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【摘要】微粒給藥系統(tǒng)是多肽、蛋白質(zhì)類藥物傳輸系統(tǒng)的一個重要的研究方向，將多肽、蛋白質(zhì)類藥物制成微粒制劑可以達到緩釋、控釋以及靶向等作用。本文通過查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻，綜述了多肽、蛋白質(zhì)類藥物微粒制劑研究進展及存在的主要問題。

【關(guān)鍵詞】多肽蛋白質(zhì)微粒制劑

世界各國將生物技術(shù)藥物研究作為一個重點，生物制藥企業(yè)也日益全球化。隨著生物技術(shù)的發(fā)展，多肽、蛋白質(zhì)類藥物不斷涌現(xiàn)，這類藥物具有活性高、療效穩(wěn)定、毒副作用小、用量少等突出優(yōu)點，但是多肽、蛋白質(zhì)類藥物還具有分子量大，在體內(nèi)外的穩(wěn)定性差，容易受體內(nèi)酶、微生物、體液所降解，生物膜通透性差，半衰期短等缺點，使得多肽、蛋白質(zhì)類藥物的臨床應(yīng)用大受限制。

基于以上特點，多肽、蛋白質(zhì)類藥物在臨床上常用的劑型為注射用溶液劑和凍干粉針劑，給藥途徑單一，且必須頻繁給藥，患者的依從性差。因此，研制開發(fā)多肽、蛋白質(zhì)類藥物新劑型和制劑新技術(shù)，增加藥物的穩(wěn)定性、膜透過性，增加其半衰期，使其更好地應(yīng)用于疾病的預(yù)防和治療，已成為現(xiàn)代藥劑學(xué)的熱點。而將多肽、蛋白質(zhì)類藥物制成微粒系統(tǒng)給藥，不僅能夠有效防止藥物在體內(nèi)的很快降解，還能將藥物緩慢釋放并靶向送達體內(nèi)的作用部位，從而達到長效緩釋靶向目的。本文著重對國內(nèi)外多肽、蛋白質(zhì)類藥物微粒制劑的最新研究進展及存在的主要問題進行介紹。

1微球（microspheres）制劑

微球系藥物與高分子材料制成的球形或類球形實體。通常微球的粒徑范圍為1～250μm，常用的制備微球的骨架材料大多數(shù)為可生物降解材料如：明膠、葡聚糖、白蛋白、殼聚糖等天然聚合物和聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸羥乙酸(PLGA)、聚丙交酯乙交酯(PLCG)、聚乙內(nèi)酯、聚羥丁酸等合成聚合物。也有一些非生物降解材料，如磷酸鈣石灰、多孔硅等。目前采用可生物降解聚合物，以聚乳酸和聚乳酸羥基乙酸共聚物(PLGA)為骨架材料包裹多肽、蛋白質(zhì)類藥物制成微球制劑成為研究熱點，而且多肽、蛋白質(zhì)類藥物的微球制劑可以用于注射、口服、肺部、鼻腔、經(jīng)皮吸收等多種給藥途徑。

1.1注射給藥

注射給藥是多肽、蛋白質(zhì)類藥物的傳統(tǒng)給藥途徑。首次經(jīng)FAD批準的多肽、蛋白質(zhì)類藥物微球制劑是醋酸亮丙瑞林的聚丙交酯乙交酯微球，此種微球供肌肉注射用于治療前列腺癌，可以控制釋放達30d之久，改變了普通注射劑需每天注射的傳統(tǒng)，使用方便。此后，越來越多的多肽、蛋白質(zhì)類藥物被制成微球制劑。

2003年Homayoun［1］等利用復(fù)合乳技術(shù)制備了抗可卡因催化型單克隆抗體15A10的聚乳酸微球，給小鼠皮下注射本品后，這種微球制劑在體內(nèi)釋放可長達10d。2007年宋鳳蘭、楊帆等［2］采用W/O/W復(fù)乳溶劑揮發(fā)法制備人干擾素αPLGA微球，包封率達83.49%，載藥量為8.03%，無明顯突釋，30d內(nèi)累積釋藥量達80.32%，具有良好的緩釋效果。

