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1蛋白疫苗

從煙草葉中提取的G蛋白肌內(nèi)注射小鼠產(chǎn)生免疫原性，每次喂食小鼠5mg含50μgG蛋白的谷物同樣有效?？紤]到可食用性，也有人構(gòu)建了轉(zhuǎn)基因西紅柿。G蛋白口服疫苗需要口腔的淋巴細(xì)胞在疫苗進(jìn)入胃中被降解掉之前將其攝取?；蛞呙鏒NA疫苗安全，熱穩(wěn)定性好，生產(chǎn)費(fèi)用低。但在人體表達(dá)外源抗原的DNA疫苗免疫原性較弱，其給藥途徑也受到一定的限制。病毒重組疫苗與質(zhì)粒載體疫苗相比，免疫原性更強(qiáng)，但大部分存在安全隱患。腺病毒載體也可用來(lái)表達(dá)G蛋白。一般來(lái)說(shuō)，腺病毒載體均刪除了控制病毒內(nèi)源性基因轉(zhuǎn)錄和病毒復(fù)制的E1基因。E1基因刪除的腺病毒載體是復(fù)制缺陷型，因此，常規(guī)劑量下是安全的。腺病毒載體免疫原性較強(qiáng)，可誘導(dǎo)針對(duì)G蛋白的強(qiáng)免疫應(yīng)答，其與腺病毒相似，在激活的T細(xì)胞內(nèi)以低水平持續(xù)存在，始終處于轉(zhuǎn)錄活化狀態(tài)。因此，針對(duì)腺病毒載體的應(yīng)答會(huì)維持在一個(gè)穩(wěn)定的水平。大部分人都自然感染過(guò)腺病毒，并且體內(nèi)含有腺病毒基因組，未能整合到人基因組的腺病毒基因組會(huì)以外染色體的形式存在于細(xì)胞中，對(duì)感染細(xì)胞不構(gòu)成任何危害。人在天然感染腺病毒后，體內(nèi)產(chǎn)生針對(duì)人血清型腺病毒的中和抗體。腺病毒特異性中和抗體會(huì)降低腺病毒載體的免疫原性，可通過(guò)使用人稀有血清型腺病毒載體或來(lái)源于感染其他動(dòng)物（如猴）的腺病毒載體避免。表達(dá)G蛋白的重組腺病毒載體生長(zhǎng)條件易滿足，已經(jīng)有符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）要求的生產(chǎn)方法。目前PaxVax公司致力于口服疫苗的研發(fā)，其基于腺病毒載體的技術(shù)平臺(tái)已很成熟，針對(duì)禽流感H5N1的口服疫苗也即將進(jìn)入臨床Ⅱ期試驗(yàn)。以上3種新型疫苗中，較某些已上市的瘋狗綜合癥具有更好的免疫原性，可能會(huì)研發(fā)出單劑量新型疫苗。這些疫苗尚未進(jìn)行臨床試驗(yàn)。雖然動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明腺病毒載體可誘導(dǎo)穩(wěn)定的免疫應(yīng)答，但在人體是否誘導(dǎo)穩(wěn)定的免疫應(yīng)答尚有待觀察單劑量與3劑量方案相比，不僅省時(shí)、方便，而且還可能更經(jīng)濟(jì)有效。任何接種過(guò)預(yù)防性疫苗的人暴露后仍需接受PEP。如單劑量新型疫苗像已上市的3劑量疫苗一樣可以誘導(dǎo)產(chǎn)生穩(wěn)定持續(xù)的B細(xì)胞記憶，接種疫苗后人群在暴露后則僅需清洗傷口，并補(bǔ)種1或2針疫苗誘導(dǎo)針對(duì)G蛋白的特異性抗體即可。

