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［摘要］他扎羅汀是第一個(gè)受體選擇性、第三代芳香維A酸類藥物，主要選擇性地結(jié)合二種維A酸受體（RAR-β；RAR-γ），但不與維A酸X受體（RXR）結(jié)合。臨床安全、有效地用于治療銀屑病、痤瘡，并用于角化異常性疾病、毛囊皮脂腺疾病、皮膚癌前期病變，臨床開(kāi)發(fā)應(yīng)用前景廣闊。

1名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、構(gòu)效關(guān)系和代謝

他扎羅?。╰azarotene）即乙炔維A酸（acetylencretnod），商品名炔維（中國(guó)重慶華邦），分子式C21H21NO2S。

他扎羅汀的分子以直線狀三鍵取代原單雙鍵多烯鏈，形成堅(jiān)硬的雙芳香基乙炔結(jié)構(gòu)，只能適用于某些維A酸受體，因其沒(méi)有異構(gòu)體,不會(huì)引發(fā)潛在的不同維A酸受體的活動(dòng)，該藥在結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)上將原分子中游離羧酸部分用乙脂前體藥的形式代替，后者在局部效應(yīng)和毒性模型中顯示有較好的治療指數(shù)。結(jié)構(gòu)中引入煙酸，以保證他扎羅汀乙脂迅速代謝成親水性游離酸（他扎羅汀酸）的形式，從而避免藥物在體內(nèi)積蓄及嗜脂性維A酸類藥半衰期長(zhǎng)的問(wèn)題。將硫原子引入嗜脂環(huán)，以利于分子適當(dāng)?shù)谋患?xì)胞色素同工酶快速代謝成硫的氧化型，即亞砜和砜。這種氧化途徑使藥物在體內(nèi)迅速代謝，活性消失。

2作用機(jī)制

2.1受體選擇性他扎羅汀通過(guò)活化細(xì)胞核受體調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄引發(fā)生物學(xué)作用。該藥是前體藥不與維A酸核受體結(jié)合，其活性代謝產(chǎn)物（他扎羅汀酸）與二種維A酸受體(RAR-β，RAR-γ)有高度親合力并激活靶受體，但不與任何維A酸X受體(RXRs)結(jié)合，特殊的受體選擇性使生物學(xué)介導(dǎo)途徑專一，可避免較廣泛的藥理作用而引起的副作用。

2.2對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的作用活化的他扎羅汀酸—受體復(fù)合物與靶基因啟動(dòng)因子區(qū)域維A酸反應(yīng)素（RARE）結(jié)合，而使之活化直接調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄（直接作用）；同時(shí)也與核轉(zhuǎn)錄因子蛋白（如致癌蛋白AP1，核因子白介素6NF-L6）結(jié)合，負(fù)向調(diào)節(jié)（間接作用）這些因子在多種增生和炎癥性疾病中上調(diào)，藥物對(duì)基因直接、間接作用是其抗增生和抗炎癥的主要作用機(jī)理。

2.3治療銀屑病的機(jī)理[5]針對(duì)銀屑病三個(gè)主要發(fā)病因素，他扎羅汀調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞的分化異常，改善角質(zhì)形成細(xì)胞的過(guò)度增殖，促進(jìn)炎癥消退。具體表現(xiàn)為用藥后下調(diào)細(xì)胞分化標(biāo)志物（TGase-K，MRP-8，SKALP，nvolucrn）從而降低過(guò)度分化；明顯抑制細(xì)胞增生標(biāo)志物（EGF-R，TGF-α，ODC，AP-1）；降低炎癥標(biāo)志物（L-6，CAM1，HLA-DR）的表達(dá)；上調(diào)他扎羅汀誘導(dǎo)基因（TG-1，2，3）從而發(fā)揮抗增生作用，其中TG-3[6]是一種新的腫瘤抑制蛋白，有促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞終末分化作用。

