu)的糖復(fù)合物[29]。其又分為兩個亞類：一類分子結(jié)構(gòu)相差較大(序列同源性約為25%~35%)，包括唾液酸黏附素(siglec-1)、CD22(siglec-2)、髓磷脂相關(guān)糖蛋白(MAG;siglec-4)，此類存在于所有哺乳動物中；另一類為CD33相關(guān)性siglecs，具有高度序列同源性(50%~90%)，在不同種類哺乳動物中表達(dá)不同(人體中的siglec-3、5、7~11、14，小鼠中的siglec-E、F、G、H)[30]。Siglecs家族為Ⅰ型跨膜糖蛋白，其結(jié)構(gòu)包含胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)，多數(shù)胞內(nèi)區(qū)含有免疫受體酪氨酸抑制基序(ITIM)或ITIM樣結(jié)構(gòu)，可招募蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-1或SHP-2，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用；另有小部分siglecs具有正性調(diào)節(jié)作用，可激活免疫細(xì)胞[29]。半乳糖凝集素屬于可溶性免疫調(diào)節(jié)蛋白，可能通過調(diào)節(jié)信號通路在胞內(nèi)發(fā)揮作用，或作為生物活性調(diào)節(jié)介質(zhì)在胞外發(fā)揮作用[31]，進(jìn)一步可分為：典型半乳糖凝集素(galectin-1、2、5、7、10、11、13~15)，其只含有一個可被二聚體化的CRD；串聯(lián)重復(fù)序列半乳糖凝集素(galectin-4、6、8、12)，其單條多肽鏈中含有2個串聯(lián)的同源CRD；單個成員galectin-3，其獨有與非凝集素N-末端區(qū)域相連的CRD，負(fù)責(zé)凝集素寡聚化[32]。

3免疫反應(yīng)中的糖生物學(xué)調(diào)控

3.1糖類在天然免疫中的作用

天然免疫系統(tǒng)是機(jī)體抵御外界的第一道防線，而糖類作為重要的信息分子，參與固有免疫的分子識別及病原體清除等過程，并在其中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。在免疫反應(yīng)的最初環(huán)節(jié)，GBP可通過識別細(xì)菌、真菌、病毒等病原體上的糖鏈而發(fā)揮PRR功能。如CLR家族成員中的DC-SIGN作為DC表面的特征性多功能性免疫分子，可結(jié)合大量的病原體，包括多種病毒(如HIV-1)、細(xì)菌(如結(jié)核分枝桿菌和幽門螺桿菌)、寄生蟲(如曼森血吸蟲)和真菌(如白色念珠菌)[33-34]，特異性識別其表面的糖鏈如甘露糖、Lewis抗原(Le)等。CLR的PRR功能與TLR相似，但TLR并不具備內(nèi)吞功能，而CLR則在結(jié)合抗原后將其內(nèi)吞并進(jìn)一步加工以供MHCⅠ或Ⅱ類分子提呈[35]。此外，CLR亦通過串話調(diào)節(jié)TLR或Fc受體信號而發(fā)揮作用。CLR與特異性糖鏈結(jié)合后可能通過Syk或Raf-1通路產(chǎn)生信號[33,36-37]，其胞質(zhì)尾區(qū)與信號模序連接或與信號復(fù)合體相關(guān)聯(lián)，進(jìn)而引發(fā)胞內(nèi)一系列信號級聯(lián)反應(yīng)。如CLR家族成員中的dectin-1通過識別真菌表面β-聚糖結(jié)構(gòu)而觸發(fā)Syk酪氨酸激酶信號并激活ERK和JNK介導(dǎo)的級聯(lián)反應(yīng)，從而激活NF-κB[33,38]。又如DC-SIGN可識別結(jié)核分枝桿菌的ManLAM成分，經(jīng)Raf-1介導(dǎo)的信號通路促進(jìn)促炎細(xì)胞因子IL-6和IL-12等產(chǎn)生；而DC-SIGN與巖藻糖結(jié)合則啟動Raf-1非依賴性信號通路，誘導(dǎo)抗炎細(xì)胞因子IL-10等產(chǎn)生，并抑制促炎細(xì)胞因子[39]。表明病原體的各種糖鏈結(jié)構(gòu)可經(jīng)同一個CLR而觸發(fā)不同的信號反應(yīng)過程。與CLR相似，siglecs也可介導(dǎo)胞吞作用及病原體識別功能。多種病原體均可自身合成或從宿主體內(nèi)獲得唾液酸而表達(dá)唾液酸糖復(fù)合物，如空腸彎曲桿菌、流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟球菌等，其通過“分子模擬”方式逃避宿主免疫系統(tǒng)攻擊，并與宿主siglecs結(jié)合而造成感染[40]。該種結(jié)合可引起宿主內(nèi)吞病原體并增強(qiáng)抗原提呈功能以殺傷病原體，但亦可激活宿主細(xì)胞內(nèi)ITIM基序抑制信號通路而抑制炎癥和免疫反應(yīng)，因而siglecs具有正負(fù)調(diào)控作用[41]。Siglec-H被證實是漿細(xì)胞樣DC上的特異性內(nèi)吞受體，其與大部分siglecs的差別是不含有ITIM，而是通過銜接蛋白DAP-12發(fā)揮作用，可攝取病毒等病原體并傳遞給胞內(nèi)TLR，最終誘導(dǎo)抗病毒免疫反應(yīng)[42]。NK細(xì)胞表面的抑制性受體siglec-7能特異性識別含有Neu5Acα2-8Neu5Ac糖鏈結(jié)構(gòu)的復(fù)合物，可增強(qiáng)其與靶細(xì)胞的結(jié)合從而抑制細(xì)胞毒活性，如神經(jīng)細(xì)胞表面就高表達(dá)該糖鏈結(jié)構(gòu)而不易被NK細(xì)胞所殺傷[29]。半乳糖凝集素通常在胞內(nèi)合成并儲存，一旦出現(xiàn)感染造成組織損傷時則由死亡細(xì)胞或活化的炎癥細(xì)胞釋放至胞外，作為PRR或免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)而在固有免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，被認(rèn)為是損傷相關(guān)分子模式(DAMP)，與PAMP共同觸發(fā)機(jī)體固有免疫防御系統(tǒng)。如galectin-3和9可識別利什曼原蟲表面的β-半乳糖苷而刺激機(jī)體的固有免疫反應(yīng)，從而將病原體清除[32]。

