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【關(guān)鍵詞】慢性乙型肝炎肝硬化遺傳易感性綜述

Keywords:hepatitisB,chronic;livercirrhosis;geneticpredispositiontodisease;review

肝硬化是一種常見的慢性肝病，乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus,HBV）是引起肝硬化的主要原因之一。全球大約有3.5億HBV攜帶者，而中國HBV攜帶者約占全球的1/3，其中約有20%～30%發(fā)展成肝硬化［1］，且2%～5%的肝硬化患者會發(fā)展成肝癌［2］，這對人們的生命構(gòu)成了嚴(yán)重的威脅。因此，闡明乙型病毒性肝炎(簡稱乙肝)后肝硬化的發(fā)病機(jī)制，對控制肝硬化和肝癌的發(fā)生和發(fā)展具有重要意義。

隨著人類基因組研究的不斷發(fā)展，為了進(jìn)一步闡明乙肝后肝硬化的發(fā)病機(jī)制，在以往病毒學(xué)和免疫學(xué)研究的基礎(chǔ)上，一些研究者著手從乙肝后肝硬化遺傳易感性方面開展研究。由于目前相關(guān)研究仍然處在起步階段，基因多態(tài)性的檢測方法以及候選基因的篩選等諸多問題都需要進(jìn)一步探討。故此，筆者回顧了近幾年的相關(guān)文獻(xiàn)，對乙肝后肝硬化遺傳易感性的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，并就研究前景予以展望。

1肝炎后肝硬化的病因

引起肝硬化的原因很多，病毒感染、慢性酒精中毒、化學(xué)毒物或藥物等都可引起肝硬化，其中肝炎病毒感染者，無論是病毒基因還是宿主基因的多態(tài)性都可能與肝炎后肝硬化的發(fā)病有關(guān)。

1.1病毒基因型乙型、丙型與丁型病毒性肝炎均可發(fā)展成肝硬化，主要是由于病毒的持續(xù)存在造成肝臟的長期慢性損害所致。其中HBV分為A、B、C、D、E、F、G和H8種基因型［3］。Guettouche等［4］研究發(fā)現(xiàn)HBV對肝臟的損害程度與病毒基因型有關(guān)，而病毒基因型的分布可能與地域有關(guān)。Norder等［5］研究發(fā)現(xiàn)，基因型B和C主要分布在東亞，非洲西部以基因型E為主；而在法國和美國以基因型G較多見［6］。

1.2宿主基因型人類基因組中大約有3萬個基因，其中大部分等位基因具有多態(tài)性，包括位于編碼區(qū)或非編碼區(qū)的單核苷酸多態(tài)性(singlenucleotidepolymorphisms，SNPs)，其反映了不同種族和個體之間的遺傳差異，從而可能導(dǎo)致對不同疾病易感性的差異。有許多研究者報(bào)道了基因多態(tài)性與肝炎后肝硬化的關(guān)系，其中以人白細(xì)胞抗原(humanleukocyteantigen，HLA)的研究較多，現(xiàn)已知19種HLADR基因型［7］和22種HLADQB1基因型［8］中的部分基因型與肝硬化的發(fā)生有關(guān)。

2肝炎后肝硬化的發(fā)病機(jī)制

病毒持續(xù)存在引起的肝細(xì)胞廣泛變性和壞死，以及各種細(xì)胞因子作用于肝內(nèi)星狀細(xì)胞（hepaticstellatecell，HSC）引起肝內(nèi)纖維組織彌漫性增生是肝硬化形成的主要機(jī)制。人體的免疫功能在清除病毒和抑制肝纖維化形成過程中起著重要作用，不同個體間SNPs的差異可能影響人體的免疫力。

2.1HBV的清除清除HBV主要依賴細(xì)胞免疫，特別是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxicTlymphocyte，CTL)，CTL通過清除HBV感染的細(xì)胞和分泌細(xì)胞因子來清除HBV［9］。

2.1.1人類白細(xì)胞抗原HLA是人類主要組織相容性復(fù)合物(majorhistocompatibilitycomplex，MHC)的基因產(chǎn)物。由于MHC分子在個體的免疫調(diào)節(jié)中起主要作用，因此其在控制個體對疾病的易感性方面亦起到重要的作用。研究表明，宿主某些特殊HLA基因型可能與乙肝的免疫病理反應(yīng)和轉(zhuǎn)歸有著密切關(guān)系［10］。

