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1資料與方法

1.1一般資料

選擇2006年8月至2012年2月四川大學(xué)華西第二醫(yī)院42例MOGCT患者，所有病例均經(jīng)病理學(xué)診斷證實(shí)。按照腫瘤病理分型包括混合性生殖細(xì)胞腫瘤16例(38.1%)、未成熟畸胎瘤12例(28.6%)、無(wú)性細(xì)胞瘤6例(14.3%)、卵黃囊瘤4例(9.5%)、絨毛膜癌1例(2.4%)、胚胎癌1例(2.4%)、多胚胎癌1例、左側(cè)卵巢成熟性畸胎瘤鱗狀上皮癌變1例。臨床資料包括患者年齡、主要癥狀、體征、病理診斷、分期、手術(shù)方式、化療方案及隨訪情況等。該研究得到四川大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2手術(shù)方式

所有患者均行手術(shù)治療，有生育要求的行保留生育功能手術(shù)，僅行患側(cè)附件切除術(shù)或患側(cè)腫瘤切除術(shù);無(wú)生育要求的根據(jù)腫瘤分期、組織學(xué)類型及轉(zhuǎn)移瘤大小范圍等行卵巢癌根治術(shù)或腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，全面探查盆腹腔，行全子宮加雙側(cè)附件切除術(shù)、大網(wǎng)膜闌尾切除術(shù)及盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)則盡最大努力使殘存瘤灶直徑＜2cm。

1.3靜脈化療方案

BEP方案:博來(lái)霉素15～30mg/d，5天方案中第1天(d1)及第3天(d3)靜脈輸注;依托泊苷100mg/m2•d，第1天至第5天(d1～d5)靜脈輸注;順鉑20mg/m2•d，d1～d5，28天為1個(gè)周期，共1～8個(gè)周期。不能耐受BEP方案的采用BVP方案:博來(lái)霉素15～30mg/d，d1～d3;長(zhǎng)春新堿1.5mg/m2•d，d1;順鉑20mg/m2•d，d1～d5。含有滋養(yǎng)細(xì)胞成分的給予EMA-CO方案:依托泊苷100mg/m2•d，d1～d2;放線菌素D400μg/m2•d，d1～d2;甲氨蝶呤100mg/m2+200mg/m2，d1;長(zhǎng)春新堿1mg/m2•d，d8;環(huán)磷酰胺600mg/m2•d，d8。

1.4隨訪

所有患者均在術(shù)后開(kāi)始隨訪，生存期為患者開(kāi)始治療至死亡或最后隨訪的時(shí)間。失訪患者生存期計(jì)算至末次隨訪日。隨訪資料包括患者的一般情況、診療過(guò)程、生存狀態(tài)、化療毒副反應(yīng)及生殖內(nèi)分泌情況等。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，組間比較采用Fisher''''sExactTest檢驗(yàn)，全組生存率采用Kaplan-Meier法計(jì)算。

2結(jié)果

2.1臨床特征

2.1.1臨床表現(xiàn)

患者發(fā)病年齡6～52歲，中位發(fā)病年齡13.4歲，25歲以下患者占57.1%(24/42)，26～35歲占33.3%(14/42)，超過(guò)35歲患者約9.5%(4/42)。臨床表現(xiàn)為腹痛(16例，38.1%)、下腹脹痛(23例，54.8%)及腹部包塊(23例，54.8%)。以腹痛就診的16例患者中2例出現(xiàn)卵巢囊腫蒂扭轉(zhuǎn);以腹脹就診的23例患者，B超檢查均發(fā)現(xiàn)有盆腔包塊，其中有5例初診時(shí)發(fā)現(xiàn)有腹水;此外有1例以發(fā)熱就診，2例體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)卵巢囊腫就診。42例患者均予手術(shù)治療，術(shù)中發(fā)現(xiàn)包塊最大約30cm×20cm×20cm，平均腫瘤直徑為11.5cm。

2.1.2手術(shù)方式

初次手術(shù)，42例患者中有30例保留生育功能。

2.1.3FIGO分期

按FIGO手術(shù)病理分期(2000年)，Ⅰ期18例(其中ⅠA期12例、ⅠB期2例、ⅠC期4例)，Ⅱ期6例(其中ⅡB期2例，ⅡC期4例)，Ⅲ期11例(其中ⅢB期1例，ⅢC期10例)，Ⅳ期2例。Ⅰ期+Ⅱ期占57.1%(24/42)。此外，尚有5例為外院行單純囊腫剝除術(shù)，術(shù)后病理檢查發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤于我院化療，未行再次分期手術(shù)。