3.2糖類在適應(yīng)性免疫中的作用

固有免疫與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)相輔相成，共同執(zhí)行機(jī)體的對外防御功能。糖類不僅在固有免疫防御機(jī)制中發(fā)揮重要作用而影響后續(xù)的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，其還直接參與調(diào)控機(jī)體的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，通過各種糖復(fù)合物識別及糖鏈的糖基化改變而對各種Th細(xì)胞亞群反應(yīng)及B細(xì)胞功能等方面產(chǎn)生影響。不同類型免疫細(xì)胞表面的糖類組成各異，該種差異可導(dǎo)致免疫細(xì)胞亞群數(shù)量及功能發(fā)生變化，影響適應(yīng)性免疫反應(yīng)的類型與進(jìn)程。例如，Th2細(xì)胞表面的α2,6-連接的唾液酸選擇性上調(diào)，而在Th1和Th17細(xì)胞表面則未見上調(diào)，此差異決定了這些T細(xì)胞亞群對于galectin-1的敏感性不同[43]。因此，在小鼠實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)模型中，缺乏galectin-1基因的小鼠體內(nèi)Th1和Th17細(xì)胞特異性抗原選擇性擴(kuò)增，且DC的免疫原性增加，導(dǎo)致各種自身免疫癥狀加重[43-44]。此外，效應(yīng)CD4+和CD8+T細(xì)胞表面CD45中的GalNAc糖鏈，可被致耐受性APC表面的C型凝集素MGL識別，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或增殖，從而使免疫應(yīng)答保持在恰當(dāng)?shù)乃?，發(fā)揮維持自身穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)作用[45]。又如，DC能通過DC-SIGN識別并結(jié)合含有LewisB結(jié)構(gòu)的巖藻糖修飾的卵清蛋白(OVA)而加強(qiáng)對OVA的抗原攝取能力，增加OVA特異性CD8+和CD4+T細(xì)胞的交叉提呈[46]；另外兩種MR特異性配體，即硫基LewisA或GlcNAc與OVA相連時，亦明顯增加MR對OVA的靶向攝取能力，從而增加了向OT-Ⅰ(OVA特異性)T細(xì)胞的體外交叉提呈，促進(jìn)T細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫反應(yīng)[47]。Siglecs家族成員之一CD22，作為B細(xì)胞受體復(fù)合物的關(guān)鍵成分，其特異性結(jié)合以2-6連接的唾液酸-半乳糖為末端的糖蛋白，且自身亦發(fā)生糖基化改變，從而輔助抗原攝取過程及改變B細(xì)胞激活的閾值[48]。各種證據(jù)還表明N和O-糖鏈的糖基化可調(diào)節(jié)受體和配體之間的相互作用以影響各種信號的產(chǎn)生。如半乳糖凝集素通過結(jié)合或交聯(lián)受體中連接的特異性糖鏈而在多種細(xì)胞過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，包括調(diào)節(jié)細(xì)胞因子受體產(chǎn)生的信號，TCR介導(dǎo)的免疫突觸部位的激活，以及B細(xì)胞成熟過程中的BCR-整聯(lián)蛋白信號等過程[6,49]。此外，糖基化還可改變TCR激活的閾值。TCR中的糖鏈在N-乙酰氨基葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶Ⅴ的作用下形成分支上的乳糖胺長鏈，可結(jié)合半乳糖凝集素而引發(fā)后續(xù)效應(yīng)，包括T細(xì)胞凋亡、激活、分泌細(xì)胞因子等；而高濃度的N-乙酰氨基葡萄糖則可增加分支上的乳糖胺長鏈，抑制TCR激活，產(chǎn)生自身免疫應(yīng)答[50]。