迄今對HLA基因多態(tài)性的研究結(jié)果不一。陳蘭羽等［11］對61例乙型肝炎后肝硬化患者和146例正常人的HLAA、DRB1等位基因進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)乙肝后肝硬化患者HLAA02及HLADRB1*07、HLADRB1*08、HLADRB1*11的頻率明顯升高，這可能為上海漢族人乙肝后肝硬化的易感基因。祜紅瑞等［12］研究河南地區(qū)漢族人群62例乙肝后肝硬化患者、90例乙肝患者和62例健康者HLADRB1的等位基因多態(tài)性，未發(fā)現(xiàn)HLADRB1*07、HLADRB1*08、HLADRB1*11的頻率升高，但發(fā)現(xiàn)HLADRB1*1201/1202等位基因頻率在乙肝后肝硬化組中顯著升高，推測HLADRB1*1201/1202等位基因可能是乙肝后肝硬化形成的易感基因。程元橋等［8］亦對HLADRB1等位基因多態(tài)性予以研究，選擇了106例乙肝后肝硬化患者及108例健康者，結(jié)果與以上二者研究均不相同。推測HLADQB1*0501等位基因可能是湖北地區(qū)漢族人乙肝后肝硬化的易感基因，DQB1*0602則為抵抗基因。以上研究結(jié)果不同的原因可能與研究對象來源不同及樣本量的大小有關(guān)。另外梁曉華等［13］發(fā)現(xiàn)HLADR7抗原頻率在乙肝后肝硬化患者中明顯升高，推測HLADR7抗原可能與乙肝后肝硬化的發(fā)生有關(guān)，即HLADR7陽性個體感染HBV易發(fā)生慢性感染并可能發(fā)展為肝硬化。

2.1.2白細(xì)胞介素10白細(xì)胞介素10（interleukin10，IL10）主要由巨噬細(xì)胞分泌，能下調(diào)Th1型細(xì)胞因子的表達(dá)，是一種強(qiáng)有力的免疫抑制因子和協(xié)調(diào)刺激分子［14］，能影響機(jī)體對HBV的清除。Miyazoe等［15］研究了66例HBV無癥狀攜帶者、58例HBV患者和89例肝硬化患者，探討IL101082(A/G)、819(T/C)、和592(A/C)3個位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與乙肝后肝硬化的關(guān)系，結(jié)果表明IL10（1082/819/592）單倍體ATA在HBV無癥狀攜帶者中出現(xiàn)的頻率高于肝硬化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測IL10啟動子區(qū)多態(tài)性與乙肝進(jìn)展有關(guān)。此外，EdwardsSmith等［16］發(fā)現(xiàn)IL10單倍體ATA與丙型病毒性肝炎患者抵抗干擾素α治療有關(guān)。

2.2影響肝纖維化形成的因素轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforminggrowthfactorβ1，TGFβ1)、腫瘤壞死因子α（tumornecrosisfactorα，TNFα）、人瘦素以及雌激素等可以通過不同途徑引起或者抑制肝纖維化，很多因素能夠影響這些效應(yīng)蛋白功能的發(fā)揮，如它們自身基因或受體基因中存在的SNPs。

2.2.1TGFβ1TGFβ1是促進(jìn)肝纖維化形成的一個重要分子，該細(xì)胞因子可以通過刺激細(xì)胞外基質(zhì)的表達(dá)和沉積、抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解等多種機(jī)制參與肝纖維化的形成［17］。楊再興等［18,19］為了探討TGFβ1基因多態(tài)性與乙型肝炎后肝硬化的關(guān)系，測定了92名健康對照者和134例肝硬化患者TGFβ1基因988、800、509、codonl0、codon25和codon263位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性。結(jié)果顯示，TGFβ1基因800、988、codon25和codon263位點(diǎn)在所研究的樣本中并不存在基因多態(tài)性，這與Kim等［20］所報(bào)道的結(jié)果是一致的。而TGFβ1基因509C>T多態(tài)性與肝硬化的發(fā)生沒有密切關(guān)系，但與肝硬化的進(jìn)展程度相關(guān)，該多態(tài)性影響肝硬化患者血漿中TGFβ1的濃度；codon10T>C多態(tài)性與肝硬化的發(fā)生有明顯相關(guān)性，而與肝硬化的進(jìn)展程度無關(guān)。根據(jù)結(jié)果分析，楊再興等［19］還發(fā)現(xiàn)509位點(diǎn)和codon10位點(diǎn)等位基因存在連鎖不平衡，其單倍型形式主要是CT和TC，其中單倍型CT影響TGFβ1的血漿濃度，并且與肝硬化的發(fā)生有關(guān)。