2.4治療痤瘡的機(jī)理他扎羅汀治療尋常性痤瘡的基礎(chǔ)原理：

①直接抗炎作用:改善過(guò)度角化，抑制白細(xì)胞活性和早期炎癥因子及介質(zhì)的釋放以及免疫調(diào)節(jié)中轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，可做一線藥治療炎癥性痤瘡。

②間接作用[8]:調(diào)節(jié)痤瘡異常角化所致的毛囊皮脂腺導(dǎo)管栓塞，進(jìn)而溶解微粉刺，抑制其發(fā)展成粉刺（非炎癥性痤瘡）。這種內(nèi)環(huán)境的改善不利于痤瘡丙酸桿菌的繁殖，從而減少了化學(xué)趨化因子的釋放和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，防止粉刺破裂成為丘疹或膿皰（炎癥性痤瘡）。

他扎羅汀凝膠在治療銀屑病時(shí)偶有皮膚刺激性，這使許多醫(yī)生仍未將其用于痤瘡的治療[9]，實(shí)際上藥物在不同疾病時(shí)耐受性也有所不同。早期治療銀屑病時(shí)，角質(zhì)層裂隙及微小裂紋增加了藥物透入和刺激傾向，繼續(xù)治療隨皮損改善，刺激性趨于下降（臨床證實(shí)相關(guān)刺激第1，2周達(dá)到最高，隨后下降）。而痤瘡好發(fā)部位具有高密度皮脂腺，皮膚較油潤(rùn)，屏障功能未受損害，對(duì)局部刺激的敏感性較低。1997年FDA準(zhǔn)許0.1%他扎羅汀凝膠用于面部尋常性痤瘡的治療，臨床療效及耐受性觀察顯示：0.1%他扎羅汀凝膠優(yōu)于0.1%全反式維甲酸（維A酸）凝膠[10]及0.1%阿達(dá)帕林（達(dá)芙文）凝膠[11]。

3藥代動(dòng)力學(xué)及安全性

3.1藥代動(dòng)力學(xué)他扎羅汀藥代動(dòng)力學(xué)有三個(gè)特點(diǎn)：①透皮吸收甚少，藥物及其代謝產(chǎn)物低于1%被吸入血液，大部分藥物存留在皮膚產(chǎn)生作用。②藥物在血液中迅速（1.8mn）被脂酶轉(zhuǎn)化為具有活性的他扎羅汀酸，再進(jìn)一步氧化成亞砜、砜以及更極性化的水溶性代謝產(chǎn)物，它們的半衰期為17～18h。他扎羅汀酸與血漿蛋白的結(jié)合率大于99%，在脂肪中無(wú)蓄積。③排泄迅速，體外放射性標(biāo)記顯示，用藥后2～3天尿檢陰性，糞便清除高峰為2～5天，7天藥物已全部清除體外。

3.2安全性他扎羅汀長(zhǎng)期應(yīng)用無(wú)口服維A酸類藥物對(duì)血脂、主要臟器、骨骼的副作用，經(jīng)測(cè)試其血漿濃度低于內(nèi)源性維A酸類物質(zhì)及全反式維A酸、達(dá)芙文,無(wú)接觸性過(guò)敏、光毒性及光變態(tài)反應(yīng)，無(wú)致癌及致突變作用。動(dòng)物皮膚試驗(yàn)未見(jiàn)致畸作用,但長(zhǎng)期、大量服用（毒理實(shí)驗(yàn)）可致畸。FDA建議育齡婦女用藥應(yīng)避孕。

三期臨床觀察外用藥可產(chǎn)生輕、中度皮膚刺激作用，如瘙癢、灼熱感、紅斑、脫屑、干燥，這些反應(yīng)與用藥劑量、劑型有關(guān)，不持久，可耐受。為減少局部刺激性，外用藥勿超過(guò)體表面積20%，對(duì)生殖器和皺褶部位以0.05%濃度制劑先試用，或以0.05%濃度制劑隔日晚間1次開(kāi)始，逐步增加至0.1%濃度每晚1次，或選用刺激性較小的霜?jiǎng)12]。治療痤瘡可用短時(shí)接觸治療[13]，臨床觀察每晚1次用藥30sec～5mn，治療成功率為64%（0.1%凝膠）。治療銀屑病可用皮質(zhì)類固醇激素類藥物和他扎羅汀凝膠早晚各搽1次[14]。