2.1.4化療情況

42例患者中有6例(包括1例無(wú)性細(xì)胞瘤ⅠA期、3例未成熟畸胎瘤ⅠA期、1例卵黃囊瘤ⅠA期及1例混合性生殖細(xì)胞腫瘤)術(shù)后未補(bǔ)充化療。31例患者接受BEP方案，3例因不能耐受BEP方案予BVP方案化療，1例絨毛膜癌及1例混合性生殖細(xì)胞腫瘤(左側(cè)卵巢卵黃囊瘤伴灶性滋養(yǎng)細(xì)胞分化)給予EMA-CO方案化療。

2.2預(yù)后

截止2014年3月，隨訪時(shí)間25～91個(gè)月，中位隨訪時(shí)間43個(gè)月，2例失訪。

2.2.12年生存率

隨訪2年，2例失訪，1例死亡，無(wú)瘤生存24例，2年復(fù)發(fā)及帶瘤生存15例。2年生存率97.5%(39/40)，死亡者為1例Ⅳ期混合性生殖細(xì)胞腫瘤患者?；旌闲陨臣?xì)胞腫瘤患者的2年生存率(93.8%)與其他類型腫瘤患者2年生存率(100.0%)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表3。2年復(fù)發(fā)率37.5%(15/40)，而在15例復(fù)發(fā)及帶瘤生存患者中，混合性生殖細(xì)胞腫瘤占66.7%(10/15)，未成熟畸胎瘤、絨毛膜癌、卵黃囊瘤及胚胎癌各有1例，各占6.7%。

2.2.25年生存率

42例患者除2例失訪外，40例中隨訪滿5年者17例，死亡2例。5年總生存率88.2%(15/17)。Ⅰ～Ⅱ期患者5年生存率(100.0%)高于Ⅲ～Ⅳ期(66.7%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。ⅢA期以上患者6例，2例Ⅳ期和ⅢC期惡性混合性生殖細(xì)胞腫瘤患者分別于術(shù)后18個(gè)月和26個(gè)月死于腫瘤進(jìn)展或全身轉(zhuǎn)移。混合性生殖細(xì)胞腫瘤患者5年生存率(60.0%)低于其他類型腫瘤患者(100.0%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。2例死亡的患者均為惡性混合性生殖細(xì)胞腫瘤，其腫瘤成分中均合并有卵黃囊瘤成分。

2.2.3生育功能影響

保留生育功能的30例患者中，1例失訪，隨訪至今1例復(fù)發(fā)的混合性生殖細(xì)胞腫瘤患者死亡，其余患者均存活。12例復(fù)發(fā)患者二次手術(shù)有7例再次保留子宮及一側(cè)附件，4例卵巢混合性生殖細(xì)胞腫瘤及1例胚胎癌患者二次手術(shù)予全子宮加雙側(cè)附件切除術(shù)。對(duì)保留生育功能的患者進(jìn)行隨訪觀察，23例患者中有5例為幼女，尚無(wú)月經(jīng)來(lái)潮，18例青春期后患者化療期間予曲普瑞林保護(hù)卵巢功能，化療結(jié)束后3～6月復(fù)潮，月經(jīng)周期規(guī)律，經(jīng)量正常，復(fù)查性激素水平無(wú)明顯異常。