2.2.2TNFαTNFα的產(chǎn)生是受遺傳控制的，它是機(jī)體炎癥應(yīng)答過程中產(chǎn)生的第1個細(xì)胞因子［21］。TNFα主要由單核細(xì)胞和枯否細(xì)胞產(chǎn)生，可促進(jìn)HSC增生和纖維增生，并與其他細(xì)胞因子一起對抗肝細(xì)胞生長，阻止和延緩肝細(xì)胞的再生，參與肝硬化的形成和發(fā)展。持續(xù)高誘導(dǎo)水平TNFα可加速病情的進(jìn)展，體外研究表明，TNFα基因啟動子TNF2等位基因與TNFα基因轉(zhuǎn)錄活性升高有關(guān)［22］，因此TNF2等位基因常被選為肝硬化易感基因的遺傳標(biāo)記。

程元橋等［23］檢測106例乙型肝炎后肝硬化患者與108例正常人TNFα啟動子308G→A多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)乙肝后肝硬化患者攜帶TNFα305位點(diǎn)A和G等位基因的頻率分布，與正常人之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肝硬化患者TNF2/1基因型頻率明顯高于正常人，且攜帶TNFα308A等位基因的頻率是正常人的2倍，推測該位點(diǎn)多態(tài)性的遺傳變異可能與乙肝后肝硬化的遺傳易感性存在關(guān)聯(lián)，并對這種效應(yīng)有加強(qiáng)作用。結(jié)合林菊生等［24］檢測結(jié)果，更說明了TNFα308A等位基因與乙肝后肝硬化的遺傳易感性有關(guān)。Yee等［25］也曾經(jīng)報(bào)道過攜帶TNFα基因啟動子TNF3(308A)等位基因患者在丙型肝炎后發(fā)生肝硬化的危險(xiǎn)性高5.1倍，認(rèn)為TNFα基因啟動子（308G/A）多態(tài)性與丙型肝炎后肝硬化的遺傳易感性相關(guān)。然而，Miyazoe等［15］在日本人群中檢測了TNFα1031(T/C)、863(C/A)、857(C/T)、308(G/A)和238(G/A)5個單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)，未發(fā)現(xiàn)這5個位點(diǎn)的多態(tài)性與乙肝進(jìn)展成肝硬化有關(guān)。

2.2.3人瘦素人類瘦素基因定位于染色體7q31.3，在編碼區(qū)上游啟動子區(qū)存在多態(tài)性。由其編碼合成的瘦素不僅在維持機(jī)體能量代謝平衡方面發(fā)揮重要作用，而且還與肝硬化有著密切聯(lián)系。瘦素可直接或間接影響HSC的功能，通過對HSC功能的調(diào)節(jié)，可進(jìn)一步影響肝硬化的發(fā)生和發(fā)展［26］。

瘦素在肝硬化患者中表現(xiàn)異常，但研究結(jié)果報(bào)道不一。王春萍等［27］和Ockenga等［28］報(bào)道肝炎后肝硬化患者血清瘦素水平比正常人顯著增高，且血清胰島素水平明顯高于正常人，胰島素敏感指數(shù)較正常人降低。此外，王春萍等［27］還發(fā)現(xiàn)肝硬化患者瘦素基因C2549A多態(tài)性與空腹血漿瘦素水平相關(guān)，并且在肝硬化患者和正常人中女性平均血清瘦素水平均高于男性。但樸云峰等［29］對健康者和肝硬化患者各21例的研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化組患者血清瘦素水平與健康對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且在肝硬化組患者的血清瘦素水平性別差異消失。

2.2.4雌激素受體雌激素對肝臟有保護(hù)作用，可抑制肝纖維化的形成［30］，但是它需要通過雌激素受體介導(dǎo)才能發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。也就是說其最終效應(yīng)不僅取決于雌激素本身的分泌與代謝，還與雌激素受體的表達(dá)與功能密切相關(guān)。

謝建萍等［31］通過檢測84例健康者、72例乙肝患者和98例乙肝后肝硬化患者的雌激素受體基因PvuⅡ和XbaⅠ位點(diǎn)的多態(tài)性，探討了這兩個位點(diǎn)的多態(tài)性與乙肝后肝硬化的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)雌激素受體基因pp基因型和p等位基因可能是肝硬化發(fā)病的遺傳易感基因，pp基因型和p等位基因可能是肝硬化發(fā)病的保護(hù)基因。Deng等［32］也認(rèn)為雌激素受體α遺傳變異性與HBV持續(xù)感染的易感性有關(guān)。

3肝炎后肝硬化的并發(fā)癥

大部分肝硬化患者都會出現(xiàn)門靜脈高壓，然而門脈高壓癥的形成是一個復(fù)雜的多因素、多基因參與的病理過程。目前認(rèn)為一氧化氮（nitrogenmonoxidum，NO）和血管內(nèi)皮素（endothelin,ET）等都與肝硬化門脈高壓的形成有關(guān)。

