1法規(guī)對(duì)臨床試驗(yàn)培訓(xùn)的要求

GCP第二章第七條規(guī)定：“所有研究者都應(yīng)具備承擔(dān)該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的專業(yè)特長(zhǎng)、資格和能力，并經(jīng)過(guò)培訓(xùn)。”第七章第四十六條規(guī)定：“監(jiān)查員應(yīng)有適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)、藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)學(xué)歷，并經(jīng)過(guò)必要的訓(xùn)練，熟悉藥品管理有關(guān)法規(guī)?！薄端幬锱R床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法（試行）》的附件2《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定：“組織管理機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室主任及秘書(shū)、Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究室負(fù)責(zé)人及研究人員、藥物臨床試驗(yàn)專業(yè)負(fù)責(zé)人及專業(yè)研究人員都要經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)技術(shù)和GCP培訓(xùn)”，同時(shí)規(guī)定要建立人員培訓(xùn)制度?！端幬锱R床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》第五章規(guī)定：“明確藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)制定培訓(xùn)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，包括年度培訓(xùn)計(jì)劃、培訓(xùn)內(nèi)容和培訓(xùn)記錄等，定期對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的所有相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)和考核。培訓(xùn)內(nèi)容包括藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)法律法規(guī)、臨床試驗(yàn)技術(shù)以及相關(guān)的管理制度與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，培訓(xùn)方式可以包括專業(yè)進(jìn)修、培訓(xùn)班、研討會(huì)、網(wǎng)絡(luò)培訓(xùn)等。”總之，與藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)的法規(guī)都明確規(guī)定了與藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)人員要經(jīng)過(guò)藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)與法規(guī)的培訓(xùn)、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)要建立人員培訓(xùn)制度的要求。

2臨床試驗(yàn)培訓(xùn)的現(xiàn)狀與存在的問(wèn)題

與臨床試驗(yàn)相關(guān)的研究者、研究護(hù)士、機(jī)構(gòu)管理人員、監(jiān)查員、統(tǒng)計(jì)人員等的專業(yè)背景涉及到臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、護(hù)理學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)等多個(gè)學(xué)科，然而當(dāng)前沒(méi)有任何一個(gè)學(xué)科將臨床試驗(yàn)納入到教育體系。調(diào)查顯示，我國(guó)臨床醫(yī)師對(duì)臨床試驗(yàn)的認(rèn)知水平較低，基本上未獲系統(tǒng)培訓(xùn)，培訓(xùn)缺乏規(guī)范性和系統(tǒng)性。以我院為例，目前我院研究者和臨床試驗(yàn)管理人員參加臨床試驗(yàn)培訓(xùn)的模式主要有外出參加GCP培訓(xùn)班、臨床試驗(yàn)專題培訓(xùn)班、GCP網(wǎng)絡(luò)培訓(xùn)、醫(yī)院內(nèi)部的臨床試驗(yàn)知識(shí)與技能培訓(xùn)、與臨床試驗(yàn)項(xiàng)目相關(guān)的會(huì)議如方案討論會(huì)等。在開(kāi)展工作的過(guò)程中，筆者也發(fā)現(xiàn)各種培訓(xùn)模式均存在著種種問(wèn)題。

2.1臨床試驗(yàn)培訓(xùn)的模式

2.1.1以取得GCP證書(shū)為目的的培訓(xùn)。GCP培訓(xùn)的組織情況以及藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)人員對(duì)臨床試驗(yàn)知識(shí)的掌握是藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定現(xiàn)場(chǎng)考核的重要內(nèi)容。按照《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法（試行）》的規(guī)定，要建立培訓(xùn)制度，組織進(jìn)行GCP培訓(xùn)。骨干人員如機(jī)構(gòu)管理人員、專業(yè)負(fù)責(zé)人等要參加國(guó)家級(jí)的培訓(xùn)機(jī)構(gòu)組織的培訓(xùn)班并獲得培訓(xùn)證書(shū)，培訓(xùn)形式可以是現(xiàn)場(chǎng)培訓(xùn)班或者網(wǎng)絡(luò)培訓(xùn)。其他相關(guān)人員可以參加由藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)組織的院內(nèi)培訓(xùn)。因此，在進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定或復(fù)核之前，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)會(huì)大批組織人員參加GCP培訓(xùn)，并取得GCP培訓(xùn)證書(shū)。

