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本文作者：程衛(wèi)魏俊吉王任直任祖淵作者單位：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科

臨床表現(xiàn)

真菌感染的臨床表現(xiàn)可分為兩大類，一是由腦膜炎、腦膜腦炎等引起的彌漫中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，最常見的臨床表現(xiàn)是發(fā)熱和顱高壓癥狀;二是由真菌感染后占位性病變所致的局灶性神經(jīng)缺損癥狀［4］。霉菌性感染很少引起單純的腦膜炎表現(xiàn)，大都伴有肉芽腫或膿腫，常見于30～50歲之間，其癥狀的持續(xù)時(shí)間依照病情的進(jìn)展程度和診斷的及時(shí)與否各異，從數(shù)天到數(shù)月、數(shù)年不等。臨床癥狀大致分為3類:1)顱神經(jīng)和顱底骨壁受累的表現(xiàn)，患者多伴有鼻竇炎、乳突炎、眶周炎等原發(fā)病的癥狀;2)局灶性神經(jīng)缺損癥狀，臨床表現(xiàn)與占位病變的部位有關(guān);3)中風(fēng)樣癥狀，主要表現(xiàn)為突發(fā)的輕偏癱，此種癥狀少見［7］。除此之外，患者尚有顱內(nèi)壓增高、癲癇和感覺異常等癥狀。發(fā)熱在本病患者中很少見或僅僅表現(xiàn)為低熱，有統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)發(fā)熱在曲霉菌感染的患者中僅占10%～31%左右［2］。顱內(nèi)真菌感染臨床表現(xiàn)無特征性，常規(guī)抗感染、抗結(jié)核治療效果不佳時(shí)要考慮到此病的可能。

診斷與鑒別診斷

中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染診斷較為困難，需將病史、流行病學(xué)、基礎(chǔ)疾病、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)和各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等綜合分析，腦組織或腦脊液標(biāo)本中找到真菌仍然是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但只有1/3～1/2的患者腦脊液培養(yǎng)陽性。

目前臨床常用的診斷方法有如下幾種:

1)腦脊液常規(guī)及生化檢查:患者顱內(nèi)壓多升高，細(xì)胞數(shù)和蛋白含量增高，葡萄糖和氯化物正常或稍低。但不具有特異性，有時(shí)曲霉菌感染患者的腦脊液檢查可以為正常。

2)腦脊液病原學(xué)檢查:包括涂片鏡檢和腦脊液培養(yǎng)，在菌量較大或感染急性期腦脊液涂片可在鏡下發(fā)現(xiàn)特征性的菌絲或分生孢子，但陽性率非常低。腦脊液培養(yǎng)陽性率亦較低。

3)免疫學(xué)檢查:免疫方法直接檢測(cè)腦脊液中真菌細(xì)胞壁和胞漿抗原是診斷侵襲性真菌深部感染的最直接方法［8］。

①曲霉半乳甘露聚糖檢測(cè)(GM試驗(yàn)):半乳甘露聚糖是曲霉菌絲壁上特異的熱穩(wěn)定多糖抗原，此法可特異性反映曲霉感染，但假陽性率較高。

②(1，3)-β-D-葡聚糖檢測(cè)(G試驗(yàn)):除隱球菌、接合菌外，所有真菌的細(xì)胞壁上都含有(1，3)-β-D-葡聚糖，此法可確定真菌感染。將GM試驗(yàn)和G試驗(yàn)同時(shí)檢測(cè)，可提高對(duì)曲霉菌檢測(cè)的靈敏度和特異性。

③抗體檢測(cè):腦脊液中抗體的數(shù)量遠(yuǎn)大于抗原本身，且不受經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的影響，所以其檢測(cè)受到關(guān)注。但抗體的檢測(cè)不易分辨活躍期感染和陳舊性感染。目前研發(fā)的一些新方法能夠甄別是否為活躍期真菌感染，因此抗體檢測(cè)有望成為一種新的診斷方法。

4)分子生物學(xué)檢查:此法主要是針對(duì)真菌分子基因組DNA或RN段進(jìn)行相關(guān)分析，但目前尚未廣泛應(yīng)用于臨床，也是一項(xiàng)很有前途的診斷方法。

5)影像學(xué)檢查:對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染尤其是霉菌性感染最有意義的影像學(xué)檢查是CT和MRI［3，9］。急性起病的霉菌膿腫特征性影像學(xué)為T1低信號(hào)、T2高信號(hào)的占位表現(xiàn)，有報(bào)道部分曲霉菌感染病例T2加權(quán)像可見在膿腫壁與中央壞死區(qū)之間呈環(huán)狀不規(guī)則低信號(hào)，病理上是曲霉菌生長(zhǎng)所必需的鐵質(zhì)形成的影像，低信號(hào)說明曲霉菌的繁殖處于活躍階段，此獨(dú)特的低信號(hào)對(duì)診斷顱內(nèi)曲霉菌感染具有幫助［9，12］。增強(qiáng)時(shí)真菌感染膿腫病灶呈不規(guī)則、不連續(xù)厚壁環(huán)狀強(qiáng)化，亦有學(xué)者將此“開環(huán)征”作為其特征表現(xiàn)［10］。有學(xué)者認(rèn)為出現(xiàn)顱內(nèi)特征性的影像后，即可開始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌藥物的治療［11］。

