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摘要牙骨質(zhì)中含有種類繁多的非膠原蛋白，它們?cè)诰S持牙周組織的正常解剖結(jié)構(gòu)及病理狀態(tài)下的組織再生有著重要的作用。本文從牙骨質(zhì)非膠原蛋白的組成，與牙周組織再生的關(guān)系及其促進(jìn)牙周韌帶細(xì)胞粘附作用的機(jī)制作一綜述。

關(guān)鍵詞：牙骨質(zhì)非膠原蛋白牙周組織再生

由于牙骨質(zhì)缺乏血液供應(yīng)，無淋巴系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)，傳統(tǒng)上一直認(rèn)為牙骨質(zhì)是一種相對(duì)穩(wěn)定的或代謝率很低的終末組織。僅起到一種結(jié)構(gòu)作用[1，2]。但最近的研究表明，牙骨質(zhì)中含有一些與牙骨質(zhì)形成，牙周韌帶附著及牙周韌帶細(xì)胞（periodontalligamentcell,PDLC）胞外基質(zhì)的合成等有關(guān)的非膠原蛋白質(zhì)，包括非膠原糖蛋白和非膠原蛋白多糖。這類蛋白質(zhì)含量甚微，可能不足牙骨質(zhì)總蛋白的1%，但它們卻具有很高的生物活性，有些在牙周組織再生中起著關(guān)鍵性的作用[3～8]?，F(xiàn)有有關(guān)名稱不盡統(tǒng)一，常見的如：牙骨質(zhì)蛋白提取物（cementumproternextract,CPE)[9]，牙骨質(zhì)蛋白（cemetumprotein)[10],特異性牙骨質(zhì)結(jié)合蛋白（specialcementumattachmentprotein,CAP)[11]等，實(shí)際上它們都屬于牙骨質(zhì)非膠原蛋白質(zhì)類（cementumnoncollagenousproteins,CNCPs）。實(shí)驗(yàn)表明從健康牙骨質(zhì)中提取的CNCPs在牙擊組織再生的某些關(guān)鍵環(huán)節(jié)中起著重要調(diào)節(jié)作用，而從病變牙骨質(zhì)中提取的CNCPs則無此作用，同時(shí)研究證實(shí)病變的牙骨質(zhì)不能支持成纖維細(xì)胞的附著與生長(zhǎng)，因此不能形成牙周的再生性附著[12，13]。從而推測(cè)在牙骨質(zhì)中含有一些具有生物活性的牙骨質(zhì)非膠原蛋白，研究它們?cè)谘乐芙M織再生中的作用是當(dāng)前牙周病研究的一個(gè)方向。