1.2口服給藥

口服給藥是最簡單和最方便的給藥方式，但是將多肽、蛋白質(zhì)類藥物制成口服制劑難度很大，多肽、蛋白質(zhì)類藥物口服給藥主要存以下幾個問題：易被胃內(nèi)酸催化降解、易被胃腸道的酶水解、對胃腸道黏膜的透過性差、肝的首過效應(yīng)等。目前人們研究的重點是如何提高多肽的生物膜透過性和抵抗蛋白酶降解這兩個方面。

2000年Damage等［3］用吸附法制備了胰島素聚氰基丙烯酸酯(PACA)微球，體外研究表明胰島素吸附于聚合物表面后，胃蛋白酶、胰蛋白酶等蛋白水解酶對其的降解作用顯著降低，微粒表現(xiàn)出良好的保護胰島素活性的作用，作用時間延長。2005年石海濤等［4］制備多孔羥基磷灰石載胰島素微球，再用pH6.0時溶解的聚丙烯酸樹脂(EudragitL100)包衣，可以達到緩釋作用，還可以避免被胃及十二指腸中的酶所破壞，有望成功構(gòu)建蛋白類藥物口服緩釋給藥系統(tǒng)。利用合適的高分子材料還可以制成腸道定位釋放制劑，2007年Ubaidulla等［5］制得胰島素殼聚糖苯二甲酸微球，其載藥量為62%，該制劑在酸性環(huán)境(pH2.0)下，幾乎不釋放胰島素，而在堿性環(huán)境(pH7.4)下可以較快地釋放胰島素,主要原因是在酸性環(huán)境下，羧酸基團以分子的形式存在，水溶性差，而在堿性環(huán)境下是以離子的形式，親水性強。

1.3肺部給藥

人肺部的吸附表面積有140m2，血流量達5000mL/min，蛋白酶活性相對于胃腸道較低，不存在肝臟首過效應(yīng)，肺泡壁比毛細血管壁薄，通透性好。動物實驗表明一些多肽、蛋白質(zhì)類藥物經(jīng)肺部給藥后生物利用度可達20%～50%。但某些多肽、蛋白質(zhì)易被肺中蛋白酶降解，還有一些多肽在形成氣溶膠微粒時會變性，哪一種多肽適合于經(jīng)肺給藥需逐例分析研究，同時選用合適的給藥裝置將藥物輸送至肺泡組織是肺部釋藥的關(guān)鍵。目前多肽、蛋白質(zhì)類藥物可以制成微球，再制成干粉吸入劑(DPI)進行肺部給藥，可以達到緩釋長效和降低不良反應(yīng)的作用。2003年Surendrakumar等［6］將透明質(zhì)酸(HA)和胰島素共同噴霧干燥制備了適宜肺部吸入的微球DPI(平均粒徑1～4μm)，通過對雄性Beagle犬肺部給藥后胰島素水平和相應(yīng)的血糖水平檢測顯示，含10%HA的胰島素DPI處方比單一的胰島素DPI處方體內(nèi)平均保留時間和半衰期均延長，研究結(jié)果顯示復(fù)合HA的胰島素DPI肺部給藥系統(tǒng)達到緩釋作用是有一定前景的。

1.4鼻腔給藥

鼻腔給藥是多肽、蛋白質(zhì)類藥物在非注射劑型中最有希望的給藥途徑之一。鼻腔部位存在豐富的毛細血管和淋巴管，鼻腔上皮與血管壁緊密相連，上皮細胞間隙較大，具有較高的滲透性能，避免肝臟的首過效應(yīng)，鼻腔部位蛋白酶含量也比胃腸中少。鼻腔給藥的方式有滴鼻給藥法和噴霧給藥法，采用后一方法可獲得相對較高的生物利用度。目前已有一些多肽、蛋白質(zhì)類藥物的鼻腔給藥制劑上市并應(yīng)用于臨床，如布舍瑞林、去氨加壓素、降鈣素等。