6)血液的相關(guān)檢測(cè):血清中抗原、抗體檢測(cè)和血液真菌涂片、培養(yǎng)等檢查對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染的診斷意義同腦脊液，培養(yǎng)陽性還可為顱內(nèi)真菌感染途徑提供依據(jù)，但此結(jié)果陽性率亦較低。

治療原則

中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染治療的原則是有效控制致病危險(xiǎn)因素、有效使用抗真菌藥物和對(duì)真菌膿腫、肉芽腫等進(jìn)行積極手術(shù)干預(yù)。

1)有效控制危險(xiǎn)因素:積極提高患者免疫力;針對(duì)重癥患者要及時(shí)拔除引流管、深靜脈插管等潛在性感染源，對(duì)眼眶和鼻竇旁的感染灶進(jìn)行外科治療，并用抗真菌藥物充分沖洗竇腔。

2)有效使用抗真菌藥物:目前常用的抗真菌藥物有5類，其中大部分是針對(duì)真菌的胞壁、胞膜成分起作用的:像多烯類、唑類、丙稀胺類和棘球白素等，以5-氟胞嘧啶為代表的嘧啶類抗真菌藥，主要是通過阻斷DNA合成，抑制其代謝而起到抗真菌作用。腦曲霉病首選伏立康唑，次選大劑量?jī)尚悦顾谺脂質(zhì)制劑，如果需要，聯(lián)合手術(shù)治療［15］。有人則認(rèn)為由于曲霉菌的侵襲血管性不利于藥物到達(dá)感染部位，因此推薦手術(shù)清除病灶加兩性霉素B大劑量(每日最大劑量可到2mg/kg)治療，亦可手術(shù)清除聯(lián)合伏立康唑、泊沙康唑或卡泊汾凈治療［13］。

3)積極手術(shù)干預(yù):手術(shù)治療的目的是診斷顱內(nèi)曲霉菌病，但同時(shí)可起到治療的作用。常用的外科干預(yù)有以下幾種:

①立體定向技術(shù):主要被用作一種診斷手段，對(duì)于位置較深、功能區(qū)或者多發(fā)的病變，通過針吸、活檢可獲得病變組織進(jìn)行鏡檢、培養(yǎng)，從而明確感染的具體病原菌。還可以通過此技術(shù)向病變部位注入適當(dāng)?shù)乃幬飦碇委燂B內(nèi)真菌感染。

②開顱手術(shù):當(dāng)懷疑顱內(nèi)病變?yōu)檎婢园鼔K，并且其位置易達(dá)、可根治性切除時(shí)，可行開顱病灶切除手術(shù)。然而當(dāng)病變位于功能區(qū)時(shí)，根治性切除會(huì)造成明顯的神經(jīng)功能缺損［2］。

③其他外科干預(yù)措施:腦積水患者需要放置腦室-腹腔分流管，真菌性動(dòng)脈瘤患者需要在抗真菌的同時(shí)，積極的行手術(shù)夾閉或介入栓塞等，這類患者預(yù)后多不良。

預(yù)后

中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染具有病情最嚴(yán)重、診斷最困難以及治療最棘手3大特點(diǎn)，死亡率高，預(yù)后不佳。患者預(yù)后不僅與診斷及時(shí)與否、治療是否有效有關(guān)，與免疫狀態(tài)更是息息相關(guān)，因此早期診斷、積極干預(yù)治療，改善患者免疫狀態(tài)可明顯改善患者預(yù)后［14］。

展望

由于顱內(nèi)真菌感染相對(duì)少見，其診斷方法相比其他病原菌發(fā)展緩慢，而新的診斷方法缺乏統(tǒng)一的判斷標(biāo)準(zhǔn)，因此更先進(jìn)的診斷方法有待進(jìn)一步探索。真菌感染的治療方面，新藥物的研發(fā)將會(huì)使臨床治療更加有效，而手術(shù)治療與否及手術(shù)方式、手術(shù)范圍的選擇目前學(xué)界尚未達(dá)成一致?？偠灾?，中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染診斷困難，治療棘手，預(yù)后不良。新的診斷、治療方法值得進(jìn)一步研究，從而改善患者預(yù)后，提高生活質(zhì)量。