3討論

3.1臨床特征及預(yù)后相關(guān)因素

MOGCT好發(fā)于年輕女性甚至幼女，主要包括卵黃囊瘤、未成熟畸胎瘤、無(wú)性細(xì)胞瘤、胚胎癌、原發(fā)性絨毛膜癌以及混合性生殖細(xì)胞瘤。在本研究中，患者年齡最小6歲，中位發(fā)病年齡13.4歲，35歲以上患者僅占9.5%。雖然MOGCT卵巢卵黃囊瘤可產(chǎn)生甲胎蛋白(AFP)，含有絨毛膜癌成分的腫瘤能產(chǎn)生人絨毛膜促性腺激素(HCG)，并以此作為腫瘤標(biāo)志物作為病情監(jiān)測(cè)的依據(jù)。在發(fā)病早期，因發(fā)病年齡小等因素，往往被忽視，待到有癥狀就診時(shí)腫瘤多較大。在本組資料中最大腫瘤約30cm×20cm×20cm，平均腫物直徑為11.5cm。故而我們認(rèn)為應(yīng)加強(qiáng)對(duì)青春期甚至青春前期女性生殖系統(tǒng)疾患的關(guān)注，力爭(zhēng)早診斷、早治療。既往研究表明，MOGCT中除無(wú)性細(xì)胞瘤預(yù)后較好外，其他各類非無(wú)性細(xì)胞瘤惡性程度較高，其腫瘤成分中混合有卵黃囊成分可作為一個(gè)獨(dú)立的不良預(yù)后因素。混合性細(xì)胞腫瘤中卵黃囊瘤成分所占比例相對(duì)較高。Kojimahara等報(bào)道，33例卵黃囊瘤中，單純型18例，混合型13例，25例予BEP方案化療，5年生存率87%。在本組資料中，雖然混合性生殖細(xì)胞腫瘤5年生存率(60.0%)與其他類型腫瘤(100.0%)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但我們發(fā)現(xiàn)2例死亡患者均為混合性生殖細(xì)胞腫瘤，其腫瘤成分中都合并有卵黃囊瘤成分，且2年復(fù)發(fā)患者中混合性生殖細(xì)胞腫瘤占66.7%。因此，我們認(rèn)為混合性生殖細(xì)胞腫瘤預(yù)后相對(duì)較差。然而，目前混合性生殖細(xì)胞腫瘤的化療，除了合并有特殊成分如絨毛膜癌，其化療方案較為明確地選用EMA-CO(依托泊苷+放線菌素D+甲氨蝶呤+長(zhǎng)春新堿+環(huán)磷酰胺)等針對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的化療藥物取得較好治療效果外，其他仍然以BEP(博來(lái)霉素或平陽(yáng)霉素+依托泊苷+順鉑)或BVP(博來(lái)霉素或平陽(yáng)霉素+順鉑+長(zhǎng)春新堿)為主，但其治療效果遠(yuǎn)不如單純生殖細(xì)胞腫瘤，故而對(duì)混合性MOGCT應(yīng)給予個(gè)體化治療，針對(duì)其腫瘤成分不同選擇不同的化療方案。Al-Jumaily等報(bào)道，1例12歲的混合有高度惡性肉瘤成分的生殖細(xì)胞腫瘤，其腫瘤成分合并有20%卵黃囊瘤、30%成熟畸胎瘤、40%胚胎性癌、5%絨毛膜癌及5%的肉瘤成分，在給予經(jīng)腹盆腔包塊切除+右側(cè)附件切除+大網(wǎng)膜切除+淋巴結(jié)取樣術(shù)后，隨病情調(diào)整化療方案，總共給予了6療程的BEP方案和4療程VAC(長(zhǎng)春新堿、放線菌素D和環(huán)磷酰胺)方案化療，患者獲得了32個(gè)月的無(wú)瘤生存期。據(jù)報(bào)道，腫瘤病理分期、腫瘤大小及徹底的減瘤術(shù)也與MOGCT的預(yù)后密切相關(guān)，MOGCT的早期患者預(yù)后明顯好于進(jìn)展期，而殘存瘤灶直徑≤2cm者預(yù)后好于減瘤未徹底的患者。在本研究中，不同病理分期、腫瘤大小的5年生存率比較，差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，這是否與研究中病例數(shù)較少等因素有關(guān)，還需要進(jìn)一步探討。