1EUCTR的建立及發(fā)展

相關(guān)法規(guī)和數(shù)據(jù)庫(kù)建立2001年，歐盟Directive2001/20/EC，其中第11條提出要建立臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，成為促成歐盟臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)創(chuàng)建的首個(gè)法律文件。2004－05－01，歐盟臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(EudraCTdatabase)建成，但當(dāng)時(shí)為保密數(shù)據(jù)庫(kù)，其中數(shù)據(jù)并不公開(kāi)。于2004和2006年，歐盟先后Regulation(EC)No726/2004和PaediatricRegulation(EC)No1901/2006，兩者分別于第57(2)條和第41(2)條進(jìn)一步闡述了該事宜。于2008和2009年，上述2個(gè)法規(guī)文件分別進(jìn)行修訂，形成ImplementingGuideline2008/C168/02和ImplementingGuideline2009/C28/01，其中修訂的內(nèi)容允許將Eud-raCT數(shù)據(jù)庫(kù)中的部分信息對(duì)公眾公開(kāi)。以上5個(gè)文件在EudraCT數(shù)據(jù)庫(kù)和EUCTR的創(chuàng)建和發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。重要事件2011－03－22，EudraCT數(shù)據(jù)庫(kù)V8版本啟用(此前的數(shù)據(jù)被稱為“歷史數(shù)據(jù)”)，歐盟臨床試驗(yàn)信息公示網(wǎng)站，公眾可以通過(guò)登陸該網(wǎng)站查詢EudraCT數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)的大部分信息。至此，該數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)的部分信息終于實(shí)現(xiàn)公開(kāi)。2011－09，EUCTR成為WHO注冊(cè)機(jī)構(gòu)協(xié)作網(wǎng)中一級(jí)注冊(cè)機(jī)構(gòu)之一，并為其提供數(shù)據(jù)。關(guān)于臨床試驗(yàn)結(jié)果的登記和公示問(wèn)題，歐盟藥品監(jiān)督管理局(EMA)曾計(jì)劃于2012年底啟動(dòng)，并做了大量前期籌備工作，包括主要對(duì)WHOICTRP和美國(guó)ClinicalTrilas.gov的持續(xù)跟蹤和調(diào)研、法規(guī)文件的起草、召開(kāi)多方會(huì)議討論以及網(wǎng)站公開(kāi)等多種方式征求意見(jiàn)。但直至2013－10，隨著EudraCT數(shù)據(jù)庫(kù)V9版本啟用，才終于啟動(dòng)了臨床試驗(yàn)結(jié)果的登記。相關(guān)網(wǎng)站公眾可進(jìn)入EUCTR查詢信息。臨床試驗(yàn)申請(qǐng)人通過(guò)EudraCTPUBLIC創(chuàng)建和上傳數(shù)據(jù)包(XML文件)，某國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)(NMRA)或某能力機(jī)構(gòu)(NCA)通過(guò)EudraCTSECURE端口將其批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)信息向數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)錄入，同時(shí)實(shí)現(xiàn)公示。以上網(wǎng)站的使用語(yǔ)言均是英語(yǔ)，由EMA負(fù)責(zé)管理與維護(hù)。

2登記和公示過(guò)程

試驗(yàn)方案登記試驗(yàn)方案的基本過(guò)程是:①申請(qǐng)人欲申請(qǐng)某藥物臨床試驗(yàn)時(shí)，需首先確定相關(guān)NMRA/NCA和獨(dú)立倫理委員會(huì)(IEC)，并通過(guò)Eud-raCTPUBLIC端口將臨床試驗(yàn)申請(qǐng)材料提交至上述機(jī)構(gòu)，同時(shí)，提交將來(lái)可能在EUCTR公示的試驗(yàn)方案信息的XML格式文件包;②若試驗(yàn)獲得NMRA/NCA批準(zhǔn)，則由其負(fù)責(zé)通過(guò)EudraCTSECURE端口將試驗(yàn)方案的相關(guān)信息(申請(qǐng)人提供的XML文件包)上傳至EudraCT數(shù)據(jù)庫(kù)中，同時(shí)在EUCTR上實(shí)現(xiàn)公示;③NMRA/NCA將該試驗(yàn)信息與其臨床試驗(yàn)批件和倫理委員會(huì)審查意見(jiàn)進(jìn)行關(guān)聯(lián);④登記和公示過(guò)程完成。試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果信息需由試驗(yàn)申請(qǐng)人向數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)錄入。申請(qǐng)人一旦確認(rèn)數(shù)據(jù)質(zhì)量后，試驗(yàn)結(jié)果信息即直接在EUCTR實(shí)現(xiàn)公示。