鼻腔給藥系統(tǒng)當前存在的主要問題是有些分子量大的藥物透過性差，生物利用度低，有些藥物存在不規(guī)則吸收，且產(chǎn)生局部刺激性，對纖毛運動的妨礙，以及長期給藥所引起的毒性等，因而使應(yīng)用受到限制。目前，可以通過添加吸收促進劑，改變大分子材料載體來提高多肽、蛋白質(zhì)類藥物鼻腔給藥的生物利用度。2006年Wang等［7］考察了胺化明膠作為胰島素的載體，體外實驗表明胰島素的胺化明膠微球比明膠微球的釋藥速率明顯降低，8h累積釋藥量分別為75.1%和56.9%，并且通過大鼠實驗發(fā)現(xiàn)，胰島素胺化明膠微球干粉明顯促進胰島素的經(jīng)鼻黏膜吸收?？赡艿脑蚴前坊z帶正電荷，并且能夠吸收鼻黏膜的水分而使鼻黏膜暫時性的脫水，使上皮細胞間隙增大。

1.5新技術(shù)在微球制劑中的運用

隨著藥物制劑技術(shù)的發(fā)展，越來越多的新技術(shù)運用于微球的制備當中。2005年DeRosa等［8］使用環(huán)糊精包合技術(shù)來制備胰島素微球，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胰島素/環(huán)糊精復(fù)合體的形成降低了突釋，其形成對于胰島素從聚合物中的擴散至關(guān)重要，從而可以調(diào)節(jié)藥物釋放速率。瑞典SkyePharma公司研發(fā)了生物微球緩釋可注射技術(shù)，是在顯微鏡下使用高純度淀粉，將藥物包封成微型小球，再用可生物降解材料包衣，注射后藥物可連續(xù)釋放數(shù)天至數(shù)月，與傳統(tǒng)微球相比生物微球包衣層不含藥物，即使載藥量很大也無突釋，制備條件溫和且不接觸有機溶劑，特別適合蛋白質(zhì)多肽類藥物微球制備［9］。2005年Hinds等［9］將胰島素聚乙二醇(PEG)化后通過微型包裹技術(shù)制備PLGA微球，這樣制備的微球具有很低的突釋效應(yīng)(<1%)并且接近零級釋放。2005年鄭彩虹等［10］制備牛血清清蛋白的海藻酸殼聚糖聚乳酸羥基乙醇酸(PLGA)復(fù)合微球，采用修飾乳化，醇洗法制備小粒徑海藻酸微囊，再以殼聚糖孵育制得海藻酸殼聚糖雙層微囊，并進一步用PLGA包裹制得復(fù)合微球，增加了藥物的包封率，減少突釋。2006年Kim［11］等應(yīng)用一種新型方法制備了人生長激素PLGA微球，該方法是先制成空白多孔的PLGA微球，再將空白微球懸浮于藥物溶液中，藥物通過微球表面的孔進入微球內(nèi)部，然后用合適的溶劑封閉微球上的孔，這樣制成的人生長激素微球載藥量良好，無明顯突釋，體外釋藥相對平緩穩(wěn)定，且人生長激素活性基本不受影響。

2納米粒（nanoparticles）制劑

納米粒是由高分子材料組成的骨架實體，藥物可以溶解、包裹于其中或者吸附在實體上。粒徑大小界定在1～100nm之間，藥物與納米粒載體結(jié)合后，可以隱藏藥物的理化性質(zhì)，因此，其體內(nèi)過程依賴于載體的理化性質(zhì)，并且對肝、脾或者骨髓等部位具有靶向性。用于制備納米粒的高分子材料有：聚乳酸、聚氰基丙烯酸烷酯、聚甲基丙烯酸甲酯、白蛋白、丙交酯乙交酯、殼聚糖、明膠等。多肽、蛋白質(zhì)類藥物的納米制劑可用于注射、口服、鼻腔、肺吸入等多種給藥途徑。近年來，在納米表面結(jié)合帶電基團、極性、非極性基團或單克隆抗體，也可以結(jié)合磁導(dǎo)向物質(zhì)形成物理靶向，還可以包封結(jié)合防止生物消除作用的保護膜或保護基團形成轉(zhuǎn)移靶向，從而實現(xiàn)納米粒的靶器官、靶組織或靶細胞所要求的選擇性［12］。

