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摘要本文綜述了近年來國外乙型肝炎疫苗的研究進(jìn)展，對乙型肝炎疫苗在高危人群的保護(hù)、免疫保護(hù)期以及加強(qiáng)接種的策略，疫苗的聯(lián)合應(yīng)用，無（低）免疫應(yīng)答的原因以及對策，DNA疫苗等熱點(diǎn)問題進(jìn)行了詳細(xì)的闡述。

自從Krugman1970年獲得最早的乙型肝炎（HB）疫苗后，各國相繼利用無癥狀HBsAg攜帶者的血漿，提取HBsAg制備乙型肝炎疫苗，但從感染者的血液獲得免疫原不是一種疫苗常規(guī)制備的途徑，其來源有一定的限制，制備成本高，且理論上有受不潔血液感染的可能，近年來漸被重組疫苗所代替，重組疫苗是與人無關(guān)的生物制品，是將編碼誘導(dǎo)保護(hù)性免疫應(yīng)答的結(jié)構(gòu)抗原決定簇的病毒基因插入作為表達(dá)載體的DNA分子中，然后將載體導(dǎo)入細(xì)胞，使之表達(dá)編碼病毒抗原的基因。重組乙肝疫苗1986年開始獲準(zhǔn)使用，由于其價(jià)廉、安全、制備容易且可大批量生產(chǎn)，至今已漸取代血源疫苗，多個現(xiàn)場試驗(yàn)表明重組乙肝疫苗與血源疫苗的應(yīng)答率近似且其表面抗體幾何均數(shù)滴度（geometricmeantiter,GMT）無明顯的差異性。目前，世界上常用的重組疫苗主要有：美國Mercksharp&Dohme(MSD)公司生產(chǎn)的Recombivax-B疫苗（YDV，HB-vax-DNA），比利時(shí)SmithklineBeecham（SKB）生物制品公司的Engerix-B疫苗，法國Pasteur-Merieux研究所的Gen-Hevacb疫苗等。雖然人群接種HB疫苗已獲得較好的免疫效果，有些問題仍有待探索，例如對高危人群的保護(hù)，免疫保護(hù)期以及加強(qiáng)接種的問題，疫苗聯(lián)合應(yīng)用，對無（低）應(yīng)答者如何處理、DNA疫苗等，現(xiàn)就以上熱點(diǎn)問題作一綜述。

高危人群的免疫策略

高危嬰兒

一、早產(chǎn)兒和低體重兒：以往認(rèn)為早產(chǎn)兒和體重兒對疫苗應(yīng)答低于足月產(chǎn)兒，但最近一項(xiàng)大樣本的研究得出相反的結(jié)果，Belloni[1]對1727名足月產(chǎn)兒和241名早產(chǎn)兒（＜38周＝接種HB疫苗后的免疫應(yīng)答進(jìn)行研究，顯示低體重兒（＜2500g）與早產(chǎn)兒的抗體保護(hù)率和GMT水平與足月兒無明顯的差異。

二、母親HBsAg陽性的嬰兒：母嬰傳播是嬰幼兒HBV感染的重要途徑，HbeAg（+）母親的嬰兒1年內(nèi)大部分均感染HBV，其中85%～90%將成為無癥狀HBV攜帶者，HBsAg(+)/HBeAg（+）母親出生的嬰兒在24小時(shí)內(nèi)開始HB疫苗方案（0、1、6月）保護(hù)率可達(dá)70%以上，同時(shí)注射抗乙肝免疫球蛋白，保護(hù)率可增至92%～95%，多個研究均得出同樣的結(jié)論。

到高發(fā)區(qū)短期居住者由于公務(wù)或私人的需要有時(shí)必須到HBV高發(fā)區(qū)短期居住，而HB疫苗的應(yīng)答相對比較緩慢，有必要探討一種短期的接種方案，Marchou[2]對270名健康者接種GenhevacB疫苗，分兩組，第1組137名，按0、10、21天接種，第2組133名，按0、28、56天接種，每劑為10μg，兩組在1年后各加強(qiáng)1針，接種后28天，第3針后1個月，加強(qiáng)前、后1個月采集血標(biāo)本檢測抗-HBs，顯示接種后28天，兩組的保護(hù)率分別為60.6%和18.0%，GMT分別為25.5和2.4mIU/ml，第3針后1個月保護(hù)率分別為70.1%和91.7%，加強(qiáng)前為92.9%和94.8%，加強(qiáng)后1個月為99%和100%，作者提出3周接種法可提供快速持久的免疫保護(hù)力，可推薦給將去乙型肝炎高發(fā)區(qū)的旅游者、士兵、醫(yī)務(wù)人員和維持和平部隊(duì)等。