3EUCTR公示信息

公示的試驗(yàn)范圍和信息包括自2004－05－01起，所有在歐盟/歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)(EU/EEA)境內(nèi)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)，以及所有與兒科研究計(jì)劃(paediatricinvestigationplan，PIP)相關(guān)的臨床試驗(yàn)。公眾通過(guò)EUCTR網(wǎng)站能夠?qū)崿F(xiàn)的功能有:①查詢臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)在EU/EEA境內(nèi)的成人Ⅱ－Ⅳ期臨床試驗(yàn);②查詢臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)在或不在EU/EEA境內(nèi)開(kāi)展的兒童臨床試驗(yàn)(包括試驗(yàn)設(shè)計(jì)、申辦者信息、受試藥物信息、治療領(lǐng)域和試驗(yàn)狀態(tài)等);③查詢臨床試驗(yàn)結(jié)果的綜述信息(包括2個(gè)部分:一是試驗(yàn)結(jié)果綜述的表格，其中包括試驗(yàn)基本信息、受試者處置、基線特征、試驗(yàn)終點(diǎn)、不良反應(yīng)等;二是綜述附表);④每次最多可以text格式文件下載50個(gè)試驗(yàn)信息。EUCTR不提供以下信息:①非干預(yù)性藥物臨床試驗(yàn)(如對(duì)于上市藥物的觀察性研究);②外科手術(shù)、醫(yī)療器械和精神治療臨床試驗(yàn)的信息;③與NMRA/NCA的批準(zhǔn)文件和相關(guān)倫理委員會(huì)審查意見(jiàn)的關(guān)聯(lián);④所有試驗(yàn)機(jī)構(gòu)均在EU/EEA境外的臨床試驗(yàn)信息，除非試驗(yàn)是PIP研究的一部分時(shí)，這些試驗(yàn)信息才會(huì)在EUCTR展示;⑤不負(fù)責(zé)潛在受試者欲參與EUCTR上的某試驗(yàn)的過(guò)程管理;⑥網(wǎng)站語(yǔ)言只有英語(yǔ)，不提供其他語(yǔ)言的瀏覽功能和網(wǎng)頁(yè)內(nèi)容的展示。試驗(yàn)狀態(tài)種類EUCTR中試驗(yàn)的狀態(tài)包括已獲準(zhǔn)、進(jìn)行中、未批準(zhǔn)(倫理未批準(zhǔn))、暫停、重新啟動(dòng)、提早結(jié)束、完成、被NCA終止或被NCA要求暫停等。公開(kāi)給公眾的聯(lián)系方式公眾通過(guò)EUCTR網(wǎng)站查詢到某感興趣的試驗(yàn)后，可與網(wǎng)站上公示的相關(guān)聯(lián)系人進(jìn)行聯(lián)系和了解。網(wǎng)站以2種方式提供申請(qǐng)人的聯(lián)系方式，一是某條試驗(yàn)記錄中的信息，二是EMA形成的一個(gè)申請(qǐng)人列表。EUCTR提供申請(qǐng)人的聯(lián)系方式是從2011－03EudraCT數(shù)據(jù)庫(kù)V8版啟用后增加的一項(xiàng)功能。

一加強(qiáng)臨床試驗(yàn)技術(shù)隊(duì)伍建設(shè)和培訓(xùn)

加強(qiáng)全院臨床試驗(yàn)技術(shù)隊(duì)伍建設(shè)和培訓(xùn)，完善藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和各專業(yè)的各項(xiàng)管理制度、流程及監(jiān)管體系并使之常態(tài)化，建立嚴(yán)格按中國(guó)GCP和藥品注冊(cè)管理辦法進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)的有效模式;重點(diǎn)建設(shè)本平臺(tái)上4個(gè)重大疾病臨床專業(yè)，輻射全院其他已獲得藥物臨床試驗(yàn)資格認(rèn)定的專業(yè)，帶動(dòng)醫(yī)院臨床試驗(yàn)整體水平的提高。