1牙骨質(zhì)非膠原蛋白（CNCPs）的組成

同牙釉質(zhì)及牙本質(zhì)相比，牙骨質(zhì)同骨組織有著更多的相似性。因此牙骨質(zhì)中含有一些在骨組織中也能提取到的非膠原蛋白質(zhì)，如纖維粘連蛋白（fibronectin,FN),骨橋素（osteopntin,OPN），玻璃體結(jié)合蛋白（vitronectin,VN），骨鈣素（osteocalcin),骨連接素（osteonectin),韌粘素（tenascin)，骨涎蛋白－Ⅱ（bonesialoprotein-Ⅱ,BSP-Ⅱ)等。此外牙骨質(zhì)中可能還含有微量的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblastgrowthfactor,FGF),表皮生長(zhǎng)因子（epidermalgrowthfactor,EGF)，胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulinlikegrowthfactor,IGF），轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforminggorwthfactor,IGF），骨形成蛋白（bonemorphogeneticproteins,BMPs）等生長(zhǎng)因子類物質(zhì)[14]。但牙骨質(zhì)在結(jié)構(gòu)和功能上又與骨組織存在著明顯的差別，所以其非膠原蛋白的組成及功能肯定存在差異。自Somerman等[15]1985年首先報(bào)道牙骨質(zhì)活性蛋白的提取以來，新的CNCPs不斷被分離純化。利用醋酸，胍和膠原酶三種抽提物粗提，經(jīng)親和高效液相色譜純化等方法，發(fā)現(xiàn)在成熟牙骨質(zhì)中含有大量的“幽靈蛋白”（phantomprtein）[16]，這類蛋白似乎只存在于牙骨質(zhì)中。根據(jù)其分子量的大小不同，分為p22，p23，p24，p36，p55，p61，p68等幾種。其中p55為牙骨質(zhì)胍提取物中的主要成分，該蛋白亦可同時(shí)出現(xiàn)在酸提取物中，另外兩種重要的CNCPs,p61，p68出現(xiàn)在DE-G（DEAE-cellulosechromatography）提取物中。p36則出現(xiàn)在HS-0.2（heparin-sepharose,0.2mol/1NaCl）提取物中，p23,p24未檢測(cè)到其生物活性，推測(cè)可能是在電泳和（或）提取過程中蛋白質(zhì)發(fā)生變性，也可能是由于它們不能結(jié)合在培養(yǎng)板上所致。p22為一種高有絲分裂原活性的蛋白質(zhì)，有人認(rèn)為該蛋白質(zhì)就是牙骨質(zhì)衍化生長(zhǎng)因子（cementumderivedgrowthfacter，CDGF）[17]。BSP-Ⅱ亦可出現(xiàn)在胍/EDTA提取物中，Westernblost顯示有三個(gè)帶可以與BSP-Ⅱ發(fā)生交叉反應(yīng)，p68便是其中一種。是否p68和BSP-Ⅱ?yàn)橥环N物質(zhì)，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。而p55，p61，p36皆不與BSP-Ⅱ發(fā)生交叉反應(yīng)。

2CNCPs在牙周組織再生中的作用

目前牙周病治療的結(jié)果，大多數(shù)是病損組織的修復(fù)，而不是真正意義的再生[18]。探索具有生物活性的牙骨質(zhì)非常膠原蛋白及其在牙周組織再生中的作用，或許能為有效促進(jìn)牙周組織再生打開開一個(gè)新的窗口。

2.1CNCPs與牙周組織再生的細(xì)胞學(xué)研究

體外實(shí)驗(yàn)表明CNCPs可以誘導(dǎo)在牙周組織再生中具有重要作用的間充質(zhì)細(xì)胞的分化，促進(jìn)PDLC的增殖、有絲分裂、遷移及在根面的附著，促進(jìn)牙骨質(zhì)及牙槽骨的形成，為牙骨組織再生提供必要的信號(hào)。CNCPs選擇性地作用于PDLC，明顯提高該細(xì)胞的生物活性。利用離子交換層析法及SDS多向凝膠電泳技術(shù)在人牙骨質(zhì)胍提取物中發(fā)現(xiàn)至少有4種與成纖維細(xì)胞附著有關(guān)的蛋白質(zhì)（p68，p61，p55，p36），然而，對(duì)人結(jié)合上皮細(xì)胞在最大實(shí)驗(yàn)濃度時(shí)仍無明顯促附著作用，提示健康的牙根面對(duì)成纖維細(xì)胞的附著作用大于對(duì)上皮細(xì)胞的附著作用[10]。牛牙骨質(zhì)胍-EDTA提取物質(zhì)可以增強(qiáng)人牙齦成纖維細(xì)胞總蛋白及膠原的合成，但其促細(xì)胞合成活性低于骨和牙本質(zhì)的提取物[19]。Pitarus等[11]利用Olson法得到一種部分純化的以p55為主的特異性牙骨質(zhì)結(jié)合蛋白（CAP），利用氚標(biāo)胸腺嘧啶標(biāo)記體外培養(yǎng)的人牙槽骨細(xì)胞（humanalveolarbonecell,HABC），牙周韌帶細(xì)胞（PDLC）和牙齦成纖維細(xì)胞（humangingivalfibroblast,HGF），研究它們?cè)谘栏嫘∑系倪w移及附著作用，結(jié)果證明CAP可選擇性的作用于PDLC和HABC而對(duì)HGF的作用較弱。體外實(shí)驗(yàn)表明CNCPs亦有明顯的促成骨特性。利用以p55為主的CNCPs作用于體外培養(yǎng)19d的Balb/c胎鼠前肢胚芽來源的間充質(zhì)細(xì)胞，當(dāng)加入濃度分別為1μg/ml和5μg/ml的CNCPs時(shí)，軟骨結(jié)節(jié)形成的數(shù)目分別增加40.8%和60%。胞外基質(zhì)（extracellularmatrix,ECM）的合成分別增加30%和33%，同時(shí)檢測(cè)到堿性磷酸酶活性的增高和礦化作用的增強(qiáng)，表明CNCPs在體外具有明顯的促成骨活性，提示其在新牙骨質(zhì)形成及牙槽骨的再生中具有明顯的促進(jìn)作用，但該方面的體內(nèi)研究尚少[9]。