3.2手術(shù)治療

MOGCT患者絕大多數(shù)未婚、未育。至20世紀(jì)70年代起，保留生育功能的手術(shù)已使大多數(shù)渴望生育的婦女經(jīng)治療后獲得了妊娠。在本組資料中，42例患者中有30例保留生育功能，除1例復(fù)發(fā)的混合性生殖細(xì)胞腫瘤患者死亡以外，其余患者均存活。保留生育功能手術(shù)與子宮切除患者5年生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。在既往報(bào)道中，我們?cè)鴮?duì)生殖細(xì)胞腫瘤患者保守治療后進(jìn)行了追蹤隨訪，有生育計(jì)劃的20例患者中，13例患者有15次妊娠，9次足月分娩。本研究中，30例患者大多年幼，至隨訪結(jié)束尚未了解到有正常妊娠分娩的病例，目前所有保留生育功能手術(shù)患者均在繼續(xù)隨訪中。在Zanetta等的研究中，回顧性分析了169例MOGCT，盡管其中有58例患者病變范圍超過(guò)卵巢，仍共有138例實(shí)行了保守手術(shù)，81例術(shù)后進(jìn)行了輔助化療，總存活率達(dá)到94%，保守手術(shù)與子宮加雙側(cè)附件切除術(shù)患者存活率無(wú)顯著差異。故而，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，保留生育功能對(duì)MOGCT預(yù)后影響不明顯。MOGCT的子宮和卵巢復(fù)發(fā)相對(duì)少見(jiàn)，即使腫瘤復(fù)發(fā)也多不累及子宮及對(duì)側(cè)卵巢，切除對(duì)側(cè)卵巢及子宮并不改善預(yù)后。年輕患者有生育需求，不論腫瘤期別，只要有正常卵巢組織存在，均可行保守手術(shù)治療。

3.3化療及卵巢功能保護(hù)

MOGCT對(duì)化療藥物高度敏感，目前化療方案首選以博來(lái)霉素為基礎(chǔ)的BEP方案或BVP方案，另外還有VAC及VAC/EI(VP-16，異環(huán)磷酰胺)等針對(duì)特殊類型的二線方案。BEP及BVP方案作為MOGCT目前最為有效的一線化療方案，化療毒副反應(yīng)相對(duì)較小。在本研究中42例患者中，30例接受BEP方案化療，3例因不能耐受BEP方案，予BVP方案化療，1例絨毛膜癌及1例混合性生殖細(xì)胞腫瘤(左卵巢卵黃囊瘤伴灶性滋養(yǎng)細(xì)胞分化)給予EMA-CO方案化療。本組資料42例患者2年及5年總生存率分別為97.5%及88.3%，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。但是因博來(lái)霉素、多柔比星類和長(zhǎng)春新堿等有終生劑量，且化療藥物的毒副反應(yīng)如順鉑的腎毒性，博來(lái)霉素和平陽(yáng)霉素的肺纖維化，多柔比星和表柔比星的心臟毒性等問(wèn)題，對(duì)于年幼不能耐受化療的患者及晚期復(fù)發(fā)已達(dá)終生劑量的MOGCT患者，更理想的化療方案尚待進(jìn)一步探討完善?；熕幬飳?duì)性腺及生殖功能的副反應(yīng)常表現(xiàn)為卵巢功能早衰、閉經(jīng)。部分患者化療結(jié)束后2～3個(gè)月恢復(fù)正常月經(jīng)及生殖功能，但也可造成不可逆的永久性損傷。對(duì)行保留生育功能手術(shù)的年輕患者，化療期間應(yīng)考慮保護(hù)患者的卵巢功能，目前最常用的方法是應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRHa)。Gn-RHa可耗盡垂體促性腺細(xì)胞上的GnRH受體，抑制垂體促性腺激素的分泌，或直接阻斷卵巢雌、孕激素的合成，使卵巢在化療期間處于靜息狀態(tài)，從而起到保護(hù)卵巢的作用。有正常月經(jīng)來(lái)潮的患者在化療期間予曲普瑞林保護(hù)卵巢功能，化療后均恢復(fù)正常月經(jīng)。本研究中，18例保留生育功能的青春期后患者化療期間予曲普瑞林保護(hù)卵巢功能，化療結(jié)束后3～6個(gè)月復(fù)潮，月經(jīng)周期規(guī)律，經(jīng)量正常，復(fù)查性激素水平無(wú)明顯異常。

4.總結(jié)

綜上所述，保留生育功能術(shù)后輔以規(guī)范化的BEP或BVP方案化療，雖然其5年總體生存率較高，但是對(duì)于混合成分復(fù)雜特別是混合有高度惡性成分的MOGCT，其預(yù)后相對(duì)較差，應(yīng)予個(gè)體化治療。MOGCT的病理分期、腫瘤體積及腫瘤類型與生存率的關(guān)系還需要擴(kuò)大樣本量行進(jìn)一步研究。保留生育功能術(shù)后，在化療期間應(yīng)充分考慮患者卵巢功能的保護(hù)。

作者：王卡娜劉輝侯敏敏鄧?guó)P郄明蓉單位：四川大學(xué)華西第二醫(yī)院