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本文作者：繆珀孫斌馮星作者單位：蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒科

檢索策略：中文以“窒息、新生兒”、“新生兒窒息”、“磷酸肌酸鈉”為主題詞或關(guān)鍵詞在中國知網(wǎng)、重慶維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺中進(jìn)行檢索。英文以“asphyxia”、“phosphocreatine”等為主題詞或關(guān)鍵詞在Pubmed、EMBase、CochraneLibrary中進(jìn)行檢索。

文獻(xiàn)篩選、資料提取及質(zhì)量評價(jià)：（1）文獻(xiàn)篩選。由2位研究者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要，按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)選擇文獻(xiàn)，并且交叉核對所納入試驗(yàn)的結(jié)果，對有分歧的研究通過討論決定是否納入，如仍存在分歧則請第三人評判。（2）提取資料。①一般資料:文獻(xiàn)題目、作者姓名、發(fā)表年份和發(fā)表期刊;②研究的特征:研究對象的一般情況、各組病人的基線可比性、干預(yù)措施;③結(jié)局指標(biāo):有效率、顯效率、心肌酶譜(包括CK、CK-MB、LDH、HBDH、cTnI)、住院時(shí)間、不良反應(yīng)的發(fā)生。（3）文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)。納入文獻(xiàn)參照Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊［6］的質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。兩人采用相同的質(zhì)量評價(jià)表格獨(dú)立地對每一篇符合分析的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行隨機(jī)分配方案隱藏、盲法、意向治療分析及隨訪等評價(jià)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用ReviewManager5．1軟件進(jìn)行資料的錄入及分析，連續(xù)型資料采用加權(quán)的均數(shù)差(WMD)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度(RR)統(tǒng)計(jì)分析量。各統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算指標(biāo)均采用95%可信區(qū)間(CI)表示，繪制森林圖，采用漏斗圖判斷是否存在偏倚，必要時(shí)進(jìn)行敏感性分析。假如研究之間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小(I2＜50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;研究之間異質(zhì)性大(I2≥50%)，先尋找并分析其異質(zhì)性來源，盡可能做亞組分析，根據(jù)異質(zhì)性分析結(jié)果及是否有臨床意義等決定是否合并及合并方法。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1一般情況和質(zhì)量評價(jià)

最終納入6篇中文文獻(xiàn)［7-12］，未發(fā)現(xiàn)國外研究報(bào)道，共計(jì)患兒400例。所納入研究的一般情況見表1，采用Cochrane手冊提供的方法對所有納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。各研究基線情況具有可比性，郭志丹等［11］報(bào)道隨機(jī)方法按照入院順序，故評定等級為C，其余均未交待隨機(jī)方法、是否隨機(jī)方案隱藏、雙盲的實(shí)施以及不完整數(shù)據(jù)的處理，故文獻(xiàn)質(zhì)量評定為B。

2meta分析結(jié)果

（1）治療后患兒血清心肌酶譜改變

有4項(xiàng)研究［7-10］檢測了258例患兒的血清CK在治療后的變化，由于異質(zhì)性檢測I2=93%，提示各項(xiàng)研究異質(zhì)性較大。分析文章所描述臨床情況，不同文章所納入患兒的疾病種類及所使用cp劑量有所不同，分別按照疾病種類(窒息、HIE)及藥物劑量(1g/d、0．5g/d)進(jìn)行亞組分析，各項(xiàng)研究之間異質(zhì)性仍較高。考慮可能和心肌酶檢測本身可信區(qū)間大，且各單位檢測的基線參考值不甚相同有關(guān)。故使用隨機(jī)對照模型消除部分異質(zhì)性后進(jìn)行合并，以期能了解其大致變化趨勢。結(jié)果顯示W(wǎng)MD為－131．34，95%CI為(－246．54，－16．15)，提示經(jīng)CP治療后患兒血清CK下降較對照組更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2．23，P=0．03)。見圖1。有5項(xiàng)研究［7-11］檢測了318例患兒CK-MB值，亦存在明顯異質(zhì)性，I2=88%，異質(zhì)性分析同CK水平的研究，同樣采用隨機(jī)對照模型消除部分異質(zhì)性后進(jìn)行分析。結(jié)果顯示W(wǎng)MD為－13．49，95%CI為(－19．81，－7．16)，提示CP治療后患兒血清CK-MB較對照組明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=4．18，P＜0．0001)。見圖2。共有3項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)［7，9-10］研究了199例患兒治療后LDH變化，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=80%，異質(zhì)性檢測同前，采用隨機(jī)對照模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，WMD為－120．64，95%CI為(－192．24，－49．05)，說明治療后患兒的LDH較對照組下降更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3．30，P＜0．001)，見圖3。共有4項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)［7-10］研究了258例患兒治療后HBDH變化，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=80%，異質(zhì)性檢測同前，使用隨機(jī)對照模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，WMD為－89．68，其95%CI為(－144．20，－35．17)，說明CP治療后患兒HBDH下降較對照組更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3．22，P＜0．001)，見圖4。僅1項(xiàng)研究［7］報(bào)道了治療后cTnI的變化值。治療7d后治療組的cTnI由2．73±0．22μg/L降至0．27±0．03μg/L，而對照組從2．85±0．20μg/L降至0．77±0．03μg/L，患兒cTnI在CP治療后下降更明顯(P＜0．05)。