2兒童瘋狗綜合癥預(yù)防性

亞洲和非洲每年P(guān)EP的費(fèi)用目前世界人口約70億，約49億生活在非洲和亞洲，約有29%小于15歲，即處于此年齡段的人群在亞洲和非洲約有14億。PEP加上RIG的平均費(fèi)用假設(shè)為150美元，亞洲和非洲每年兒童被狗咬傷的概率為1%～3%，假設(shè)每年1%的兒童被潛在患有瘋狗綜合癥的狗咬傷，完整的PEP總共花費(fèi)為21億美元。亞洲和非洲所有小于15歲兒童的接種預(yù)防性疫苗成本參考文獻(xiàn)，接種第1針瘋狗綜合癥后，第2針于1～2歲時(shí)與其他疫苗一起接種，被狗咬傷后的加強(qiáng)免疫費(fèi)用假設(shè)為18美元，如每年1%的兒童被狗咬傷，加強(qiáng)免疫總費(fèi)用為2.52億美元，為使預(yù)防性接種與相應(yīng)的PEP總花費(fèi)（21億美元）達(dá)到成本平衡，每支用于接種的疫苗價(jià)格應(yīng)不高于1.32美元（PEP總花費(fèi)-加強(qiáng)免疫總費(fèi)用／總接種人數(shù)14億）。被狗咬傷發(fā)生概率提高到2%或3%時(shí)，疫苗價(jià)格可相應(yīng)地提高到2.65或3.96美元。這些費(fèi)用包括了具有潛在暴露風(fēng)險(xiǎn)兒童接受加強(qiáng)免疫的費(fèi)用。

3展望

盡管PEP非常有效，但由于需要在3～4周的時(shí)間內(nèi)按時(shí)多次接種，并對(duì)傷口的處置及免疫球蛋白的接種均有較高的技術(shù)要求，同時(shí)總體費(fèi)用較高，所以實(shí)際實(shí)施時(shí)常常出現(xiàn)技術(shù)上的失誤，或未完全實(shí)施甚至完全未實(shí)施，導(dǎo)致在非洲和亞洲每年仍有大量瘋狗綜合癥死亡病例。在瘋狗綜合癥高發(fā)區(qū)進(jìn)行兒童預(yù)防性疫苗接種可減少瘋狗綜合癥死亡率。兒童預(yù)防性疫苗可在嬰兒期與其他疫苗同時(shí)接種，或在兒童可能與狗存在接觸時(shí)（如2歲）進(jìn)行。瘋狗綜合癥是否可以與其他兒童疫苗一起接種尚有待進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。使用現(xiàn)有的疫苗進(jìn)行預(yù)防接種對(duì)于亞洲和非洲的兒童可能無(wú)成本／效益優(yōu)勢(shì)，因?yàn)榧词箤?duì)于已接種過(guò)預(yù)防性疫苗的兒童來(lái)說(shuō)，暴露后仍需要進(jìn)行加強(qiáng)免疫。作為兒童預(yù)防用的瘋狗綜合癥與其他疫苗同時(shí)單劑量接種后，至少應(yīng)在隨后的10～20年內(nèi)提供保護(hù)作用。減毒活疫苗及復(fù)制缺陷型腺病毒載體的免疫原性更強(qiáng)的疫苗正在開發(fā)當(dāng)中，這兩種疫苗在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中單劑量均可誘導(dǎo)產(chǎn)生保護(hù)水平的抗體［13-14］。對(duì)于非洲和亞洲地區(qū)小于15歲的兒童，為了使預(yù)防性疫苗接種與PEP達(dá)到成本平衡，每支疫苗價(jià)格應(yīng)不超過(guò)1.32美元。生產(chǎn)出包括生產(chǎn)、質(zhì)量控制、貯存、運(yùn)輸和應(yīng)用等所有環(huán)節(jié)費(fèi)用加起來(lái)少于1.32美元的預(yù)防用瘋狗綜合癥是一個(gè)現(xiàn)實(shí)的目標(biāo)。為使瘋狗綜合癥能夠納入瘋狗綜合癥死亡率較高地區(qū)的兒童免疫規(guī)劃中，應(yīng)鼓勵(lì)進(jìn)一步開發(fā)廉價(jià)疫苗的臨床試驗(yàn)。至少在理論上，新的單劑量瘋狗綜合癥用于兒童預(yù)防性免疫可能具有成本／效益優(yōu)勢(shì)，可有效降低該病的發(fā)病率。

作者：楊玉芝陳攀單位：上海人民醫(yī)院