4臨床應(yīng)用

4.1銀屑病自從1997年FDA準(zhǔn)許0.05%和0.1%他扎羅汀凝膠用于治療輕、中度尋常型斑塊狀銀屑病以來(lái)，該藥廣泛用于銀屑病治療。臨床早期觀察660例用凝膠及近期1303例用霜?jiǎng)┲委熃Y(jié)果顯示[12]：用藥1周見(jiàn)效，4周明顯有效，12周達(dá)峰值。治療成功率：凝膠52%（0.05%）～70%（0.1%），霜?jiǎng)?0%（0.05%）～60%（0.1%）；局部不良反應(yīng)平均發(fā)生率凝膠為12.6%，霜?jiǎng)?%；停藥后持續(xù)療效凝膠為8周，霜?jiǎng)?2周。0.1%制劑比0.05%起效迅速，但局部刺激性強(qiáng)，停藥后緩解期低濃度制劑長(zhǎng)于高濃度制劑。提示以高濃度凝膠快速見(jiàn)效，再以低濃度霜?jiǎng)┚S持療效為最佳選擇，或根據(jù)皮損部位、嚴(yán)重程度優(yōu)選相應(yīng)濃度的制劑。

他扎羅汀凝膠（1次/d）與膚輕松霜?jiǎng)?次/d）外用，在改善銀屑病鱗屑斑塊方面療效相當(dāng)，后者在改善紅斑方面優(yōu)于前者。他扎羅汀與高效及中高效皮質(zhì)類固醇激素聯(lián)合應(yīng)用[14]可增加總體療效，延長(zhǎng)緩解期（單純外用緩解時(shí)間比皮質(zhì)類固醇激素及鈣泊三醇長(zhǎng)），增加了對(duì)鱗屑和紅斑的效力，減輕了局部刺激作用(50%)，減少了皮質(zhì)類固醇激素引起的急性耐受、停藥反跳及皮膚萎縮程度。0.1%凝膠（晚間1次）與0.1%莫米松軟膏（早晨1次）合用可獲得最佳療效及耐受性。該藥與17種藥物配伍性研究顯示：2周后降解最少（小于10%），一般無(wú)不良反應(yīng)，不影響其化學(xué)穩(wěn)定性。0.1%凝膠在治療甲銀屑病[15]中有較好的耐受性，明顯減輕甲剝離。該藥能改善慢性斑塊型銀屑病PUVA光化學(xué)治療效果，0.5%凝膠副反應(yīng)較低，基于他們UVA劑量剩余作用，有助減少PUVA治療中可能的長(zhǎng)期損害。

4.2痤瘡他扎羅汀凝膠用于治療面部輕、中度尋常性痤瘡安全、可靠、耐受性好。臨床觀察比較三種0.1%濃度藥物治療痤瘡12周顯示[10,11]：他扎羅汀有效率為78%，達(dá)芙文為52%，維A酸為49%。他扎羅汀可明顯減少非炎癥性和炎癥性皮損，在暫短的局部刺激反應(yīng)方面，達(dá)芙文小于他扎羅汀，后者又小于維A酸。他扎羅汀凝膠與克林霉素洗劑聯(lián)合應(yīng)用[16]，有效率優(yōu)于單用他扎羅汀凝膠治療；在減輕炎癥方面，他扎羅汀和紅霉素／過(guò)氧化苯甲酰凝膠聯(lián)合使用，療效明顯優(yōu)于其他配方。雖然他扎羅汀加克林霉素或他扎羅汀加紅霉素過(guò)氧化苯甲酰的聯(lián)合使用能減輕其單一治療的副作用，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的明顯差異；在減輕非炎癥皮損方面，他扎羅汀凝膠單一治療優(yōu)于上述任何聯(lián)合用藥方案。提示優(yōu)化方案為：非炎癥性痤瘡首選他扎羅汀單一治療；炎癥性痤瘡聯(lián)合用藥。