4糖生物學(xué)免疫調(diào)控與疾病

4.1炎癥性及自身免疫疾病中的糖生物學(xué)調(diào)控

如上述，糖類在病原體識別過程的重要作用已被公認(rèn)，但關(guān)于糖及其復(fù)合物在控制免疫耐受、自身免疫反應(yīng)及慢性炎癥中的作用仍相對較新，處于不斷研究與發(fā)展中。已有研究表明，在正常組織向炎癥組織轉(zhuǎn)變時細(xì)胞表面糖鏈的組成發(fā)生程序性重構(gòu)[51]。由于白細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞表面的糖鏈中多數(shù)存在唾液酸化和巖藻糖化的抗原表位(如sLeX)，其能與選擇素特異性結(jié)合，因而這些細(xì)胞表面糖鏈組成發(fā)生改變可影響白細(xì)胞從固有位置遷出并移動至炎癥部位的過程，使得在白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞接觸過程中，抑制選擇素與糖鏈的結(jié)合成為抗炎治療的一個具有前景的新靶點[52]。糖及其復(fù)合物可通過調(diào)控固有免疫機(jī)制而影響炎癥性和自身免疫疾病的發(fā)展。如缺乏α-甘露糖苷酶-Ⅱ(αM-Ⅱ，該酶能降解復(fù)雜性N-糖鏈)的小鼠可發(fā)生自身免疫疾病，類似于人類的系統(tǒng)性紅斑狼瘡[53]。其機(jī)制并不依賴于適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，而與固有免疫系統(tǒng)成分的慢性激活有關(guān)，即在αM-Ⅱ缺陷時原先隱藏的N-糖鏈暴露，導(dǎo)致內(nèi)源性凝集素(包括MR)對其識別，并在無感染情況下異常激活固有免疫反應(yīng)，因而發(fā)生狼瘡樣自身免疫疾病[53]。炎癥性及自身免疫疾病的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體適應(yīng)性免疫反應(yīng)緊密相關(guān)，因而研究糖類對適應(yīng)性系統(tǒng)的調(diào)控與自身免疫反應(yīng)之間的相關(guān)性尤為重要。各種糖類通過與不同的GBP結(jié)合以增強(qiáng)或減弱DC、T細(xì)胞或B細(xì)胞區(qū)室中的致耐受性信號通路。其中，C型凝集素在調(diào)節(jié)炎癥和自身免疫疾病中具有重要作用。如研究發(fā)現(xiàn)，口服富含甘露糖的抗原能通過與黏膜固有層DC表達(dá)的C型凝集素SIGNR1結(jié)合，誘導(dǎo)口腔耐受并上調(diào)分泌IL-10的調(diào)節(jié)性T(Tr1)細(xì)胞數(shù)量，從而減輕全身過敏性反應(yīng)[54]。同樣，在大鼠EAE模型中應(yīng)用可溶性甘露糖化的髓磷脂肽后，可通過與未成熟DC表面甘露糖受體結(jié)合而導(dǎo)致T細(xì)胞活性受抑制，并減輕疾病癥狀[55]。Siglecs家族中，CD22可向B細(xì)胞傳遞抑制性信號，據(jù)報道siglec-G/CD22基因雙敲除的小鼠自發(fā)性產(chǎn)生B細(xì)胞依賴的自身免疫疾病，其特征為體內(nèi)存在抗DNA和抗核抗體[56]。在一些炎癥性自身免疫疾病中，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，效應(yīng)T細(xì)胞表面的糖鏈可發(fā)生改變，尤其那些是暴露末端GalNAc和Gal-β(1-4)-GlcNAc糖鏈結(jié)構(gòu)的細(xì)胞[57]，其與半乳糖凝集素相結(jié)合后能下調(diào)TCR信號，并改變CD45磷酸酶活性，從而實現(xiàn)對炎癥反應(yīng)的調(diào)控[11,28,45]。此外，免疫球蛋白的不同糖基化狀態(tài)也可調(diào)節(jié)其生物學(xué)功能，影響自身免疫疾病的發(fā)展和緩解。例如在IgA腎病患者中，IgA鉸鏈區(qū)連接的O糖鏈發(fā)生唾液酸化及半乳糖苷化水平降低而暴露出GalNAc，導(dǎo)致腎小球腎炎中抗體沉積增多[58]。又如IgG的Fc段中存在末端含α2,6唾液酸的糖鏈，該結(jié)構(gòu)可誘發(fā)DC-SIGN介導(dǎo)的Th2途徑，從而決定了靜脈注射用免疫球蛋白(IVIG)在多種自身免疫疾病中的抗炎功能[15]。