2.1注射給藥

納米制劑用于注射給藥，2000年尹宗寧等［13］以聚氰基丙烯酸丁酯納米囊為載體，以乳化聚合法制備出的注射用胰島素納米囊，包封率為93.75%，經(jīng)大鼠皮下注射1次，其恒速降糖可持續(xù)1周，藥效優(yōu)于相同劑量的胰島素注射液。2006年徐雄良等［14］以PLGA經(jīng)聚乙二醇單甲醚（mPEG）修飾后的三嵌段共聚物mPEGPLGAmPEG（PELGE）制備靜脈注射用胰島素納米粒，包封率達到了94%～98%，載藥量為4.48%～4.67%。對納米粒進行PEG修飾后，改變了聚合物表面的親水性和柔順性，形成親水嵌段外殼，而不被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）攝取和肝、脾、肺快速清除，延長了胰島素在血液循環(huán)中的停留時間。

2.2肺部給藥

納米制劑用于肺部給藥，2004年Sham等［15］報道了用明膠和聚氰基丙烯酸正丁酯制備的納米粒，以乳糖作為賦形劑，經(jīng)過噴霧干燥法制得干粉，采用肺部吸入給藥，粉體進入并接觸肺上皮細胞的水環(huán)境后溶解起效。這將開辟納米粒肺部給藥方式新的藥物靶向途徑。

2.3口服給藥

將多肽、蛋白質(zhì)類藥物制成納米制劑用于口服給藥，可以增加藥物的穩(wěn)定性，提高藥物在胃腸道中的吸收。2006年P(guān)rego等［16］制備了降鈣素的PEG修飾殼聚糖納米粒，可以提高降鈣素在胃腸液中的穩(wěn)定性，且提高和延長了降鈣素在腸道中的吸收，調(diào)節(jié)殼聚糖與PEG的比例，可以使納米粒具有更好的穩(wěn)定性，低毒性，提高其性能。

3存在的主要問題

研究多肽、蛋白質(zhì)類藥物的制劑主要集中在微粒制劑，隨著對微粒制劑的研究深入，發(fā)現(xiàn)制備微粒過程中存在著幾個重要的難題是穩(wěn)定性差，包封率低，明顯突釋效應(yīng)等。其中包封率和突釋為評價微粒制劑的兩個重要的指標。

3.1多肽、蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)定性

多肽、蛋白質(zhì)類藥物是由氨基酸組成的具有一定空間構(gòu)象的生物大分子，分子量常為數(shù)千至幾十萬，其活性有賴于其正確的結(jié)構(gòu)，包括一級結(jié)構(gòu)和空間結(jié)構(gòu)，而其結(jié)構(gòu)受各種因素的影響，比如說各種蛋白酶、重金屬、有機溶劑、溫度、pH值、抑制劑、機械力等。因此，在其制劑制備、貯存和釋放過程中很容易受外界條件影響而失活，所以提高蛋白質(zhì)得穩(wěn)定性十分重要。增加多肽、蛋白質(zhì)類藥物穩(wěn)定性的方法的途徑主要有:用PEG修飾多肽、蛋白質(zhì)抵抗酶解、使用酶抑制劑、應(yīng)用微乳制劑、應(yīng)用納米粒制劑、應(yīng)用生物黏附性顆粒、加入穩(wěn)定劑如多糖、多元醇、氨基酸、無機鹽和各種聚合物等。其中熱點是PEG修飾。2003年Diwan等［17］研究未經(jīng)過PEG修飾的IFNα微球在體外3周僅釋放了16%左右的天然蛋白質(zhì)，而按同種工藝制備的PEG修飾的IFNα微球則釋放超過50%的具有活性的蛋白質(zhì)。2005年鐘延強［18］等制備的PLGA微球，通過加入鋅離子，得到干擾素和鋅離子的復(fù)合物沉淀，然后加入PEG凍干即得到不溶于水的鋅離子與干擾素的復(fù)合物干粉，提高了蛋白質(zhì)穩(wěn)定性和包封率。