4.3角化異常性疾病[4]他扎羅汀凝膠可有效治療、改善角化過(guò)度、異常性疾病，如：毛囊角化病、融合性網(wǎng)狀乳頭瘤病、層板狀魚鱗病、尋常性魚鱗病、黑棘皮病等。

4.4毛囊皮脂腺疾病、表皮腫瘤和丘疹鱗屑性皮膚病[4]近年有報(bào)道他扎羅汀用于脂溢性皮炎、酒渣鼻、痤瘡樣皮炎、嗜酸細(xì)胞性毛囊炎、老年粉刺、小棘毛壅癥；粉刺痣、線狀疣狀痣、疣狀角化不良瘤；硬化性萎縮性苔蘚、扁平苔蘚、口腔肥厚型扁平苔蘚[17]。

4.5日光性損傷[18]24周臨床實(shí)驗(yàn)采用0.1%他扎羅汀霜?jiǎng)?次/d治療563例面部日光性損傷，包括：細(xì)皺紋、斑狀色素沉著、著色斑、彈性纖維變性、毛孔增大、不規(guī)則色素脫失、觸摸粗糙、皮紋增粗、毛細(xì)血管擴(kuò)張以及光線性角化病。結(jié)果顯示明顯減輕上述多種體征，總治療成功率為50%，他扎羅汀酸血漿水平低于內(nèi)源性維A酸標(biāo)準(zhǔn)。

4.6皮膚癌前期病變及皮膚T細(xì)胞淋巴瘤初探免疫缺陷（ADS）、應(yīng)用免疫抑制劑（器官移植），增加了產(chǎn)生皮膚癌前期病變(日光性角化、Bowen病)[19]的危險(xiǎn)性。應(yīng)適當(dāng)防護(hù)皮膚的紫外線照射，嚴(yán)密觀察，早期發(fā)現(xiàn)潛在的惡變損害。維A酸類藥物（維A酸、他扎羅汀、達(dá)芙文）及5-Fu霜已廣泛應(yīng)用于治療癌前期病變，效果尚不肯定。FDA已準(zhǔn)許應(yīng)用口服倍克洛?。╞exarotene：RXRseletveretnod）治療各期的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)(MF，Sezary綜合征)[20]，口服劑量在300mg/m（2）/d，總體治療反應(yīng)率可達(dá)48%。局部皮損外用凝膠，同時(shí)結(jié)合系統(tǒng)檢測(cè)及系統(tǒng)治療。

5展望

維A酸類藥物未來(lái)研究的基本策略是要解決新類似物的受體亞型及功能選擇性問(wèn)題，隨著分子水平研究的進(jìn)展，新一代具有受體選擇性（RAR相對(duì)RXR和RAR亞型）和功能選擇性（激動(dòng)劑和拮抗劑，正性和負(fù)性基因調(diào)節(jié)因子）的維A酸類藥物會(huì)得到進(jìn)一步發(fā)展，適用于獨(dú)特疾病的應(yīng)用并改善治療指征。多種受體—功能選擇性維A酸類藥物的發(fā)展會(huì)在治療銀屑病、痤瘡，毛囊皮脂腺、丘疹鱗屑性、光線性皮膚病，腫瘤，Kapos肉瘤，CTCL方面起到重要作用。他扎羅汀與鹵倍他索、鈣泊三醇、焦油類等聯(lián)合用藥時(shí)，變化性及穩(wěn)定性研究尚未成熟，有待發(fā)展。開(kāi)拓本藥新的適應(yīng)癥、最佳聯(lián)合治療方案是臨床醫(yī)生需要努力的方向。

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