1建立培訓(xùn)和考核體系

對(duì)參與臨床試驗(yàn)的醫(yī)師、護(hù)士、技師、藥師等各級(jí)人員進(jìn)行GCP及試驗(yàn)技術(shù)培訓(xùn)，組織相關(guān)人員參加院外GCP和臨床試驗(yàn)相關(guān)技術(shù)培訓(xùn)班，定期組織全院的培訓(xùn)并進(jìn)行考核，使從事臨床試驗(yàn)相關(guān)人員的GCP知識(shí)和臨床試驗(yàn)技能不斷更新，為保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。同時(shí)加強(qiáng)主要研究者對(duì)臨床試驗(yàn)相關(guān)指導(dǎo)原則的培訓(xùn)，使研究者在臨床試驗(yàn)準(zhǔn)備階段熟悉相應(yīng)的指導(dǎo)原則和臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)規(guī)范，科學(xué)設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案，對(duì)藥物/器械的安全性、有效性和不良反應(yīng)進(jìn)行科學(xué)評(píng)價(jià)。

2加強(qiáng)啟動(dòng)會(huì)培訓(xùn)在臨床試驗(yàn)

開(kāi)始之前，對(duì)主要研究者、參與試驗(yàn)人員、研究護(hù)士和試驗(yàn)藥物管理人員進(jìn)行項(xiàng)目培訓(xùn)。機(jī)構(gòu)要求在啟動(dòng)會(huì)上對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行培訓(xùn)，包括臨床試驗(yàn)方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、原始病歷及病例報(bào)告表填寫(xiě)要求及注意事項(xiàng)、試驗(yàn)藥物管理及使用注意事項(xiàng)、預(yù)期不良事件及處理方案、嚴(yán)重不良事件的處理、報(bào)告和記錄、合并及禁忌用藥、隨訪要求、血清保存等，使研究者熟悉掌握研究的具體操作，以確保試驗(yàn)項(xiàng)目高質(zhì)量的完成。

1存在的問(wèn)題

1．1知情同意書(shū)的設(shè)計(jì)和審查知情同意書(shū)的設(shè)計(jì)未包含《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)》的相應(yīng)內(nèi)容，對(duì)試驗(yàn)藥物的療效強(qiáng)調(diào)較多，對(duì)其不良反應(yīng)則較少提及;對(duì)研究的保護(hù)性措施闡述較全面，對(duì)是否免費(fèi)檢查或獲得藥品及發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害或死亡時(shí)是否承擔(dān)治療的費(fèi)用及相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償則故意規(guī)避;知情同意書(shū)只有簽名而無(wú)雙方聯(lián)系電話。此外，實(shí)際使用的知情同意書(shū)版本與倫理委員會(huì)審查的版本不一致，新的版本的知情同意書(shū)未及時(shí)提交倫理委員會(huì)審查也時(shí)有發(fā)生。

1．2知情同意的實(shí)施過(guò)程臨床試驗(yàn)過(guò)程中，未遵循GCP原則，篩選合格后方與受試者簽署知情同意書(shū);知情告知不充分，流于形式，研究者常傾向性地告知受試者試驗(yàn)內(nèi)容，避重就輕，目的是加快入組進(jìn)度;研究者口頭承諾知情同意書(shū)之外的內(nèi)容、對(duì)不良事件的發(fā)生打保票，缺乏科學(xué)性;而受試者本身僅關(guān)注受益，忽視醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)，未完全理解知情同意書(shū)的內(nèi)容;受試者本人同意參加研究，但家屬不同意或多名家屬意見(jiàn)不統(tǒng)一。

1．3知情同意書(shū)的簽署應(yīng)該受試者本人簽署的而非本人簽字;部分文化程度低的受試者簽署時(shí)，研究者未作指導(dǎo)，涂改較多，影響真實(shí)性;簽署時(shí)未注明日期或日期筆跡與簽名者不一致;由法定人簽署時(shí)，未注明人與受試者關(guān)系，無(wú)法判斷人的合法性;研究者僅留辦公電話給受試者，無(wú)法保證隨時(shí)聯(lián)系;受試者與研究者未當(dāng)面簽署，簽署日期不一致;研究者未給予受試者知情同意書(shū)副本;試驗(yàn)方案有重大改變時(shí)未重新獲得隨訪期的受試者的知情同意。