3.2包封率

多肽、蛋白質(zhì)類藥物微粒制劑普遍存在包封率低、載藥量小的問題，包封率是評價微球制劑的兩個重要的指標之一。影響包封率的因素有:①聚合物的性質(zhì)和濃度。2004年BlancoPrieto等［19］采用噴霧干燥凝聚法來制備伐普肽微球，單用或聯(lián)用不同類型的乳酸羥基乙酸嵌段共聚物(PLGA)作為制備材料，結(jié)果表明，末端未封閉的PLGA所制備微球的包封率高，而且兩種乳酸/羥基乙酸(LA/GA)比率為50:50的混合材料所制備的微球的包封率最高(83%)，這是因為末端未封閉的且LA/GA比率為50∶50的PLGA親水性強，與多肽、蛋白質(zhì)的相互作用增強，從而藥物的包封率得到提高。2005年Cho等［20］制作溶菌酶的PLGA微球，當PLGA濃度增加時，微球的包封率增加。②微粒的制備方法，2006年Lane等［21］用冷凍干燥法和噴霧干燥法兩種不同的方法制備了人血清清蛋白PLGA微球，發(fā)現(xiàn)采用冷凍干燥法制得人血清清蛋白微球的包封率為（84.45±1.85）%，而采用噴霧干燥法的包封率為（58.20±7.92）%。③連續(xù)相的性質(zhì)，藥物在連續(xù)相的溶解性、連續(xù)相的pH值等都影響藥物的包封率。2005年Srinivasan等［22］制備溶菌酶微球時發(fā)現(xiàn)，當內(nèi)水相的pH值接近溶菌酶的等電點，并且在內(nèi)外水相間達到滲透平衡時，所制得的微球包封率最高。④有機溶劑在水中的溶解性和附加劑的加入等，2005年Srinivasan等［22］制備的溶菌酶微球中，分別在內(nèi)水相中添加3種添加劑，即鼠血清清蛋白、蔗糖和碳酸氫鈉，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單用鼠血清清蛋白時，不僅提高了包封率，而且提高了藥物在微球中的生物活性；單用碳酸氫鈉時，包封率從15%上升到了94%。

3.3突釋

限制多肽、蛋白質(zhì)類藥物微球制劑廣泛應(yīng)用的另外一個關(guān)鍵技術(shù)性的問題就是釋放問題。微球在釋放過程中，突釋是最重要也是最難以控制的一個問題。制劑在進入體內(nèi)的第1天前后會迅速大量的釋放藥物，這種現(xiàn)象被稱為“突釋”。突釋一方面可能導(dǎo)致體內(nèi)血藥濃度接近或超過中毒水平而產(chǎn)生明顯的不良反應(yīng)，另一方面也可能影響后期釋藥水平而降低治療效果。影響突釋的因素有聚合物的影響、藥物的影響、釋放介質(zhì)的影響等。降低多肽、蛋白質(zhì)類藥物的突釋的主要途徑包括：①通過結(jié)構(gòu)修飾改善藥物的性質(zhì)，控制藥物的遷移，降低微粒表面或者近表面的藥量。2005年Hinds等［9］將胰島素PEG化后，通過微型包裹技術(shù)制備PLGA微球，這樣制備的微球具有很低的突釋效應(yīng)(<1%)。②選擇合適材料、加入添加劑、改進制備工藝等。2006年He等［23］用復(fù)乳法制備葡萄球菌激酶的PLGA微球過程中，在外水相中加入一定比例的氯化鈉，微球在體外釋放過程中釋放曲線平緩，突釋降低，一般認為氯化鈉使得微球上的孔洞變得小而致密。2004年Costantino等［24］將重組人生長因子（rhGH）及其穩(wěn)定劑醋酸鋅制成凍干品，經(jīng)低溫噴霧法制備rhGHPLGA微球，通過控制凍干品的粒徑大小，可得突釋量10%以下的微球。

4結(jié)語

多肽、蛋白質(zhì)類藥物的微粒制劑技術(shù)的研究已經(jīng)取得了重大進展，但當前研制的微粒制劑存在穩(wěn)定性差、包封率低、載藥量小、免疫反應(yīng)、突釋等很多有待于解決的問題，多肽、蛋白質(zhì)類藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運、分布、代謝及作用機理等方面的研究也相對滯后。新的技術(shù)不斷運用于蛋白質(zhì)，多肽類微粒制劑上，影響多肽、蛋白質(zhì)類藥物廣泛應(yīng)用的因素將會不斷被克服，多肽、蛋白質(zhì)類制劑將會有更廣闊的應(yīng)用前景。

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