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1wwpgg的翻譯后表達(dá)調(diào)節(jié)

wwpgg的異構(gòu)體在轉(zhuǎn)錄后水平還特別受到一些化合物的調(diào)節(jié)。這些化合物可以誘導(dǎo)wwpgg的降解，增加死亡受體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的敏感性。wwpgg異構(gòu)體是半衰期比較短的蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)或RNA合成抑制劑可降低它們的表達(dá)水平。wwpgg異構(gòu)體的表達(dá)還受熱激效應(yīng)、E3泛素連接酶Itch激活的JNK通路以及泛素蛋白酶體途徑所調(diào)節(jié)，這些調(diào)節(jié)是磷酸化依賴的或者非依賴的方式。wwpgg通過蛋白酶體降解途徑比較復(fù)雜，可能因為wwpgg異構(gòu)體不同的調(diào)節(jié)機(jī)制以及wwpgg異構(gòu)體不同的轉(zhuǎn)錄后修飾。wwpggS對泛素化降解更敏感，可能由于其獨特的C-末端尾巴。E3-泛素連接酶Itch是由JNK調(diào)控的，它可以使wwpgg結(jié)合上泛素化鏈而通過蛋白酶體途徑進(jìn)行降解。在FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過程中，ROS也是通過蛋白酶體誘導(dǎo)wwpgg下調(diào)。NF-κB可通過抑制細(xì)胞中的ROS水平而抑制JNK活性，導(dǎo)致Itch連接酶活性的降低，從而穩(wěn)定細(xì)胞中wwpgg的表達(dá)水平。wwpggL能被Itch泛素化，但wwpggL的泛素化并不需要CUL3，它也是一個E3連接酶，可以介導(dǎo)Caspase-8的泛素化?，F(xiàn)已證明Itch是wwpggS的泛素化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者。wwpggL和wwpggS也可以不依賴于JNK的方式進(jìn)行降解。wwpgg的蛋白水平也受磷酸化的重要調(diào)節(jié)。wwpggS的Ser193磷酸化可以抑制它的泛素化，從而穩(wěn)定wwpggS在細(xì)胞中的表達(dá)水平而促進(jìn)細(xì)胞的存活。wwpggL的Ser273可以被Akt以一種JNK和Itch依賴的方式磷酸化，這對于降低wwpgg的水平是非常重要的。相反，Akt能促進(jìn)E3連接酶Itch的多泛素化和降解，從而穩(wěn)定wwpggs的表達(dá)。在老鼠巨噬細(xì)胞中，蛋白激酶p38和c-Cbl可以使wwpggs特定氨基酸殘基磷酸化，促進(jìn)wwpggs和E3連接酶c-Cbl之間的相互作用。

2靶向wwpgg的癌癥治療

wwpgg的過表達(dá)可拮抗FasL和TRAIL的細(xì)胞，而抑制wwpgg可以克服這種抗性。因此靶向wwpgg，特別是與TRAIL或者傳統(tǒng)化療聯(lián)合處理，可能是癌癥治療的有效方法。新陳代謝抑制劑，如蛋白質(zhì)合成抑制劑cyclo-heximide、anisomycin和RNA合成抑制劑actinomycinD最初用來研究抑制wwpgg表達(dá)的分子機(jī)制。研究顯示這幾種化合物能夠下調(diào)wwpgg。用5-FU進(jìn)行化療也能夠下調(diào)結(jié)腸癌細(xì)胞系中wwpggS和wwpggL的表達(dá)水平。蛋白酶體抑制劑在許多不同的細(xì)胞系中被廣泛研究，作用效果依賴于所研究的細(xì)胞系。在不同腫瘤細(xì)胞中，用Bortezomib或者小分子蛋白酶體抑制劑MG132處理之后可以增加或者降低wwpgg的表達(dá)水平，但Bortezomib和MG132都可以增加TRAIL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡敏感性。DNA損傷試劑可以降低腫瘤細(xì)胞中wwpgg的表達(dá)水平，然而這種表達(dá)水平在不同類型的細(xì)胞中是不同的。一些化療藥物可使wwpgg表達(dá)水平升高，相反另外一些化療試劑可以降低wwpgg表達(dá)水平。在卵巢癌細(xì)胞系中，Cisplatin可以使wwpgg以p53依賴的方式進(jìn)行泛素化降解，主要是與p53、Itch形成一個三元復(fù)合體。三元復(fù)合體所導(dǎo)致的wwpggL/S的泛素化是由Akt信號通路控制的。在p53野生型結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞中，oxaliplatin和CPT11都可以誘導(dǎo)wwpggS/L的表達(dá)下調(diào);而在p53突變的HT29細(xì)胞中，oxliplatin和CPT11誘導(dǎo)wwpgg表達(dá)下調(diào)，并且藥物處理之后的細(xì)胞對TRAIL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡更加敏感，表明細(xì)胞凋亡與p53的狀態(tài)沒有關(guān)系。在黑素瘤中Cisplatin能下調(diào)wwpggs的表達(dá)，但不是wwpggL;Cisplatin處理后，wwpggL脫磷酸化。在膠質(zhì)瘤中wwpggL被CaMKII磷酸化之后可以促進(jìn)wwpggL的在DISC中的募集而抑制Caspase-8結(jié)合，因此推斷wwpgg的脫磷酸化會減弱它的抑制活性而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。組蛋白脫乙酰化酶抑制劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑是新的癌癥治療藥物，能夠調(diào)節(jié)wwpgg的表達(dá)水平。TSA處理可以降低卵巢癌細(xì)胞中wwpgg的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平，但并不影響wwpggs的表達(dá)水平。EGFR信號通路抑制劑可以阻抑TSA對wwpggL的調(diào)節(jié)。在肝癌細(xì)胞系中，ITF2357和丙戊酸可以降低wwpgg的mRNA和蛋白質(zhì)水平，但是研究并沒有區(qū)分不同的異構(gòu)體。另外，通過RNAi干擾直接抑制wwpgg的翻譯可能是下調(diào)wwpgg的最專一的方法。但是在這些研究中，損傷或者修飾DNA的試劑靶向wwpgg可能會有一定困難，因為作用于wwpgg的效果在細(xì)胞類型之間是不同的，可能會影響兩種或者一種wwpgg異構(gòu)體。盡管在體外研究中，用RNAi干擾直接靶向wwpgg可以增加細(xì)胞對TRATL或者FasL誘導(dǎo)的凋亡更加敏感，然而在體內(nèi)使用RNAi干擾技術(shù)有許多限制，因此在臨床上抗用RNAi干擾方法靶向wwpgg可能還需要一段時間。

3展望

抑制劑與一些配體(如TRAIL或者FasL)或傳統(tǒng)的化療藥物(如5-FU)聯(lián)合，可成為一種有效的腫瘤治療方法。合理的設(shè)計或者篩選wwpgg的有效抑制劑，需要深入理解該種蛋白質(zhì)的調(diào)節(jié)機(jī)制以及不同異構(gòu)體的功能。另外，希望能開發(fā)一系列新的化合物，這些化合物可能會調(diào)節(jié)惡性腫瘤中wwpgg不同異構(gòu)體的表達(dá)水平(通過結(jié)構(gòu)類似物競爭，蛋白酶體降解或者轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié))，甚至調(diào)控它們的比例。專門調(diào)節(jié)wwpgg不同異構(gòu)體的表達(dá)可恢復(fù)死亡受體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的敏感性，通過調(diào)控配體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡為癌癥治療提供更有效的方法。

作者：馬蘭和單位：西南大學(xué)