免疫保護(hù)期以及加強(qiáng)接種的策略

對HB疫苗接種后的長期效果有不同的看法，但一般認(rèn)為5年內(nèi)無需加強(qiáng)接種，Miline在新西蘭的一項(xiàng)研究顯示接種MSDyDV后66個月復(fù)查71人，7人抗-HBs＜10mIU/ml，GMT平均為123mIU/ml；Tega[3]在埃塞俄比亞對314名2～14歲接受HB疫苗接種的兒童進(jìn)行追蹤5年，有11%低于保護(hù)水平。最近，Bulkow[4]在阿拉斯加，對1595名接種HB疫苗者追蹤10年，僅有8.2%的抗體低于保護(hù)水平，看來抗體的持續(xù)時(shí)間更長，而且，有效應(yīng)答者即使抗-HBs＜10mIU/ml，保護(hù)性亦未必完全消失，其B淋巴細(xì)胞的免疫記憶仍可存在，10年內(nèi)復(fù)種似無必要。

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聯(lián)合疫苗的應(yīng)用

1992年世界衛(wèi)生組織提出在1997年12月前在HBV感染的高發(fā)區(qū)把HB疫苗納入免疫計(jì)劃范疇。Papaevangelou[5]在泰國對42名健康幼兒接種DTPw（白破百疫苗）加HB四聯(lián)疫苗，7～15周齡時(shí)給首劑，隔2及4月給予第2、3劑，免疫前、后抗-HBs≥10mIU/ml者分別為17.9%和94.9%，GMT分別為12和1175mIU/ml；白喉抗體達(dá)保護(hù)水平（＞0.11iU/ml）者為5.1%和97.4%，GMT為0.054和3.689iU/ml；破傷風(fēng)抗體＞0.11IU/ml者為25.6%和97.4%，GMT為0.085和8.262iU/ml；百日咳抗體GMT為8和61eU/ml，研究表明DTPw加HB四聯(lián)疫苗間隔2月接種3劑程序的免疫原性和安全性均令人滿意，且無相互干擾現(xiàn)象。Pooverawan[6]在同類的研究中，對接受四聯(lián)疫苗的兒童在18月齡予加強(qiáng)1針，1個月后免疫保護(hù)率達(dá)97.8%，1年后達(dá)93.9%。最近世界衛(wèi)生組織的Giammanco[7]主持一項(xiàng)多中心協(xié)作研究，用不同的兩種接種程序（2，4，6月齡；3，5，11月齡各接種1針）研究DTP-HB疫苗的安全性和免疫應(yīng)答性，顯示兩種免疫程序都有較好的安全性和耐受性，且應(yīng)答率高，皆可推廣使用。Salmaso[8]對1237例嬰兒進(jìn)行研究，2、4月齡予口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗加DTP-HB接種，12月齡予DTP-HB疫苗，第3針后1月查抗-HBs僅有13例低于10mIU/ml，明顯低于單純HB疫苗接種組，提出聯(lián)合疫苗可提高抗體的保護(hù)率。此外也有報(bào)道重組HB疫苗和DTP-脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗（IPV）的聯(lián)合，與麻疹疫苗、黃熱病的聯(lián)合接種的效果和HB疫苗相似，彼此沒有相互干擾。Vandamme曾對HA和HB聯(lián)合疫苗（SB）的免疫原性進(jìn)行評價(jià)，在49名成人志愿者按0、1、6的程序接種后6個月時(shí)HB血清陽轉(zhuǎn)率達(dá)90%，7個月時(shí)為100%，且全部對象具有保護(hù)水平的HA抗體，可望用于HA和HB高危者。

無（低）免疫應(yīng)答的因素及對策

目前使用的商售HB疫苗的一些明顯的缺點(diǎn)是抗體應(yīng)答較遲，一部分接種者不產(chǎn)生應(yīng)答或應(yīng)答較低。一般情況下，有10%的成人不產(chǎn)生應(yīng)答，另有5%～10%的接種者抗HBs水平低于100mIU/ml，HB疫苗低應(yīng)答與許多因素相關(guān)，如年齡較大、吸煙、營養(yǎng)不良、肥胖、腎功能衰竭或免疫抑制者，特別是受主要組織相容性復(fù)合物（majorhistocompatibilitycomplex,MHC）和T細(xì)胞受體等因素的影響，Holter[9]最近的一項(xiàng)研究表明對HBsAg應(yīng)答主要在DRB1等位基因，如何提高疫苗的應(yīng)答水平是當(dāng)今HB疫苗研究的熱點(diǎn)。