2對(duì)策

2．1加強(qiáng)研究者的培訓(xùn)和法律法規(guī)的學(xué)習(xí)研究者對(duì)醫(yī)療流程的操作局限于臨床多年的慣性思維，未深刻理解GCP理念和《赫爾辛基宣言》的精髓，唯有通過(guò)反復(fù)培訓(xùn)來(lái)強(qiáng)化，特別是醫(yī)學(xué)倫理的知識(shí)。我院機(jī)構(gòu)特別注重項(xiàng)目啟動(dòng)會(huì)的培訓(xùn)，對(duì)研究過(guò)程的各個(gè)細(xì)節(jié)均有完備的預(yù)案，對(duì)知情同意的操作及不良事件的處理反復(fù)培訓(xùn)。同時(shí)開(kāi)展“角色體驗(yàn)教程”，讓研究者模擬受試者，接受知情同意過(guò)程，由研究團(tuán)隊(duì)找茬評(píng)價(jià)，增強(qiáng)互動(dòng)和培訓(xùn)效果。

［摘要］通過(guò)了解我國(guó)兒童藥物臨床試驗(yàn)的現(xiàn)狀，分析兒童藥物臨床試驗(yàn)開(kāi)展困難的原因，借鑒其他國(guó)家有關(guān)兒童藥物臨床試驗(yàn)的倫理規(guī)范，結(jié)合我國(guó)《兒科人群藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》(征求意見(jiàn)稿)，討論我院在開(kāi)展兒童臨床藥物試驗(yàn)倫理審查工作的經(jīng)驗(yàn)與體會(huì)。

［關(guān)鍵詞］兒童;藥物臨床試驗(yàn);倫理審查

1我國(guó)兒童藥物臨床試驗(yàn)的現(xiàn)狀

1．1缺少兒童藥物臨床試驗(yàn)，導(dǎo)致超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象嚴(yán)重

我國(guó)的兒童藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)從20世紀(jì)80年代建立，經(jīng)過(guò)30余年，雖得到一定發(fā)展，但“量身定制”的兒童藥物遠(yuǎn)遠(yuǎn)無(wú)法滿足臨床治療需要。由于缺乏兒童藥物臨床試驗(yàn)和安全性、有效性數(shù)據(jù)，臨床醫(yī)師為了挽救患兒生命、治療疾病時(shí)常常出現(xiàn)“超說(shuō)明書(shū)用藥”或“兒童用成人劑型”。調(diào)查顯示，在藥品注冊(cè)信息中明確標(biāo)注小兒或兒童用量的僅為2．27%;用于兒科患者的藥物2/3以上未進(jìn)行臨床研究［1］，很多藥物沒(méi)有針對(duì)兒童的劑型。系統(tǒng)評(píng)價(jià)全球兒童超說(shuō)明書(shū)用藥情況顯示，兒童門(mén)診超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率為19．5%～26．0%，住院超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率為23．0%～60．0%［2］。超說(shuō)明書(shū)用藥的類型為超適應(yīng)證用藥人群最多，占75．2%［3］，其次是用法用量不適宜和適應(yīng)證不適宜。另有研究表明，36%～92%的住院患兒使用過(guò)未經(jīng)批準(zhǔn)用于兒童的藥物，其中新生兒和ICU患兒使用率高達(dá)80%～97%和70%～92%［4］。與成人相比，兒童的生理發(fā)育特點(diǎn)、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)規(guī)律以及反映出的療效與不良反應(yīng)差異較大，超說(shuō)明書(shū)用藥容易導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)(ADR)。在中國(guó)，兒童ADR發(fā)生率為12．9%，新生兒ADR發(fā)生率為24%，與成人ADR發(fā)生率(6．9%)相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨著社會(huì)的發(fā)展，對(duì)兒童藥物臨床試驗(yàn)的觀念也發(fā)生了根本性改變，由認(rèn)為在兒童身上進(jìn)行臨床試驗(yàn)是不人道的行為，轉(zhuǎn)變?yōu)槲唇?jīng)兒童臨床試驗(yàn)的藥物用在兒童身上是不人道的行為。因此，開(kāi)展以兒童為目標(biāo)人群的藥物臨床試驗(yàn)極其重要，也迫切需要。

1．2兒童臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量少，開(kāi)展兒童臨床藥物試驗(yàn)受限