（2）療效及住院時(shí)間

共有3篇文獻(xiàn)［8-10］報(bào)道了顯效率、總有效率的數(shù)據(jù)，納入患兒181例，meta分析顯示其相對危險(xiǎn)度分別為1．78和1．29，95%CI分別為(1．32，2．41)和(1．12，1．48)，說明使用CP后患兒恢復(fù)更理想，顯效率及總有效率均得到明顯提升，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3．74，P=0．0002;Z=3．59，P=0．0003)，見圖5，6。共有2篇文獻(xiàn)［10，12］報(bào)道了住院時(shí)間，納入患兒140例，分析顯示W(wǎng)MD為－4．07，95%CI為(－5．25，－2．89)，使用CP后患兒平均住院時(shí)間明顯縮短，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=6．76，P＜0．00001)。見圖7。

（3）不良反應(yīng)

文獻(xiàn)中未報(bào)道發(fā)生不良反應(yīng)，提示CP的應(yīng)用在臨床上相對比較安全。

討論

新生兒窒息可導(dǎo)致腦、心、肝、腎等多器官系統(tǒng)的損傷，其中心肌損傷是常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一［1］。CK、CK-MB、LDH、HBDH、cTnI等在心肌損傷后會(huì)出現(xiàn)明顯上升［13］，在判斷心肌損傷上有一定靈敏度，特別是cTnI和CK-MB可以作為心肌損傷的特異性指標(biāo)［14］。CP是存在于細(xì)胞內(nèi)的一種高能磷酸化合物，能提供大量能量。在細(xì)胞遭受缺氧缺血時(shí)，不僅可以穩(wěn)定機(jī)體ATP水平，提供大量能量，還可以減少氧自由基生成，抑制細(xì)胞膜通透性，增加細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，從而減少細(xì)胞凋亡和死亡，保護(hù)組織功能，故臨床上常用來作為一種心肌營養(yǎng)劑使用［2］。

本研究共納入了6個(gè)研究［7-12］，分析顯示CP能夠降低窒息后心肌損傷患兒心肌酶值，CK、CK-MB、LDH、HBDH及cTnI均有下降。各項(xiàng)研究中所有心肌酶的下降趨勢是一致的，CP治療的患兒較對照組下降更明顯，提示臨床應(yīng)用CP有一定益處，但是各研究在心肌酶的數(shù)值上存在明顯的異質(zhì)性，亞組分析亦不能消除異質(zhì)性，提示各研究之間存在較大的差異，故在用于解釋臨床問題時(shí)仍需謹(jǐn)慎。

在治療顯效率、總有效率及住院時(shí)間上，各研究之間無明顯異質(zhì)性。根據(jù)分析，CP治療后顯效率及總有效率均較對照組高，治療組患兒恢復(fù)較對照組快，住院時(shí)間減少，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，無論對患兒還是其家庭來說都有利，支持臨床上在遇到相同情況時(shí)使用CP進(jìn)行干預(yù)。

從檢索結(jié)果看，納入的文獻(xiàn)數(shù)量不多，而且盡管各文獻(xiàn)均提及隨機(jī)分組，但是方法不詳，均不是嚴(yán)格意義上的隨機(jī)對照試驗(yàn)，對是否采用盲法、失訪數(shù)據(jù)的描述及處理上均未提及，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)上均存在一定不足，而且各研究在心肌酶譜的數(shù)值上異質(zhì)性較高，故文獻(xiàn)質(zhì)量普遍不高。總體來看，目前的證據(jù)說明應(yīng)用CP對于窒息后心肌損傷的患兒仍有一定的療效，但考慮到CP治療的成本較高，臨床上可以通過設(shè)計(jì)符合CONSORT標(biāo)準(zhǔn)的大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步評價(jià)以便推廣。