劑量Goldfarb[10]對190名健康的嬰兒分別用5μg、10μg的Engerix-B疫苗接種，其保護(hù)率一致，但10μg組抗-HBs滴度明顯高于5μg組。Glemens[11]對110名在3劑標(biāo)準(zhǔn)程序后低應(yīng)答和無應(yīng)答者進(jìn)行研究，其中低應(yīng)答者71名，無應(yīng)答者39名，每隔2月接受20μgengerix-B疫苗1例直至抗-HBs≥100mIU/ml止，結(jié)果顯示1劑后低應(yīng)答者93%抗體達(dá)100mIU/ml，無應(yīng)答者為87%，2劑后低應(yīng)答者100%達(dá)100mIU/ml，無應(yīng)答者為92%，3劑后100%的抗體水平在100mIU/ml以上，作者認(rèn)為無應(yīng)答和低應(yīng)答者實(shí)際上是遲緩應(yīng)答而已，通過增加劑量可能會促使抗體的產(chǎn)生，但尚待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

佐劑Traquina[12]對20例狒狒（雄性8例）進(jìn)行研究，提示MF59佐劑可增強(qiáng)靈長目動物對重組HB疫苗的免疫應(yīng)答；Tarr[13]利用重組人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞刺激因子（rhGM-CSF）與重組HB疫苗合用，較單劑量的重組HB疫苗明顯增強(qiáng)抗體應(yīng)答且安全耐受性高；最近WHO公布了一種叫SBAS4[14]的新的佐劑系統(tǒng)，主要是鋁鹽和單磷酸化類脂A的復(fù)合物，在27名志愿者的試驗(yàn)表明較現(xiàn)市售的Engerix-B疫苗有更強(qiáng)的刺激體液免疫作用并能促進(jìn)HBsAg特異的淋巴組織增生的作用。

HBVS區(qū)變異和逃逸變異株在無（低）應(yīng)答者中的一個特殊的問題是出現(xiàn)HBV變異株，該變異株不能被疫苗誘導(dǎo)的抗-HBs所中和。Carman等[15]發(fā)現(xiàn)乙肝疫苗接種后出現(xiàn)HBV逃逸變異株以來，HBV變異在導(dǎo)致乙肝疫苗接種后失敗中的作用成為肝病界研究的熱點(diǎn)之一，多位學(xué)者先后報(bào)道了HBVs基因區(qū)的145、144、129、126等位點(diǎn)的變異，并認(rèn)為這些變異與疫苗接種后的免疫力有關(guān)，He等[16]報(bào)道27例HB疫苗免疫失敗的嬰兒中14例（51.85%）有堿基變異，其中13份標(biāo)本有氨基酸改變，1份在決定簇的第二環(huán)，為第145位精氨酸取代甘氨酸，其余12份氨基酸位點(diǎn)在第一環(huán)或其5’端，分別為129（2），126（8），110（4），由于現(xiàn)在使用的疫苗中未包含病毒變異株的基因，故有必要進(jìn)行進(jìn)一步的研究，在未來疫苗的配方中應(yīng)盡可能包含這類病毒株，提高應(yīng)答率。

重組HB疫苗的改建Pride[17]報(bào)道最近開發(fā)的一種新的疫苗對無（低）應(yīng)答者可能有一定作用，這種稱為Hepagene的HB疫苗其免疫原包括S、前S1、前S2等組分，在小鼠C1271細(xì)胞克隆，之后接種于黑猩猩，1劑后4周可產(chǎn)生高水平的表面抗體，而且至少持續(xù)28～30周，在第3次注射后可足以抑制HBV的感染，且刺激外周血單核細(xì)胞（PBMCs）的增殖，刺激強(qiáng)烈的細(xì)胞和體液免疫。

DNA疫苗

Wolff于1990年發(fā)現(xiàn)DNA免疫后，人們普遍認(rèn)為一次新的疫苗革命即將來臨。DNA疫苗是利用HBV核蛋白（NP）誘導(dǎo)NP特異的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）產(chǎn)生，而區(qū)別于血源和重組HB疫苗，由于其易于構(gòu)建和改造，規(guī)?；a(chǎn)的低廉成本，不能在體內(nèi)復(fù)制，可激活全面而持久的免疫力（包括細(xì)胞免疫和體液免疫），誘生的CTL細(xì)胞不僅可識別、還可殺傷相應(yīng)病毒感染的靶細(xì)胞，所以還有治療的作用，具有廣闊的發(fā)展前景。DNA疫苗的研究已取得一定的進(jìn)展，如核苷酸序列包含單鏈免疫刺激DNA序列（ISS），調(diào)控元件以CMV啟動子應(yīng)用最多，基因槍可提高接種效果等，但由于DNA可整合到宿主基因組，有誘發(fā)原癌基因活化和抑制癌基因滅活的危險(xiǎn)性，且可誘導(dǎo)產(chǎn)生抗DNA或抗自身組織細(xì)胞抗體，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異免疫耐受，故尚未能在人群中使用。

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