4.2腫瘤與糖生物學(xué)調(diào)控

腫瘤的發(fā)生發(fā)展與多種因素有關(guān)，除基因與蛋白質(zhì)表達(dá)組成的異常外，腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞的糖基化特征及凝集素組成可能是影響細(xì)胞形態(tài)功能與癌癥進(jìn)展的另一途徑。腫瘤抗原普遍表現(xiàn)出糖成分的改變，其糖基化主鏈變短或發(fā)生重復(fù)的序列上糖表位的多價暴露，這些糖類可存在于蛋白質(zhì)或脂質(zhì)上，且其多價性常增加與GBP的親和力[59]。多數(shù)GBP并不是僅限于識別病原體，其還能與暴露的甘露糖/巖藻糖或GalNAc糖結(jié)構(gòu)的自身蛋白相互作用[60]。某些腫瘤相關(guān)抗原(TAA)的糖基化狀態(tài)改變后可發(fā)生致癌轉(zhuǎn)變，如癌胚抗原(CEA)和黏蛋白(MUC)1。二者均表達(dá)在正常結(jié)腸黏膜與上皮細(xì)胞表面，其糖基化的改變包括Lewis抗原表達(dá)增加(尤其是LeX和LeY)常與腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)[61]。盡管尚未完全了解該種翻譯后水平的糖基化調(diào)節(jié)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞播散及疾病進(jìn)展的機(jī)制，但最近有研究發(fā)現(xiàn)DC能通過CLR(如DC-SIGN和MGL)識別CEA或MUC1上的異常糖基化結(jié)構(gòu)，而這些CLR并不識別正常結(jié)腸組織的CEA或MUC1[61]。