2.2CNCPs與細(xì)菌內(nèi)毒素

牙周病患者根面有大量的G-菌和內(nèi)毒素存在，所在內(nèi)毒素被認(rèn)為是影響牙周組織再生的一大障礙[20]。CNCPs與內(nèi)毒素對(duì)成纖維細(xì)胞附著的影響及二者間的關(guān)系進(jìn)行研究，從放線共生放線桿菌（Aa）提取內(nèi)毒素，分別用內(nèi)毒素、胍提取CNCPs和內(nèi)毒素/胍提取CNCPs作用于體外培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞，結(jié)果細(xì)胞附著率分別為0%，67±14%，73%。據(jù)此，只要有CNCPs的存在，內(nèi)毒素似乎對(duì)成纖維細(xì)胞的附著無明顯影響，但這與臨床事實(shí)并不相符。推測(cè)可能是牙根面的CNCPs在牙周病變時(shí)被破壞而喪失或在結(jié)構(gòu)上被修飾，也可能存在著除內(nèi)毒素以外的CNCPs抑制因子或內(nèi)毒素包繞了病變根面而阻斷了CNCPs與細(xì)胞成分的作用[10]。其確切的機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

3CNCPs促進(jìn)牙周組織再生的作用機(jī)制

大部分CNCPs（FN，BSP-Ⅱ，OPN，VN，p55等）是通過識(shí)別能夠和整合素（integrin）類受體相結(jié)合的短肽RGD序列（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列，arginine-glycine-asparticacidsequence）與靶細(xì)胞表面的特異性受體相結(jié)合，經(jīng)跨膜受體而發(fā)揮作用[21，22]。人工合成的含RGD序列的肽鏈，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制CNCPs的這種受體-配體作用，明顯抑制CNCPs促成纖維細(xì)胞的粘附作用。利用人工合成的含RGD序列的短肽阻肽阻斷GuCI/EDTA法提取的CNCPs的作用，發(fā)現(xiàn)各組分均不同程度地受到RGD短肽序列的抑制，但有兩個(gè)組分僅能34%和54%地抑制CNCPs的粘附作用。說明CNCPs中還有一部分不是通過識(shí)別RGD短肽序列形式發(fā)揮作用，其促粘附機(jī)制目前還不清楚。 

目前，牙骨質(zhì)非膠原蛋白在體內(nèi)的作用研究尚少，促進(jìn)牙周組織再生的分子機(jī)制以及與其它細(xì)胞因子的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制等方面皆需進(jìn)一步研究。但從目前的體外實(shí)驗(yàn)看，牙骨質(zhì)非膠原蛋白作為存在于牙周組織中的一種重要的信號(hào)分子，確實(shí)能夠調(diào)節(jié)牙周韌帶細(xì)胞的細(xì)胞活性。