具有多種病理生理效應(yīng)的活性氮介質(zhì)NO是在一氧化氮合酶（nitricoxidesynthase,NOS）的作用下生成。程元橋等［34］研究發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)型NOS基因啟動子969G→C多態(tài)性可導(dǎo)致該基因啟動子功能活性增強(qiáng)，而內(nèi)皮型NOS基因第4內(nèi)含子數(shù)目可變性串聯(lián)重復(fù)序列多態(tài)性與肝硬化門脈高壓癥形成相關(guān)，可能是中國人群門脈高壓癥的遺傳易感性的基因標(biāo)志之一。

ET1能夠誘導(dǎo)激活的HSC產(chǎn)生收縮反應(yīng)，直接作用于肝局部血管，使得肝血竇直徑縮小，肝內(nèi)血流阻力增加。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)ET1基因TaqⅠ多態(tài)性和TNFα基因啟動子308G→A多態(tài)性在門靜脈高壓的形成過程中可能起著重要的協(xié)同作用，是門靜脈高壓癥形成的危險(xiǎn)因素［35］。

4討論

對肝炎后肝硬化遺傳易感性的研究，首先須要解決相關(guān)基因的篩選和鑒定。迄今為止，篩選的方法主要是基于肝炎后肝硬化的病因和發(fā)病學(xué)說，人為地選擇與肝炎后肝硬化發(fā)病相關(guān)的少數(shù)基因進(jìn)行針對性地研究。然而，人類基因組中約有350萬個SNPs［17］。面對如此眾多的供選位點(diǎn)，究竟哪些基因及其多態(tài)性更能確切地反映肝炎后肝硬化的遺傳易感性以及對肝硬化發(fā)病的影響？采用更加快速、簡便、有效的檢測方法顯得尤為重要。

隨著生物學(xué)及生物信息學(xué)技術(shù)的發(fā)展，檢測基因多態(tài)性的方法也在不斷地改善。目前已開發(fā)的大通量檢測技術(shù)，如熒光偏振、實(shí)時熒光聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)結(jié)合探針熔解曲線以及基因芯片等技術(shù)，為今后進(jìn)一步研究肝炎后肝硬化遺傳易感性提供了手段。

肝炎后肝硬化是一個全球性的慢性疾病，其分布具有顯著的地域性。亞洲以乙肝后肝硬化最為常見，北美、西歐則以慢性病毒性丙型肝炎（簡稱丙肝）所致的肝硬化為主，乙肝后肝硬化的患者很少，這可能與種族遺傳有關(guān)。由于種族、地域、環(huán)境以及衛(wèi)生條件和檢測水平等的差異，在世界各地造成肝硬化的主要病因也不同。所以，在研究肝炎后肝硬化遺傳易感性的同時，需要加強(qiáng)研究基因與環(huán)境等的相互關(guān)系對疾病發(fā)生與發(fā)展的影響。

Renou等［36］和Thio等［37］研究了丙肝患者臨床表型與基因型相關(guān)的用藥選擇，證明丙肝患者間HLA的差異不僅決定了丙肝的發(fā)病具有宿主遺傳的差別，也決定了不同感染人群對干擾素治療敏感性的差異。進(jìn)行乙肝后肝硬化的藥物遺傳學(xué)研究，可以從分子水平了解患者對藥物敏感程度的個體差異，有可能預(yù)測肝炎后肝硬化藥物敏感性以及藥物用量。而且亞洲黃種人群可能有著不同于歐美白種人群的肝炎后肝硬化藥物敏感性，特別是在中國人群中尚缺少類似研究報(bào)道。

5展望

近年來，隨著搜尋技術(shù)的不斷進(jìn)步，大量候選基因及其序列信息迅猛增長，為篩選與鑒定肝炎后肝硬化相關(guān)基因及其功能研究提供了基本的手段和快捷、有效的技術(shù)平臺。我們有理由相信，對宿主遺傳易感性的研究范圍和研究模式將發(fā)生巨大的變化。以后必將涉及到遺傳因素與其他因素之間的相互作用，包括遺傳因素與病毒表型，基因型與疾病表型或證候表型，人種特征，環(huán)境因素準(zhǔn)確定量等，他們之間的關(guān)系也將逐步得到闡明。當(dāng)前，應(yīng)該加緊篩選乙肝后肝硬化的易感基因，并深入研究已經(jīng)鑒定出的候選基因的功能，以及對藥物選擇的影響。我們相信，相關(guān)性基因的篩選以及功能研究不斷的深入，不僅有助于我們更好地闡明乙肝后肝硬化的病理學(xué)機(jī)制，也為我們提供了一種探索乙肝后肝硬化診斷和治療方法的新思路。

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