越來越多證據(jù)表明，腫瘤可能利用凝集素與糖類的相互作用而逃避免疫反應(yīng)[62]。其中半乳糖凝集素能在腫瘤生長和轉(zhuǎn)移部位創(chuàng)造免疫抑制性微環(huán)境，從而利于腫瘤發(fā)生發(fā)展[63]。腫瘤細(xì)胞分泌的galectin-1可通過對T細(xì)胞和DC進(jìn)行調(diào)控而促進(jìn)不同類型的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生對機(jī)體免疫系統(tǒng)的抑制效應(yīng)，如黑色素瘤[64]、霍奇金淋巴瘤[65]、肺癌[66]、胰腺癌[67]和神經(jīng)母細(xì)胞瘤[68]等，該種免疫抑制效應(yīng)的機(jī)制涉及改變Th2細(xì)胞因子組成以及激活分泌IL-27的DC和Tr1細(xì)胞介導(dǎo)的耐受性信號通路[44,66]。此外，galectin-9的過表達(dá)導(dǎo)致CD11b+Ly-6G+抑制性粒細(xì)胞增多并抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)[69]，而galectin-3則與T細(xì)胞的功能缺陷有關(guān)[70]。最近研究發(fā)現(xiàn)了腫瘤免疫逃逸的新型糖基化依賴機(jī)制。膀胱腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)核心-2β-1,6-N乙酰糖胺轉(zhuǎn)移酶(GCNT1)，能催化延長核心-2O-糖鏈，而galectin-3可結(jié)合腫瘤表面MHCⅠ類分子A鏈(MICA)中核心-2O-糖鏈的LacNAc殘基，從而降低MICA與活化的NK受體NKG2D的親和力，抑制NK細(xì)胞的活化與抗腫瘤作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃避NK細(xì)胞的殺傷而具有高度轉(zhuǎn)移性[71]。腫瘤細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)節(jié)苷脂GD3也能通過與siglec-7結(jié)合而改變NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性[72]。因此，對相關(guān)凝集素及其與糖類的相互作用進(jìn)行抑制，可能成為抗腫瘤治療的一個新方向。然而，亦有研究已發(fā)現(xiàn)某些CLR與特異性的抗原結(jié)合后能誘導(dǎo)強(qiáng)烈的抗腫瘤反應(yīng)。例如，CLEC9A是主要表達(dá)在人類和小鼠DC上的CLR，其功能是促進(jìn)對死亡細(xì)胞的吞噬以MHCⅠ類依賴性方式交叉提呈而誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞反應(yīng)，在小鼠模型中以癌細(xì)胞上的CLEC9A為靶點進(jìn)行特異性抗原結(jié)合，能增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性抗腫瘤反應(yīng)[73-74]。用甘露糖修飾黑色素瘤抗原gp100，可增強(qiáng)gp100特異性CD4+和CD8+T細(xì)胞反應(yīng)，其機(jī)制為DC表面的DC-SIGN與甘露糖結(jié)合而導(dǎo)致抗原提呈增強(qiáng)，促進(jìn)機(jī)體免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞殺傷[35]。在利用天然配體與CLR結(jié)合為靶點的研究中，不僅能用糖類修飾抗原以改善CD4+和CD8+T細(xì)胞反應(yīng)的啟動，糖基化的納米分子也被設(shè)計研發(fā)，其以DC為靶點而改善抗原特異性免疫反應(yīng)；另外，由于APC中的CLR具有促進(jìn)抗原加工提呈的高效性，其目前還用于增強(qiáng)某些疫苗向DC的傳遞，以及改善CD4+和CD8+T細(xì)胞反應(yīng)的啟動[47]。

5總結(jié)與展望

隨著糖生物學(xué)領(lǐng)域研究的不斷進(jìn)展，越來越多的研究者已意識到糖類的重要性。糖類在免疫學(xué)系統(tǒng)中具有多方面及出人意料的作用，與蛋白質(zhì)和脂質(zhì)一樣對于免疫信號通路不可或缺，其通過免疫調(diào)控而影響機(jī)體對病原體侵襲的防御、自身炎癥反應(yīng)與免疫應(yīng)答、腫瘤發(fā)生發(fā)展等過程。尤其是不同的凝集素家族可通過識別糖類配體而發(fā)揮效應(yīng)，并具有多功能屬性和多樣性，其越來越多地被作為免疫疾病和腫瘤治療中新型藥物研發(fā)的分子靶點。聚焦于糖生物學(xué)領(lǐng)域能為免疫學(xué)、分子生物學(xué)和腫瘤學(xué)等各種學(xué)科的深入研究開辟新途徑。隨著糖生物學(xué)領(lǐng)域取得越來越多的進(jìn)展及各種糖生物學(xué)技術(shù)的革新，全世界多個地區(qū)均成立了研究糖組學(xué)的中心與機(jī)構(gòu)，旨在資助例如多糖成像、測序、合成等科研項目，及建立哺乳動物、植物和微生物多糖的集中數(shù)據(jù)庫[75]。相信在這些努力下，研究者們在不久的將來即能為人類完全揭開糖的秘密。

作者：張彥潔章麗雅吳菁王俊青任建敏王歆瓊許春娣周同單位：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院